Биологические эффекты инсулина.

НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА».

Патология углеводного обмена может быть представлена совокупностью нарушений катаболических и анаболических превращений углеводов.

Нарушения катаболизма углеводов:

1. Нарушение переваривания и всасывания углеводов в кишечнике.
2. Нарушения функции печени, что ведет к нарушению гликонеогенеза и гликогенолиза и превращения глюкозы в пировиноградную кислоту, катализируемого ферментами гликолиза.
3. Нарушение катаболизма глюкозы в периферических клетках.

Нарушения анаболизма углеводов проявляются нарушениями синтеза и депонирования гликогена в печени (гликогенез).Нарушения этого процесса отмечаются при гипоксии.

Наиболее частой причиной нарушения углеводного обмена является нарушение нервно-гормональной регуляции.

Существует ряд доказательств того, что нервная система принимает участие в регуляции содержания глюкозы в крови.

Так, Клод Бернар впервые показал, что укол в дно IV желудочка приводит к гипергликемии («сахарный укол»). К увеличению концентрации глюкозы в крови может приводить раздражение серого бугра гипоталамуса, чечевицеобразного ядра и полосатого тела базальных ядер большого мозга. Кеннон наблюдал, что психические перенапряжения, эмоции могут повышать уровень глюкозы в крови. Гипергликемия возникает также при болевых ощущениях, во время приступов эпилепсии и т.д.

Сегодня доказано, что влияние нервной системы на уровень глюкозы в крови опосредуется рядом гормов. Возможны следующие варианты:

1. ЦНС→ симпатическая нервная система→ мозговое вещество надпочечников→ адреналин→ гипергликемия (укол К.Бернара).
2. ЦНС→ парасимпатическая нервная система→ островки поджелудочной железы→ инсулин и глюкагон.
3. ЦНС→ симпатическая нервная система→ мозговое вещество надпочечников→ адреналин→ β-клетки островков поджелудочной железы→ угнетение секреции инсулина.
4. ЦНС→ гипоталамус→ аденогипофиз→ АКТГ→ глюкокортикоиды→ гипергликемия.

Нарушение гормональной регуляции углеводного обмена может возникать не только при нарушении центральных механизмов регуляции деятельности соответствующих эндокринных желез, но и при патологии самих желез или же при нарушении периферических механизмов действия гормонов.

Гормоны, принимающие участие в регуляции углеводного обмена, разделяют на две группы: инсулин и контринсулярные гормоны.

Контринсулярными называют гормоны, которые по своим биологическим эффектам являются антагонистами инсулина. К ним относятся адреналин, глюкагон, глюкокортикоиды, кортикоторопин, соматотропный гормон, гормоны щитовидной железы.

Ведущим фактором в нарушении гормональной регуляции обмена углеводов является изменение соотношения между активностью инсулина и контринсулярных гормонов. Дефицит инсулина и преоблядание влияния контринсулярных гормонов сопровождается гипергликемией.

Инсулин.

В зависимости от чувствительности к инсулину все структуры организма делят на три группы:

1. Абсолютно зависимые от инсулина. К ним относятся печень, мышцы (скелетные, миокард), жировая ткань.
2. Абсолютно нечувствительные. Это головной мозг, мозговое вещество надпочечников, эритроциты, семенники.
3. Относительно чувствительные (все остальные органы и ткани).

Биологические эффекты инсулина.

1. Гипогликемическое действие. Инсулин уменьшает содержание глюкозы в крови за счет:

а) угнетения процессов, обеспечивающих выход глюкозы из печени в кровь (гликогенолиза и гликонеогенеза);

б) усиленного использования глюкозы инсулинозавивимыми тканями (мышечной, жировой);

2 Анаболическое действие. Инсулин стимулирует липогенез в жировой ткани, гликогенез в печени и биосинтез белков в мышцах.

3. Митогенное действие. В больших дозах инсулин стимулирует пролиферацию клеток in vivo и in vitro.

В зависимости от скорости возникновения эффекты инсулина разделяют на:

1. Очень быстрые (возникают на протяжении секунд) – изменение мембранного транспорта глюкозы, ионов.
2. Быстрые (продолжаются минуты) – аллостерическая активация анаболических ферментов и торможение ферментов катаболизма.
3. Медленные (продолжаются от нескольких минут до нескольких часов) – индукция синтеза анаболических ферментов и репрессия синтеза ферментов катаболизма.
4. Очень медленные (от нескольких часов до нескольких суток) – митогенное действие.

Контринсулярные гормоны.

Под действием адреналина увеличивается содержание глюкозы в крови. В основе этого эффекта лежат следующие механизмы:

1. Активация гликогенолиза в печени. Она связана с активацией аденилатциклазной системы гепатоцитов и образованием, в конечном итоге, активной формы фосфорилазы.
2. Активация гликогенолиза в мышцах с последующей активацией глюконеогенеза в печени. При этом молочная кислота, освобождающаяся из мышечной ткани в кровь, идет на образование глюкозы в гепатоцитах.
3. Угнетение поглощения глюкозы инсулинозависимыми тканями с одновременной активацией липолиза в жировой ткани.
4. Подавление секреции инсулина β-клетками и стимуляция секреции глюкагона α-клетками островков поджелудочной железы.

Обычно адреналиновая гипергликемия не длительна, однако при опухолях мозгового вещества надпочечников (феохромоцитоме) она более постоянна.

Глюкагон, выделяющийся под влиянием симпатической стимуляции β-адренорецепторов α-клеток панкреатических островков также способствует гипергликемии. В основе этого эффекта лежат следующие механизмы:

1. Активация гликогенолиза в печени.
2. Активация глюконеогенеза в гепатоцитах.

Оба механизма являются цАМФ-опосредованными.

К группе контринсулярных гормонов относятся также глюкокортикоиды. Они активируют процессы глюконеогенеза в печени, увеличивая:

а) синтез соответствующих ферментов (влияние на транскрипцию);

б) содержание в крови субстратов глюконеогенеза – амнокислот за счет

усиления протеолиза в мышцах.

Кроме того, Глюкокортикоиды уменьшают поглощение глюкозы инсулинозависимыми тканями.

Кортикотропин действует аналогично глюкокортикоидам, так как стимулируя выделение глюкокортикоидов, усиливает глюконеогенез и тормозит активность гексокиназы.

Повышенная продукция гормона аденогипофиза – соматотропина (гормон роста), например при акромегалии, сопровождается развитием инсулинорезистентности мышц и жировой ткани – они становятся нечувствительными к действию инсулина. Результат этого – гипергликемия.

Гормоны щитовидной железы также участвуют в регуляции углеводного обмена. Известно, что гиперфункция щитовидной железы характеризуется понижением устойчивости организма к углеводам. Тироксин стимулирует всасывание глюкозы в кишках, а также усиливает активность фосфорилазы в печени.

Гипергликемическое действие адреналина продолжается до 10 минут, глюкагона – 30-60 минут, глюкокортикоидов – от нескольких часов до нескольких суток, соматотропного гормона – недели, месяцы, годы.

При увеличении содержания инсулина развивается гипогликемия, а при уменьшении его концентрации – гипергликемия.

При увеличении содержания контринсулярных гормонов развивается гипергликемия, а при уменьшении – гипогликемия.

О состоянии регуляции углеводного обмена, о способности организма усваивать определенное количество углеводов судят по толерантности куглеводам, которую определяют с помощью глюкозной нагрузки. У здорового человека после приема 50 г глюкозы натощак в течение одного часа уровень глюкозы в крови достигает максимальных цифр, превышая исходный на 50-75% (примерно 8,0-8,8 ммоль/л). К концу второго часа после приема глюкозы уровень ее в крови нормализуется.

Толерантность к углеводам определяет то максимальное количество глюкозы, которое организм может усвоить без появления гликозурии. У человека это составляет 160-180 г глюкозы, принятой натощак. При пониженной толерантности к углеводам гликозурия развивается и от меньшего количества потребленной глюкозы. В общем, гликозурия появляется тогда, когда уровень глюкозы в крови превышает почечный порог – 8 ммоль/л (по данным некоторых авторов 10 ммоль/л). При большой концентрации глюкозы в крови ферментативные системы, ответственные за процесс реабсорбции глюкозы в почечных канальцах (гексокиназа, фосфатаза), не обеспечивают фосфорилирование всей глюкозы и часть ее выделяется с мочой.

В некоторых случаях гликозурия появляется и без гипергликемии. Это бывает связано с нарушением процесса фосфорилирования глюкозы в почках, например, при введении флоридзина (гликозида из коры фруктовых деревьев), который ингибирует фосфорилирование. При нарушении ферментативных процессов в почках, лежащих в основе реабсорбции глюкозы, развивается почечный диабет.

Гипогликемия – это уменьшение концентрации глюкозы в плазме крови до уровня, который обусловливает появление клинических симптомов, исчезающих после нормализации содержания этого вещества.

Признаки гипогликемии появляются, как правило, при уменьшении содержания глюкозы ниже 4 моль/л.

Механизмы гипогликемии:

1. Уменьшение поступления глюкозы в кровь. Это бывает при голодании, нарушении пищеварения (недостаточность амилолитических ферментов, расстройства всасывания), при наследственных и приобретенных нарушениях гликогенолиза и глюконеогенеза в печени.
2. Усиленное использование глюкозы на энергетические потребности организма (например, тяжелая физическая работа).
3. Потеря глюкозы (гликозурия) или использование ее не по назначению (злокачественные опухоли).

Клинические признаки гипогликемии связаны с двумя группами нарушений в организме:

1. Нарушение снабжения глюкозой головного мозга. В зависимости от степени гипогликемии развиваются такие симптомы, как головная боль, невозможность сосредоточиться, утомляемость, неадекватное поведение, галлюцинации, судороги, гипогликемическая кома.
2. Активация симпатоадреналовой системы. Этим обусловлены сердцебиение, усиленное потовыделение, дрожь, чувство голода.

Гипогликемическая кома является самым тяжелым следствием гипогликемии и, если вовремя не оказать помощь (введение глюкозы), приводит к смерти. Она характеризуется потерей сознания, выпадением рефлексов, нарушениями жизненно важных функций. Гипогликемическая кома развивается при снижении уровня глюкозы в плазме крови ниже 2,5 ммоль/л.

Гипергликемия – это увеличение содержания глюкозы в плазме крови свыше 6,66 ммоль/л при определении методом Хагедорна-Йенсена.

Механизмы гипергликемии:

1. Увеличение поступления глюкозы в кровь. Это бывает после приема пищи (алиментарная гипергликемия), при усилении гликогенолиза и глюконеогенеза в печени (уменьшение содержания инсулина или увеличение концентрации контринсулярных гормонов).
2. Нарушение использования глюкозы периферическими тканями. Так, при уменьшении содержания инсулина нарушается поступление и утилизация глюкозы в инсулинозависимых тканях (мышцах, жировой ткани, печени).

Сахарный диабет – это заболевание, возникающее в результате абсолютной или относительной инсулиновой недостаточности, сопровождающееся нарушением обмена веществ, главным образом углеводного.

Сахарный диабет – это болезнь, которая в нелеченном состоянии проявляется хроническим увеличение содержания глюкозы в крови – гипергликемией (определение ВОЗ, 1987).

Сахарный диабет встречается у 1-4% населения.

Основные проявления диабета – гипергликемия, достигающая иногда 25 ммоль/л, гликозурия с содержанием глюкозы в моче до 555-666 ммоль/сут. (100-120 г/сут.), полиурия (до 10-12 л мочи в сутки), полифагия и полидипсия. Характерны также повышение уровня молочной кислоты (лактоцидемия) – свыше 0,8 ммоль/л (норма 0,033-0,78 ммоль/л); липемия – 50-100 г/л (норма 3,5-8,0 г/л), иногда кетонемия (по определению ацетона) с повышением уровня кетоновых тел до 5200 мкмоль/л (норма меньше 517 мкмоль/л).

Экспериментальные модели сахарного диабета:

1. Панкреатический сахарный диабет – удаление у собак 9/10 поджелудочной железы (Меринг и Минковский, 1889).
2. Аллоксановый сахарный диабет – однократное введение животным аллоксана – вещества, избирательно повреждающего β-клетки островков поджелудочной железы.
3. Стрептозотоциновый сахарный диабет – введение животным антибиотика – стрептозотоцина, избирательно повреждающего β-клетки островков поджелудочной железы.
4. Дитизоновый сахарный диабет – введение животным дитизона – вещества, связывающего цинк и таким образом нарушающего депонирование и секрецию инсулина.
5. Иммунный сахарный диабет – введение животным антител против инсулина.
6. Метагипофизарный сахарный диабет – длительное введение животным гормонов аденогипофиза – соматотропного гормона, АКТГ.
7. Метастероидный сахарный диабет – длительное введение животным глюкокортикоидов.
8. Генетические модели сахарного диабета - выведение чистых линий мышей и других животных с наследственно обусловленной формой болезни.