Миелофиброз (миелоидная метаплазия)

ХМЛ

Хронический миелолейкоз – опухоль, возникающая из ранних клеток предшественниц миелопоэза, возможно даже из стволовой, которые сохранили способность к дифференцировке и созреванию. Морфологический субстрат опухоли – созревающие и зрелые гранулоциты – нейтрофилы. ХМЛ чаще наблюдается у лиц 30-70% лет, редко – у детей.

Диагностика. В большинстве случаев распознать ХМЛ по картине крови нетрудно. Развитие заболевания характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом, с начала 10-15 109/л, и прогрессирующим до 200-500-800 109/л и более. Одновременно появляются характерные изменения лейкоцитарной формулы – увеличение содержания гранулоцитов до 85-95%, появление незрелых гранулоцитов. Из биохимических изменений типично увеличение содержания В12 в сыворотке, которое превышает нормальное иногда в 10-15 раз и остается повышенным в период клинико-гематологической ремиссии.

Заболевание проходит 2 стадии: развернутую доброкачественную (моноклоновую) и терминальную злокачественную. Продолжительность жизни больных варьирует от 1-2 лет до 15-20 лет и более.

Патогенез. ХМЛ – первое онкологическое заболевание, при котором у человека были описаны специфические изменения хромосом, которые вели к активации протоонкогенов. В 60-70 годах было установлено, что при ХМЛ имеется реципрокная транслокация между 9 и 22 хромосомами. При этом происходит перенос большей части длинного плеча хромосомы 22 на длинное плечо хр. 9, а маленькой терминальной части длинного плеча хромосомы 9 – на хромосому 22. В результате возникает характерная цитогенетическая аномалия – удлинение длинного плеча одной из хромосом 9 пары и укорочение длинного плеча одной из хр. 22 пары. Именно эта хромосома из 22 пары с укороченным длинным плечом обозначается как Ph-хромосома (по названию города, где она была описана).

Ph-хромосома (t(9;22)(q34;q11) обнаруживается у 90-95% больных ХМЛ. На длином плече хр. 9(q34) расположен протоонкоген ABL. Он имеется во всех клетках и тканях человека и кодирует белок который относится к семейству тирозин-протеинкиназ, ферментов, которые катализируют процессы фосфолирирования аминокислот в клеточном цикле. При транслокации 9;22 часть гена ABL переносится на 22 хромосому на участок гена BCR. Ген BCR экспрессируется на протяжении всего эмбриогенеза и обнаруживается в большенстве тканей. Результатом слияния этих генов является образование слитного гена (онкогена) BCR-ABL. В связи с активацией гена ABL, возникающей при его слиянии с геном BCR, продуцируемый белок обладает более выраженной тирозинкиназной активностью, чем его нормальный прототип, т.е. увеличивается интенсивность сигнала пролиферации клетки. При этом также нарушается дифференцировка клеток-предшественников.

Клиническая картина.В развитии ХМЛ различают три стадии: хроническую, стадию акселерации, терминальную. Длительность заболевания почти полностью зависит от продолжительности хронической стадии болезни, поскольку стадия акселерации не превышает 1-1,5 года, а терминальная – нескольких месяцев.

Хроническая стадия характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом, склонностью к увеличению числа тромбоцитов, гиперклеточным костным мозгом с увеличением числа молодых гранулоцитов и увеличением размеров селезенки. Основным признаком перехода заболевания в стадию акселерации являются изменения картины крови, отражающее снижение чувствительности к терапии: возникает склонность к нарастанию количества лейкоцитов в тех случаях, когда до этого, при лечении, удавалось полностью контролировать лейкоцитоз, увеличивается количество миелоцитов и метамиелоцитов, появляются промиелоциты, часто 2-10% бластов. Происходит характерное изменение лейкоцитарной формулы. Если ранее сумма зрелых гранулоцитов заметно превышала сумму незрелых, то в это период наблюдается отчетливая тенденция к уравниванию суммы зрелых и незрелых гранулоцитов или к преобладанию незрелых.

У 80-85% больных гематологические проявления терминальной стадии характеризуются развитием бластного криза с увеличением % бластных клеток в крови, к/м от 30% и выше. Наблюдаются бластные инфильтраты с поражением периферических л/узлов. Реже наблюдается поражение нервной системы с симтомами нейролейкемии.

Терапия. Миелосан, гидроксимочевина. Новая эра в терапии ХМЛ началась в 80-х годах с началом применения а-интерферона. Применение интерферона у больных позволяет добиться полных гематологических ремиссий у 70-80% больных. Механизм действия интерферона при Хмл выяснен не до конца. Однако установлено, что с помощью интерферона восстанавливается адгезия и прекращается увеличенная миграция клеток. Восстанавливается нормальное взаимоотношение между клетками-предшественницами и микроокружением, что обеспечивает подавление роста чрезмерно пролифелирующего клона. Лечение интерфероном позволяет на 15% увеличить 5-летнюю выживаемость по сравнению с цитостатической терапией.

В последние годы особое внимание привлекает испытание ингибитора тирозинкиназы STI571, который направлен на торможение активности белка, продукта онкогена BCR-ABL. Несмотря на успехи в терапии ХМЛ, единственным методом, позволяющим добиться излечения заболевания, остается трансплантация костного мозга.

Эритремия

Эритремия (истинная полицитемия) – является хроническим миелопролиферативным заболеванием с поражением стволовой клетки, пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени лейкоцитов и тромбоцитов. Эритремия – болезнь пожилых. При этом заболевании клетки-предшественники повышенно чувствительны к эритропоэтину, а также цитокинам ИЛ-3 и ГМ-КСФ.

Клинические симптомы. Клинические симптомы условно можно разделить на 1. Обусловленные увеличением массы циркулирующих эритроцитов,2. Вызванные пролиферацией гранулоцитов и тромбоцитов. Зуд, плетора лица, ретинальная венозная гиперемия, ухудшение мозгового кровообращения (головная боль, шум в ушах, головокружение, расстройства зрения, транзиторные ишемические эпизоды). Характерно ускоренное развитие атеросклеротических и тромботических заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда, поражение периферических сосудов; не характерны тромбоз ме-зентериальных и печеночных вен); кровотечения (носовые, из ЖКТ); спленомегалия

В терапии заболевания используют: кровопускания и эритроцитофорез, химиотерапия и а-интерферон.

Миелофиброз (миелоидная метаплазия)

Фиброз костного мозга и экстрамедуллярный гемопоэз (миелоидная метаплазия), поражающие селезенку и печень (спленомегалия во всех случаях; гепатомегалия — у половины больных).

Клинические проявления: увеличение частоты тромбозов, кровотечение не характерно.

Диагностика. Анемия с изменениями в мазках крови: атипичные эритроциты (клетки «падающей капли», другие пойкилоциты, ядерные эритроидные клетки, базофильная пунктация, гигантские формы тромбоцитов). Биопсия костного мозга служит определяющим тестом, фиброз костного мозга может быть зафиксирован при окрашивании на ретикулин. Может развиваться остеосклероз (повышение плотности кости). Вторичные причины миелофиброза, которые необходимо учитывать в дифференциальной диагностике, включают метастазы опухолей, туберкулез, болезнь Педжета, болезнь Гоше.

Лечение поддерживающее, средний период выживания составляет около 4 лет.