Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления

Заболева­ние Дефект фермента Тип наследова­ния Клинические проявления Метаболиты
кровь моча
Гиперам-мониемия, тип I Карбамоил-фосфат-синтетаза I Аутосомно-рецессивный В течение 24-48 ч после рождения кома, смерть Глн Ала NH3 Оротат
Гиперам-мониемия, тип II Орнитин-карбамоил-трансфераза Сцепленный с Х-хромосомой Гипотония, снижение толерантности к белкам Глн Ала NH3 Оротат
Цитрул-линемия Аргинино-сукцинат-синтетаза Аутосомно-рецессивный Гипераммониемия тяжёлая у новорождённых. У взрослых — после белковой нагрузки Цитруллин NH3 Цитруллин
Аргинино-сукцина-турия Аргинино-сукцинатлиаза Аутосомно-рецессивный Гипераммониемия, атаксия, судороги, выпадение волос Аргини-носукцинат NH3 Аргини-носукци-нат, Глн, Ала, Лиз
Гиперар-гининемия Аргиназа Аутосомно-рецессивный Гипераргининемия Apг NH3 Apг Лиз Орнитин

Снижение активности какого-либо фермента синтеза мочевины приводит к накоплению в крови субстрата данного фермента и его предшественников.

При гипераммониемиях I и II типа происходит накопление карбамоилфосфата в митохондриях и выход его в цитозоль. Это вызывает увеличение скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой.

Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака (до 6000 мкмоль/л), глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением следующих симптомов:

· тошнота, повторяющаяся рвота;

· головокружение, тремор, судорожные припадки;

· нечленораздельная речь;

· потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях);

· отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).

· В тяжёлых случаях развивается кома с летальным исходом.

Все симптомы гипераммониемии — проявление действия аммиака на ЦНС.

Для диагностики различных типов гипераммониемии производят определение содержания аммиака в крови, метаболитов орнитинового цикла в крови и моче, активности фермента в биоптатах печени.

Лечение больных с различными дефектами орнитинового цикла в основном направлено на снижение концентрации аммиака в крови за счёт малобелковой диеты, введения кетоаналогов АК в рацион и стимуляцию выведения аммиака в обход нарушенных реакций:



  • путём связывания и выведения NH3 в составе фенилацетилглутамина и гиппуровой кислоты. Пищевой фенилацетат при конъюгации с глутамином образует фенилацетилглутамин, а пищевой бензоат при конъюгации с глицином образует гиппуровую кислоту, которые потом выводится с мочой;
  • повышением концентрации промежуточных метаболитов цикла (аргинина, цитруллина, глутамата), образующихся вне блокируемых реакций. Введение больших доз цитруллина стимулирует синтез мочевины из аспартата. Большие дозы аргинина стимулируют регенерацию орнитина и выведение азота в составе цитруллина и аргининосукцината.

Обмен аминокислот и аммиака между тканями

Печень

В печень азот поступает в основном в виде аммиака, глутамина, аланина, а меньше в виде других АК в основном из мышц и кишечника. Поглощает АК с разветвленной цепью (вал, лей, иле). Синтезирует глюкозу в основном из аланина и серина.

Мышцы

Поглощают АК с разветвленной цепью (вал, лей, иле). Выделяют много аланина и глутамина меньше других АК.

Кишечник

Поглощает глутамин. Выделяет много аланина. С пищей из кишечника поступают все аминокислоты.

Мозг

Поглощает много АК с разветвленной цепью (вал, лей, иле). Выделяет много глутамина.

Почки

Поглощают глутамин. Выделяют много серина и немного аланина.

ДЕКАРБОКСИЛИРОВАНИЕ АМИНОКИСЛОТ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

Некоторые АК и их производные могут подвергаться декарбоксилированию – отщеплению α-карбоксильной группы. У млекопитающих декарбоксилируются: три, тир, вал, гис, глу, цис, арг, орнитин, SAM, ДОФА, 5-окситриптофан и т.д. Реакцию необратимо катализируют декарбоксилазы, которые содержат в активном центре пиридоксальфосфат. Механизм реакции похож на реакцию переаминирования.

Продуктами реакции являются СО2 и биогенные амины, выполняющие регуляторные функции (гормоны, тканевые гормоны, нейромедиаторы).

Серотонин

Серотонин образуется из три в надпочечниках, ЦНС и тучных клетках.

Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления - student2.ru Серотонин – возбуждающий нейромедиатор средних отделов мозга (проводящих путей) и гормон. Стимулирует сокращение гладкой мускулатуры, вазоконстриктор, регулирует АД, температуру тела, дыхание, антидепрессант.

ГАМК

ГАМК образуется и разрушается в ГАМК-шунте ЦТК в высших отдела мозга. Он имеет очень высокую концентрацию.

Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления - student2.ru

Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления - student2.ru

ГАМК – тормозной нейромедиатор (повышает проницаемость постсинаптических мембран для К+), повышает дыхательную активность нервной ткани, улучшает кровоснабжение головного мозга.

Гистамин

Гистамин образуется в тучных клетках. Секретируется в кровь при повреждении ткани, развитии иммунных и аллергических реакций.

Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления - student2.ru

Гистамин – медиатор воспаления, аллергических реакций, пищеварительный гормон:

1. стимулирует секрецию желудочного сока, слюны;

2. повышает проницаемость капилляров, расширение сосудов, покраснение кожи, вызывает отеки, снижает АД (но увеличивает внутричерепное давление, вызывает головную боль);

3. сокращает гладкую мускулатуру легких, вызывает удушье;

4. вызывает аллергическую реакцию;

5. нейромедиатор;

6. медиатор боли.

Дофамин

Дофамин образуется (фен → тир → ДОФА → дофамин) в мозге и мозговом веществе надпочечников.

Наследственные нарушения орнитинового цикла и их основные проявления - student2.ru

Дофамин – нейромедиатор среднего отдела мозга.

ЛЕКЦИЯ № 19

Наши рекомендации