Стратегия антифиброзной терапии

Интерферон γ -воздействует непосредственно на звездчатые клетки печени, блокируя их синтетическую активность. В результате этого уменбшается синтез РНК проколлагена 1 типа. Аналогичным, но менее выраженным по активности эффектом обладает интерферон-α.

HGF(гипоксантин-гуанин-фосфорибозил трансферазы) - препараты, блокирующие синтез пуриновых оснований и стимулирующие деградацию экстрацеллюлярного матрикса.

Ведущий механизм действия HGF связан с блокированием синтеза РНК проколлагена, ТGF- β и десмина.

Ингибиторы пролил-4-гидроксилазы(ключевой фермент в синтезе коллагена) метаболизируются в печени и обладают антифиброзными свойствами, блокируя синтез и усиливая деградацию экстрацеллюлярного матрикса или моделирующих активность регуляторных цитокинов.

Нео-минофаген С (состоит из глицирризина и глицина) ингибирует синтез коллагена звездчатыми клетками печени.

Гепатопротекторы (эссенциальные фосфолипиды, гептрал, гепатрин, гепабене и др.)

Силимарин -активный ингредиент расторопши пятнистой, улучшает функциональные печеночные пробы и гистологическую картину ткани печени, препятствуя ПОЛ и пролиферации лимфоцитов

Колхицин уменьшает воспалительный ответ и отложение коллагена в печени, приводит к обратному развитию фиброзной ткани печени.

Д-пеницилламин уменьшает фиброгенез, гепатоцеллюдярный некроз, отложение коллагена

Метаболическая терапия

Симптоматическое лечение(диуретики)

Тяжесть состояния больных с ЦП определяется наличием клиники печеночной энцефалопатии.

ПЕЧЕНОЧНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ (ПЭ)

Клинические формы ПЭ (H. Conn, 1989)

1. Синдром Рейе

2. Дефицит ферментов орнитинового цикла (гипераммониемия 1 и П типов)

3. Псевдопортосистемная энцефалопатия

4. Фульминантная печеночная недостаточность

5. Портосистемная энцефалопатия: субклинческая (латентная), острая, острая

рецидивирующая, хроническая персистирующая, хроническая рецидивирующая.

ПЭ при хронических заболеваниях печени по своему патогенезу является портосистемной. Основная масса случаев хронических заболеваний печени с ПЭ представлена ЦП. ПЭ представляет собой важный прогностический признак ЦП и является одним из пунктов шкалы оценки его тяжести по А.Сhild - R.H. Pugh.

Согласно современным представлениям наиболее важное значение в происхождении ПЭ при ЦП имеет гипераммомиемия. Накопление аммиака в организме отчасти связано с повышенным образованием его в результате деятельности уреазаположительной микрофлоры ЖКТ и отрицательного азотистого баланса, отчасти - с нарушением детоксикации аммиака в печени, мышечной ткани и головном мозге.

Разрешающие факторы ПЭ: желудочно-кишечные кровотечения, конкурирующие инфекции, запоры, нагрузка белком, передозировка некоторых лекарственных препаратов (диуретиков, снотворных, транквилизаторов). Нередко выявить определенные разрешающие факторы не представляется возможным.

Патогенетические факторы ПЭ

1. Повышение уровня эндогенных нейротоксинов (аммиака, меркаптанов, производных метионина, коротко- и среднецепочечных жирных кислот, фенолов)

2. Аминокислотный дисбаланс (повышение уровня ароматических АК - фенилаланина, тирозина, метионина, триптофана; снижение уровня аминокислот с разветвленной цепью - лейцина, изолейцина, валина)

3. Нарушение баланса нейротрансмиттеров (повышение концентрации ложных нейротрансмиттеров - октопамина, фенилэтаноламина и др.; снижение уровня возбуждающих нейротрансмиттеров - дофамина, норадреналина; повышение уровня тормозных нейротрансмиттеров - серотонина, γ-аминомаслянная кислота)

4. Изменения постсинаптических рецепторов (повышение активности бензодиазепиновых рецепторов - пикротоксина)

5. Нарушение функционирования гематоэнцефалического барьера (повышение проницаемости, нарушение транспорта энергетических субстратов)

Триггерные факторы ПЭ

1. Повышенное поступление белка (богатая белком диета - 7-10%)

2. Повышенный катаболизм белка (дефицит альбумина, обширные гематомы, лихорадка,

хирургические вмешательства, инфекции, гиперглюкагонемия)

3. Факторы, снижающие детоксицирующую функцию печени (алкоголь, лекарства, экзо- и

эндотоксины, инфекция - 10-18%; запоры)

4. Повышение уровня TNFα

5.Повышение связывания рецепторов γ-аминомаслянной кислоты, производные

бензодиазепина, барбитуровой кислоты, фенотиазина - 10-15%)

6. Метаболические нарушения (ацидоз, азотемия - 25-30%, гипогликемия)

7. Электролитные нарушения (гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, повышение

уровня марганца)

8. Циркуляторные нарушения (гиповолемия, гипоксия)

9. Подавление синтеза мочевины (диуретики - 25-30%, снижение уровня цинка, ацидоз)

Клиника ПЭвключает: заторможенность, вялость больных, общую слабость, наличие «печеночного запаха» изо рта, желтушность кожи и слизистых оболочек, геморрагический синдром, гепатомегалию, наличие гипербилирубинении, высокого уровня трансаминаз.

Лечение ПЭ

Диета.В зависимости отстадии ПЭрекомендованопониженное содержание белкас пищей до 48 час.. Используются белки растительного происхождения, лактальбумин.

Калорийность пищи - 1800-2500 ккал/сутки (это приводит к снижению интенсивности процессов катаболизма и, соответственно, - к снижению выраженности гипераммониемии), обеспечивается адекватным поступлением жиров 70-80 гр. и углеводов - 280-300 гр. Основной рацион больного состоит главным образом из овощных блюд. Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактатацидоза.

Элиминация этиологического фактора заболевания печени.

Элиминация триггерных и отягощающих факторов ПЭ (коррекция гемостаза,

гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного состояния и электролитного баланса, борьба с инфекцией)

Санация кишечника (высокие клизмы, пероральные слабительные; инфузия 1000 мл 10%-раствора маннитола, вызывая осмотическую диарею, обеспечивает полную элиминацию кишечного содержимого в течение 3-4 часов)

L-орнитин-L-аспартат (Гепа-Мерц, Германия) стимулирует детоксикацию аммиака в печени и мышечной ткани. Молекула орнитина представляет собой ключевой субстрат в цепи реакций детоксикации аммиака - цикла синтеза мочевины, протекающего в перипортальных гепатоцитах. Образование нетоксичной мочевины - главный механизм обезвреживания аммиака в организме в физиологических условиях. В присутствии орнитина активируется фермент карбамоил-синтетазы, отвечающей за синтез карбамоила (производного аммиака) и, таким образом, за вовлечение аммиака в реакцию детоксикации. Аспартат также служит субстратом в цикле синтеза мочевины. Кроме того, он играет важную роль в обезвреживании аммиака в реакции синтеза глутамина из глутамата, которая протекает в перивенозных гепатоцитах и мышечной ткани. Роль этого механизма детоксикации аммиака существенно возрастает при хронических заболеваниях печени, в условиях снижения ее функционального резерва. Снижение мышечной массы при ЦП существенно влияет на развитие гипераммониемии и прямо коррелирует с риском и тяжестью течения ПЭ. Показано также анаболическое действие аспартата.

Дюфалак (лактулоза)способствует уменьшению образования аммиака в кишечнике. Это невсасывающийся синтетический дисахарид, расщепляющийся в толстой кишке под действием уреазонегативных лактобактерий на молочную и уксусную кислоты, что приводит к закислению кишечного содержимого, способствующего росту бактерий, расщепляющих лактозу (при этом подавляется рост аммониегенных микроорганизмов).

Натрия бензоат, натрия фенилацетат- способствуют связыванию аммиака в крови.

Антибактериальная терапия - рифаксимин (1200 мг/сут 3-4 раза), ципрофлоксацин(250 мг 2 раза в день), метронидазол (1-2 гр. в сутки 3-4 раза) - с целью уменьшения образования токсинов (в том число аммиака в толстой кишке).

Флумазенил- с целью уменьшения тормозных процессов в ЦНС.

Гепасол (L-аргинин и L-аспарагиновая кислота, яблочная кислота, сорбит, рибофлавин) оказывает метаболическое, гепатопротекторное и дезинтоксикационное действие.

При печеночной коме -питание парентеральное. Энергетическая ценность пищи - 1600-2000 ккал (растительная пища). Исключение животного белка, резкое ограничение или исключение жиров, назначение легкоусвояемых углеводов. Количество жидкости в сутки 1,5-2 л. При выходе из комы - введение белка до 20 гр. в сутки в 4 приема, затем до 40-50 гр., позднее - до физиологической нормы.