Умственная отсталость при наследственных дефектах обмена

Наследственно обусловленные формы

II. Дефекты обмена (фенилкетонурия, галактоземия, мукополисахаридозы, амавротическое слабоумие (Болезнь Тей — Сакса), синдром Пфандлер — Гурлера, синдром Гунтера, синдром Санфилиппо, синдром Лоуренса — Муна—Бидля — Барде, синдром слабоумия при ихтиозе)

К наследственным дефектам обмена относятся такие моногенно наследуемые заболевания, при которых есть доказательства взаимосвязи между мутантным геном и нарушенной биохимической функцией: это обнаружение либо мутантно измененного белка (фермента), либо продуктов нарушенного вследствие ферментопатии метаболизма.

К настоящему времени насчитывается около 600 наследственных дефектов обмена и примерно для 200 из них известен первичный биохимический дефект, т.е. мутантно измененный белок.

Частота различных наследственных дефектов обмена разная. Наиболее часто выявляется фенилкетонурия — у 1 из 6000 — 10 000 новорожденных: (она составляет около 1% среди контингента больных с умственной отсталостью). Другие - от 1:15 000 до 1: 300 000 . Есть и такие поражения, которые описаны пока у единичных больных.

Этиология.Абсолютное большинство наследственных дефектов обмена относится к категории ферментопатии. Энзимопатические формы слабоумия могут иметь различный характер, что зависит от вида нарушенного обмена — белкового, углеводного, жирового, а также и от того, на каком этапе биохи­мического превращения нарушается синтез молекул.

L. Crome и L. Stern (1972) выделяют следующие основные варианты наследственных дефектов обмена, сопровождающихся умственной отсталостью:

I — нарушения обмена аминокислот: фенилкетонурия, гомоцистинурия, гистидинемия и др.;

II — нарушения обмена органических кислот и углеводов: галактоземия, фруктозурия и др.;

III — болезни накопления:

1) мукополисахаридозы (синдромы Хурлера, Гунтера и др.);

2) липидозы (болезни Тея — Сакса, Гоше, Нимана — Пика и др.);

3) гликогенозы (болезнь Помпе и др.);

IV — лейкодистрофии;

V — обменно-гормональные нарушения: неэндемические формы гипотиреоза, псевдогипопаратиреоз Олбрайта и др.;

VI — другие метаболические нарушения (минерального, билирубинового и других видов обмена).

Описываемые нарушения обусловлены наследственной недостаточностью ферментативной деятельности, которая отражает­ся на правильном протекании процессов обмена веществ. При этой группе заболеваний у больных нет гена (или он не активен), регулирующего правильное протекание обмена ве­ществ Отсутствие того или иного фермента приводит к блоки­рованию одного из этапов обмена веществ. В результате обра­зуются промежуточные продукты, которые оказывают токсиче­ское воздействие и искажают формирование органов, и особенно нервной системы. В ряде случаев в этой связи может возникать неполноценность умственной деятельности.

В настоящее время генетикой доказано, что эти нарушения чаще эндогенной природы (наследственно обусловлены) и свя­заны с рецессивным геном. В этих случаях особое значение при­обретает наличие кровного родства между родителями, у кото­рых могут иметь место отдельные признаки болезни (мало вы­раженные).

Механизмы нарушения функции мозга и возникающих морфологических изменений при наследственных дефектах обмена пока неясны. Очевидно, следует принимать во внимание комплексное воздействие на мозговую ткань разнообразных факторов, возникающих за первичным блоком (избыток одних веществ, недостаток других, наличие побочных продуктов и пр.). При многих обменных дефектах страдает процесс миелинизации нервной ткани.

Клинические проявления. В отдельных случаях признаки болезни выявляются рано и дети рождаются с характерными для данного нарушения сим­птомами. Иногда признаки болезни начинают проявляться и прогрессировать только в постнатальный период.

Эти формы детского слабоумия изучены пока еще недоста­точно полно, так как имеются определенные трудности при ран­ней диагностике.

Клинические проявления этих нарушений могут касаться только соматики, но в ряде случаев поражается и нервная система, что постепенно приводит к разной степени откло­нениям нервно-психической деятельности.

Следует также отме­тить особенности динамики протекания энзимопатических форм слабоумия. Характерным для этих форм является прогрессирую­щее развитие болезненного процесса (прогредиентность). Поэто­му указанные формы слабоумия могут быть только условно отнесены к олигофрениям.

За последние годы в связи с раскрытием патогенеза некото­рых форм детского слабоумия наследственного генеза обнаруже­но, что при этих формах (в отличие от олигофрении) наблюдает­ся текущий болезненный процесс, обусловливающий своеобраз­ную деградацию умственного развития. Все это дает основание рассматривать таких больных, классифицируя их как проявление деменции. К такого рода заболеваниям можно отнести амавротическое слабоумие, гаргоилизм, туберозный склероз и некоторые другие.

Установление деменции у детей старшего возраста и тем бо­лее у взрослых, как правило, не представляет особых трудностей, поскольку в этих случаях заметно выступают изменения психи­ческого состояния больного. Речь идет о своеобразном изменении взаимоотношений с окружающими, заметном снижении памяти и интеллекта. Последнее вызывает падение трудоспособности вплоть до невозможности выполнять учебную или трудовую де­ятельность, которые успешно осуществлялись до заболевания.

Диагностика наследственных нарушений обмена веществ у новорожденных осуществляется при помощи скрининговых (просеивающих) программ, проводимых в массовом масштабе. Практически среди дефектов с интеллектуальным недоразвитием массовому скрининговому выявлению непременно должны подвергаться два — фенилкетонурия и гипотиреоз.

Наряду с усовершенствованием и внедрением скрининговых программ среди новорожденных в настоящее время идет интенсивная разработка методов пренатальной диагностики поражения плода, что практически должно проводиться в семьях, имеющих высокий риск развития того или иного заболевания. Эта диагностика осуществляется на культуре амниотических клеток или при исследовании амниотической жидкости в ранние сроки беременности.

При наличии некоторых обменных дефектов, имеющих сцепленный с полом рецессивный характер наследования, применяют и другой метод эффективной профилактики, а именно пренатальное определение пола плода. Темп исследований, проводимых в этой области, позволяет предполагать, что через несколько десятилетий практически для всех наследственных дефектов обмена будут разработаны методы ферментной диагностики и, следовательно, эффективной профилактики.

Среди всего разнообразия наследственных дефектов обмена много таких заболеваний, клиническая картина которых дает основание заподозрить ту или иную форму поражения. Биохимические методы в этих случаях подтверждают или исключают диагноз. При многих наследственных дефектах обмена клиническая картина так характерна, что окончательный диагноз ставят и без привлечения биохимических методов. Примером могут служить синдромы Менкеса, Тея — Сакса и др. Это ни в какой степени не умаляет ни теоретического, ни практического значения биохимических методов изучения и этих заболеваний, ибо эти методы лежат в основе профилактики тяжелых страданий путем диагностики в антенатальном периоде.

Именно клиницист должен направить больного на дополнительное обследование для подтверждения или исключения того или иного дефекта. Это еще раз подчеркивает важную роль клинициста в диагностике множества различных наследственных дефектов обмена.

На практике из наследственных дефектов обмена в контингенте умственно отсталых детей постоянно и с довольно значительной частотой встречаются только фенилкетонурия, мукополисахаридозы и гипотиреозы (УО смешанной этиологии).

Фенилкетонурия

Впервые фенилкетонурия (синдром Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) описана в 1934г. норвежским врачом и биохимиком A. Folling, который выделил из мочи двух слабоумных детей фенилпировиноградную кислоту. Автор назвал обнаруженное им заболевание «фенилпировиноградной олигофренией». Позднее большее распространение получил термин «фенилкетонурия» (ФКУ), который более точно отражает сущность болезни.

Частотазаболевания в разных популяциях различна, от 1:5 000 — 6 000 в Ирландии до 1:200 000 в Японии. В среднем в Европе частота дефекта среди новорожденных составляет 1:10 000. Среди больных олигофренией ФКУ обнаруживалась в среднем в 1% случаев, при этом, чем тяжелее контингент обследуемых, тем чаще выявлялось заболевание.

Этиология. Наследственно обусловленное нарушение белкового обмена (аминокислот) (аутосомно-рецессивный тип наследования). Иногда у родителей отме­чается высокий уровень фенилаланина в крови. В связи с врожденным отсутствием фермента фенилаланиноксидазы становится невозможным окисление фенилаланина и превращение его в конечный продукт тирозин. В результате ферментного блока концентрация фенилаланина увеличивается во всех жидких средах организма в десятки раз (обычно не ниже 15—20ммоль/л.), достигая, например, в плазме крови 40—60ммоль/л вместо 0,3—1ммоль/л в норме.

Часть фенилаланина выделяется с мочой, а остальное его количество превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кислоты и другие фенилкетоновые вещества, которые также выделяются с мочой, обусловливая ее синевато-зеленое окрашивание при реакции с треххлористым железом (FeClз) (биохимическая диагностика ФКУ). Фенилпировиноградная кислота появляется у больных в моче в начале 2—3-й недели жизни, а в отдельных случаях несколько позже. Реакция мочи с FeClз является лишь ориентировочной диагностикой. Точный же диагноз ФКУ требует обязательного определения фенилаланина в крови.

Определение фенилаланина в плазме (сыворотке) крови осуществляется с помощью нескольких методов: хроматографии на бумаге, флуорометрического и микробиологического методов. Эти же методы применяются и в программах массового скрининга. Однако существенное преимущество имеет микробиологический тест Гатри. Он чаще всего используется при массовом скрининге на ФКУ.

Патогенез.Дети, больные фенилкетонурией, рождаются с нормально сформированным и функционально полноценным головным мозгом, так как биохимические процессы плода обеспечиваются нормальным обменом веществ, происходящим в организме матери. Биохимические нарушения начинают развиваться сразу после рождения.

Последствием нарушения превращения фенилаланина в тирозин является дефицит тирозина и, следовательно, недостаточный синтез катехоламинов (адреналина и норадреналина), гормона щитовидной железы (тироксина) и меланина. Пониженный синтез последнего приводит к недостаточной пигментации кожи и волос. Кроме того, нарушаются обмен триптофана и синтез серотонина, который необходим для нормального функционирования нервной системы.

Повышение уровня фенилаланина и его дериватов в сыворотке крови сопровождается также снижением содержания других незаменимых аминокислот, а также вторичным нарушением углеводного, жирового и других видов обмена.

Чувствительность нервной ткани к токсическому влиянию продуктов обмена фенилаланина к дефициту гормонов и медиаторов нервной системы, а также к другим нарушениям обмена наиболее высока в раннем возрасте, в период созревания мозга. После окончания процесса миелинизации повышение фенилаланина в крови уже не оказывает патогенного воздействия на мозг.

Клиника.

Развернутая клиническая картина заболевания включает умственную отсталость, наличие высоких концентраций фенилаланина в крови и фенилпировиноградной кислоты в моче, дефект пигментации, у части больных — судорожный синдром.

Физическое состояние

Около 80—90% больных — блондины с голубыми глазами. Характерна голубая окраска радужной оболоч­ки глаз.

Кожа светлая, лишенная пигмента, обладает повышенной чувствительностью к действиям солнечных лучей. Примерно у 1/3 детей отмечаются дерматиты и экзема, возникновение которых совпадает с прикормом и неправильно расценивается как проявление экссудативного диатеза.

Диспластические черты телосложения не всегда бывают ярко выражены. Однако можно отметить уменьшенный размер черепа и его деформации (чаще сглаженность затылка).

Специ­фический запах пота и мочи («запах волка», «мышиный», «затхлый»): в случае грубой пато­логии этот запах распознается с первых дней после рождения.

Невропатологические симптомы выявляются лишь с возра­стом. Обнаруживаются центральные парезы, нарушение черепно-мозговой иннервации (легкое сходящееся косоглазие, нистагм, слабость лицевого и подъязычного нервов). Повышены сухожильные рефлексы, а иногда расши­рена зона их вызывания. Имеются патологические знаки. Отмечается мышечная гипотония, повышение сухожильных рефлексов, гиперкинезы, тремор пальцев рук, атаксия. Наблюдается также недостаточность моторики, координации и дифференциации тонких движений. Своеобразны поза и походка — корпус наклонен вперед, суставы согнуты, во время ходьбы ноги широко расставлены, много стереотипных, автоматизированных и насильственных движений (атетоидных и хореоподобных гиперкинезов).

У многих детей в 25% чаще с глубоким психическим недоразвитием отмечаются эпилептиформные приступы, которые нередко являются первыми манифестными признаками заболевания. Приступы могут носить как эпизодический, так и систематический характер, имеют тенденцию к полиморфизму, резистентны к противосудорожному лечению без применения специфической патогенетической терапии.

Психопатологические нарушения при фенилкетонурии сложны и полиморфны. Подавляющее большинство больных (около 92—96%) имеют тяжелые степени умственной отсталости — идиотию и имбецильность. В тяже­лых случаях выполняются только простые инструкции. У 3—4% выявляются легкая недостаточность интеллекта и у 0,2—0,3% — почти нормальные умственные способности.

В первые 2—3 мес жизни у больного ребенка обычно нельзя обнаружить каких-либо отклонений в развитии. Лишь у некоторых детей в это время отмечается повышенное беспокойство (беспричинный крик, нарушение сна) или, наоборот, вялость, сонливость. Нередко у одних и тех же детей вялость и адинамия сменяются беспокойством и резким возбуждением. Довольно частым и ранним симптомом является рвота.

Нередко первые признаки заболевания совпадают с введением прикорма и интеркуррентными заболеваниями, что иногда дает основание при ретроспективной оценке состояния ошибочно расценивать его как следствие перенесенных «стертых» менингитов и менингоэнцефалитов.

К 4—6 мес выявляется отставание в психомоторном развитии, которое во втором полугодии становится особенно заметным.

Особенностью психического недоразвития является фаза прогредиентной динамики в первые 2—3 года жизни. Затем процесс стабилизируется и постепенно появляются признаки эволютивной динамики. Лишь в отдельных случаях умственная отсталость обнаруживается очень рано и не прогрессирует.

Структура интеллектуального дефекта имеет ряд особенностей. Дети эмоционально однообразны, маловыразительны, не стремятся к эмоциональному общению с родителями и сверстниками.

Речь развивается с задержкой. Обращенную речь осмысливают медленно.

У детей с более легким поражением психической деятельно­сти отмечается быстрая истощаемость, неспособность к физиче­скому и умственному напряжению. В отдельных случаях интел­лект страдает не столь значительно. Такие дети бывают эмоцио­нально богаче. Но иногда они склонны к плаксивости и агрессии.

Нередко отмечаются периоды психомоторного возбуждения, достигающие психотической выраженности с импульсивностью, стереотипными вычурными движениями, манерностью, гримасами, эхопраксией и эхолалией. Иногда состояния возбуждения чередуются с субступорозными и ступорозными явлениями, протекающими иногда с признаками восковой гибкости. Иногда бывают трудны в поведении, двигательно расторможены, сует­ливы, хаотичны.

В структуре психических нарушений у детей, больных фенилкетонурией, большой удельный вес занимают также астенические и неврозоподобные нарушения: повышаются чувствительность и ранимость, истощаемость и утомляемость, расстройства настроения типа дистимий, страхи, заикание, энурез и др.

Патоморфологические изменения: масса мозга больных обычно несколько уменьшена (преимущественно за счет белого вещества). Отмечаются явления демиелинизации и глиоза. В литературе указывается на сходство патоморфологических изменений мозга у больных ФКУ и больных лейкодистрофиями.

Лечение и профилактика. Массовый скрининг новорожденных лежит в основе эффективной профилактики умственной отсталости при этом заболевании.

Фенилкетонурия — самый яркий пример наследственного заболевания с хорошим эффектом своевременной профилактической терапии. Оправдавшим себя методом лечения ФКУ является применение диеты с резким ограничением фенилаланина, продуктов, содержащих белки. Диетическое лечение больного ФКУ должно проводиться под постоянным строгим биохимическим контролем за уровнем фенилаланина и общего белка в сыворотке крови.

Важно продержать тако­го ребенка на специальной диете до 3 лет. После этого фенил­аланин уже не будет оказывать столь вредного влияния на орга­низм, так как он успевает окрепнуть, а основные функциональ­ные системы оказываются сформированными. Опыт лечения больных ФКУ свидетельствует о том, что перевод больного на диету с первых 2—3 мес жизни и соблюдение ее в течение 10—12 лет предотвращает развитие умственного дефекта и других проявлений болезни. Диетическое лечение во многих случаях оказывается полезным и у детей старшего возраста, ибо если оно и не предотвращает развитие слабоумия, то нормализует поведение и ликвидирует или ослабляет судорожный синдром.

Галактоземия

Отдельные случаи нарушения углеводного обмена могут сопровождаться снижением умственной деятельности. Так, напри­мер, при наследственно обусловленной недостаточности отдель­ных ферментов затруднено расщепление галактозы, поступаю­щей в организм ребенка с пищей, особенно с молоком. В резуль­тате может возникнуть особая форма слабоумия — галактоземия. Патогенез данного заболевания связан с накоплением в организме нерасщепленной галактозы и ее метаболитов. В результате происходит отравление мозга и внутренних органов (печени, почек); кроме того, развивается катаракта.

Для больных галактоземией детей характерны общая вя­лость, плохой аппетит, моторная заторможенность. Психическое развитие заметно снижено. В ряде случаев развивается слабо­умие. Своевременная правильная диагностика и назначение ре­бенку специальной безмолочной диеты могут предотвратить про­цесс развития слабоумия.

Амавротическое слабоумие

При описываемой форме слабоумия имеет место сочетание умственной неполноценности с постепенно развивающейся сле­потой

(амавроз - отсутствие зрения, связанное у детей с поражением глаза, зрительного нерва внутри глазницы либо ретробульбарно, коркового отдела зрительного анализатора с обеих сторон).

Этиология заболевания носит наследственный характер, встречаются и семейные формы. В основе болезни ле­жит нарушение жирового (липидного) обмена в связи снедостаточностью соответствующих ферментов, расщепляющих липоиды (жиры). Ранее других липидозов была описана группа заболеваний под названием "амавротические идиотии". Позже были выделены другие: болезнь Нимана - Пика, болезнь Гоше, при которых наряду с поражением нервной системы выявляется увеличение печени и селезенки.

Патогенез. При данном заболевании наблюдаются деге­неративные изменения в нервной системе. Отмечаются грубые нарушения структуры нервных клеток, наблюдается распад нейрофибрилл, исчезновение телец Ниссля. В протоплазме скапли­ваются капельки жира, воды. Патологический процесс постепенно поражает все клетки центральной нервной системы. Патологические изменения про­исходят и в нервных волокнах: распадается миэлиновая оболоч­ка, поражаются пирамидные, мозжечковые и особенно оптиче­ские пути.

Клинические формы амавротического слабоумия:

- раннедетская, называемую амавротическим слабоумием (описана Тей — Саксом),

- позднедетская (описана Янски — Бильшевским),

- юношеская (описа­на Шпильмейером и Фогтом) и

- поздняя (выявлена у взрослых Кусос).

Раннедетская форма амавротического слабоумия (Болезнь Тей — Сакса). Первые признаки болезни начинают проявляться в первые месяцы жизни, иногда с 1—2 лет. После рождения ребенок ка­кой-то период развивается нормально. В начале болезни появ­ляется вялость, апатия. Родители начинают замечать, что ребе­нок перестает активно реагировать на окружающее. Кроме того, они начинают замечать нарушения двигательных функций (пере­стает держать головку, не может сидеть, ходить). У некоторых: детей отмечается нарушение глотания, появляется поперхивание, нарастает похудание, общее истощение

Отмечаются нарастающая атрофия зрительного нерва и из­менения в желтом пятне, что приводит к слепоте. Наблюдаются сходящееся косоглазие, опущение века, нистагм, анизокория и вялая реакция зрачков на свет. Ребенок перестает реагировать на световые раздражения. В то же время слуховые восприятия обостряются: ребенок сильно вздрагивает при резком звуке, иногда возникает разгибательная судорога.

Позже развиваются парезы, параличи, гиперкинезы, вызыва­ются патологические рефлексы, характерные только для первого года жизни,— рефлекс Моро, хватательный. Сухожильные реф­лексы оказываются повышенными. У некоторых детей возникают эпилептиформные припадки.

Речь в большинстве случаев отсутствует или носит дефектный характер. Нарастает слабоумие.

У всех детей ярко выражены вегетативные нарушения.

Течение болезни прогрессирующее: дети погибают к 2—4, реже к 6 годам.

Позднедетская форма.Первые болезненные симптомы возникают на 3—4-м году жизни. Для этой формы характерна нарастающая атрофия зритель­ного нерва без грубых изменений в желтом пятне (но это не подтверждается всеми авторами). Основные симптомы болезни сходны с теми, которые отмечаются при раннедетской форме. Течение болезни носит более замедленный характер. Однако и в этом случае ребенок довольно скоро погибает.

Юношеская форма.Первые симптомы болезни могут появиться в 6, 10 лет. Иног­да они возникают несколько позднее. До начала болезни дети развиваются нормально. Клиническая картина изучена значи­тельно меньше. Основные симптомы связаны с изменениями зре­ния, появлением эпилептических припадков, нарастанием слабоумия. В основном симптомы сходны с теми, которые наблюдают при болезни Тей — Сакса. В отдельных случаях возникают симптомы бульбарного паралича — мозжечковые явления, нару­шения речи, моторики и др.

При юношеской форме болезнь также имеет прогрессирую­щее течение. Диагноз в начале заболевания затруднен, так как не все характерные признаки появляются одновременно.