Препараты гормонов поджелудочной железы и их аналогов
Занятие 23
ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ – 1
Препараты гормонов щитовидной и паращитовидной желез. Антитиреоидные средства
I. Препараты гормонов щитовидной и паращитовидных желез, регулирующих
кальциево-фосфорный обмен
1. Кальцитонин (Кальцитрин, Миокальцик)
2. Терипаратид (Форстео)
Антагонист паратиреоидного гормона – Цинакальцет (Мимпара)
II. Препараты, применяемые при гипофункции щитовидной железы
А. Препараты йодсодержащих тиреоидных гормонов
3. Левотироксин натрия (Т4, L-Тироксин, Эутирокс)
4. Лиотиронин (Т3, Трийодтиронин) – снят с производства
Б. Йодиды
5. Калия йодид (Йодбаланс)
6. Раствор Люголя
Комбинированные препараты
7. Йодокомб (Йодтирокс) – Левотироксин натрия + Калия йодид
8. Тиреокомб – Левотироксин натрия + Калия йодид + Лиотиронин
9. Тиреотом – Левотироксин натрия + Лиотиронин
III. Антитиреоидные средства
10. Тиамазол (Мерказолил, Тирозол)
11. Пропилтиоурацил (Пропицил)
12. Калия перхлорат (Хлориген) – снят с производства
13. Калия йодид (большие дозы)
14. Радиоактивный йод (131I)
Препараты гормонов щитовидной и паращитовидной желез
Левотироксин натрия
Levothyroxine sodium (INN) (L-Тироксин (РФ), Баготирокс (Арг), Эутирокс (Герм))
1. Синтетический препарат, соответствующий по строению и действию естественному гормону
щитовидной железы
2. По действию и показаниям к применению близок к левотироксину натрия (натриевая соль
левовращающего изомера тироксина)
3. Фармакологические эффекты
1) ↑ утилизации кислорода
2) ↑ продукции тепла
3) ↑БМР Тир
4) ↑ обратный захват глюкозы и аминокислот
5) ↑ размер и количество митохондрий
6) ↑ активность митохондрий
7) ↑ активность РНК-полимеразы
8) ↑ мРНК
9) ↑ активность ферментов
10) ↑ синтез белка (включая адренорецепторы)
11) ↑ симпатические эффекты
4. В малых дозах
– оказывает анаболическое действие
В средних дозах
– стимулирует рост организма
– повышает потребность тканей в кислороде
– стимулирует функциональную активность сердечно-сосудистой системы
– активирует ЦНС
В больших дозах
– угнетает выработку тиреотропин-рилизинг-фактора, и, соответственно →
– угнетает выработку тиреотропного гормона
5. Применяют при
– первичном гипотиреозе
– эндемическом зобе
– аутоиммунном тиреоидите
– микседеме
– кретинизме
6. Побочные эффекты
– тахикардия
– аритмии
– загрудинные боли
– тремор
– бессонница
– беспокойство
– гипергидроз
– диарея
– алопеция
– нарушение функции надпочечников
7. Противопоказания
– повышенная чувствительность к йоду
– ИБС
– тахиаритмии
– сердечная недостаточность
– тяжёлая артериальная гипертензия
– нарушения функции коры надпочечников
Кальцитонин
1. Гормон гипокальциемического действия
2. Вырабатывается парафолликулярными светлыми клетками щитовидной, вилочковой и
паращитовидных желёз млекопитающих животных и человека
3. По химической природе – полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков; молекулярная
масса – 3600 – 4000
4. Секреция зависит от содержания ионов кальция в крови
5. Фармакологические эффекты
– заметно уменьшает выход кальция из костей
– подавляет активность остеокластов
– стимулирует образование и активность остеобластов
– снижает желудочную секрецию и экзокринную секрецию поджелудочной железы,
но на моторику ЖКТ не влияет
– оказывает обезболивающее действие, опосредованное через опиоидные
рецепторы ЦНС
6. Показания к применению – при различных системных заболеваниях, характеризующихся
усиленной перестройкой скелета:
– болезни Педжета,
– несовершенном остеогенезе,
– спонтанном рассасывании костей,
– асептическом некрозе головок бедренных костей
– климактерическом, стероидном, паращитовидном и др. видах остеопороза
– фиброзной дисплазии
– замедленном срастании переломов
– травматическом и лучевом остеомиелите
– зональной патологической перестройке костей у спортсменов
– для купирования острых гиперкальциемических кризов
7. Назначают внутримышечно и чаще интраназально (биодоступность при этом способе введения
повышается)
8. Побочные эффекты. Кальцитонин как полипептид может вызывать общие и местные реакции
гиперчувствительности
– тошнота
– рвота
– головокружение
– приливы крови к лицу
– повышение АД
– аллергические реакции
9. Противопоказания
– гипокальциемия
– беременность
– кормление грудью
– хронический ринит при интраназальном введении
Антитиреоидные средства
| Антитиреоидными называются средства для лечения тиреотоксикоза |
Синтез йодсодержащих гормонов в составе тиреоглобулина включает следующие этапы:
1. Захват йода щитовидной железой из крови
2. Окисление аниона йода тиреоидной пероксидазой и йодирование тирозиновых остатков
тиреоглобулина до монойодтирозина
3. Дальнейшее йодирование монойодтирозина до дийодтирозина
4. Взаимодействие либо двух остатков дийодтирозина с образованием тироксина (Т4),
либо же остатков моно- и дийодтирозина с образованием трийодтирозина (Т3)
5. Депонирование, протеолиз тиреоглобулина и секрецию гормонов в кровь
Снижение активности щитовидной железы и эффектов, обусловленных ее гормонами, может быть достигнуто:
1. Препаратами, нарушающими синтез этих гормонов
2. Средствами, изменяющими реакцию тканей на эти гормоны
3. Деструкцией железы (с помощью радиоактивного облучения или хирургической операции).
Сравнительная характеристика тиреотоксикоза и гипотиреоза
| Система | Тиреотоксикоз | Гипотиреоз |
| 1. Кожа и ее производные | Теплая и влажная кожа, потливость, непереносимость повышения температуры, тонкие мягкие волосы | Холодная и бледная и отекшая кожа, сухие и ломкие волосы, ломкие ногти |
| 2. Глаза и лицо | Ретракция верхнего века с увеличением глазной щели, периорбитальный отек, экзофтальм, диплопия | Опускание век, выпадение волос с височной области бровей, одутловатость, безучастное выражение лица, увеличенный язык |
| 3. ССС | Повышение: ОПСС, ЧСС, УО, МОК, систолического давления, силы сердечных сокращений. Аритмии, стенокардия, сердечная недостаточность переполнения с высоким минутным объемом | Снижение: ОПСС, ЧСС, УО, МОК, систолического давления, силы сердечных сокращений. Застойная сердечная недостаточность с низким минутным объемом. Выпотевание жидкости в перикард |
| 4. Дыхательная система | Одышка. Снижение жизненного объема легких. | Гиповентиляция и задержка СО2. Выпотевание жидкости в плевру. |
| 5. ЖКТ | Повышенный аппетит. Повышенная перистальтика кишечника. Гипопротеинемия. | Пониженный аппетит. Сниженная перистальтика кишечника. Асцит (скопление жидкости в брюшной полости при сердечной недостаточности, циррозе печени, перитоните, опухолях). |
| 6. ЦНС | Повышенная нервная возбудимость. Гиперкинезия. Эмоциональная лабильность. | Заторможенность. Замедление умственной деятельности. Невропатии. |
| 7. Опорно-двигательная система | Слабость и мышечная утомляемость. Повышение глубоких сухожильных рефлексов. Гиперкальциемия. Остеопороз. | Мышечная ригидность и утомляемость. Повышение активности щелочной фосфатазы. |
| 8. Почки | Повышенный почечный кровоток. Умеренная полиурия. Повышение скорости клубочковой фильтрации. | Снижение экскреции воды. Пониженный почечный кровоток. Снижение скорости клубочковой фильтрации. |
| 9. Гемопоэз | Повышенный эритропоэз. Анемия (обычно нормохромная, связана с повышенным кругооборотом эритроцитов). | Сниженный эритропоэз. Анемия (нормо-, гипер- или гипохромная вследствие замедления продукции эритроцитов. Снижение всасывания Fe и фолиевой кислоты. |
| 10. Репродуктив-ная система | Нарушение менструального цикла. Пониженная фертильность. Повышенный метаболизм половых стероидов. | Гиперменорея. Бесплодие. Снижение либидо. Импотенция. Олигоспермия. Снижение метаболизма половых стероидов. |
| 11. Метаболизм | Повышение основного обмена. Отрицательный азотистый баланс. Гипергликемия. Повышенный уровень свободных жирных кислот. Снижение уровня холестерина и триглицеридов. Усиление деградации гормонов. Увеличенная потребность в жиро- и водорастворимых витаминах. Ускорение детоксикации лекарств. | Снижение основного обмена. Незначительный положительный азотистый баланс. Замедленное разрушение инсулина с увеличением чувствительности к нему. Повышенное содержание триглицеридов и холестерина. Снижение деградации гормонов, Уменьшение потребности в жиро- и водорастворимых витаминах. Замедление детоксикации ЛВ. |
Пропилтиоурацил (Пропицил)
Фармакокинетика
1. Быстро адсорбируется в ЖКТ, достигая пика концентрации в сыворотке крови примерно через час.
2. Биодоступность – 50-80%, возможно из-за неполной абсорбции или значительного эффекта первого прохождения через печень.
3. Большая часть дозы экскретируется почками в виде неактивного глюкуронида.
4. Короткий период полувыведения мало влияет на длительность действия, т.к. препарат аккумулируется щитовидной железой.
Механизм действия
1. Предотвращение синтеза гормона за счет подавления реакций, катализируемых тиреоидной пероксидазой, что тормозит органификацию йода
2. Торможение превращение Т4 в Т3
2. Блокирование конъюгации молекул йодтирозинов.
3. Ингибирование периферического дейодирование тироксина и трийодтиронина.
4. При этом препараты не нарушают захват йода железой.
5. Так как препарат больше влияет на синтез, чем на высвобождение гормона, то эффект проявляется медленно – обычно проходит 3-4 недели до истощения депо тироксина.
Побочные эффекты
У 3-12% больных наблюдаются ПЭ, которые проявляются достаточно рано
1. Наиболее часто – макулопапулёзная сыпь, иногда с системными явлениями в виде лихорадки
2. Реже встречается уртикарная сыпь
3. Васкулиты
4. Артралгии
5. Волчанкоподобные явления
6. Холестатическая желтуха
7. Гепатит
8. Лимфаденопатия
9. Гипопротробинемия
10. Полисерозиты
11. Наиболее опасно – агранулоцитоз – нечастая, но потенциально смертельная побочная реакция (0,3-0,6% больных)
Перхлорат калия
1. Относится к группе анионных ингибиторов
2. Вследствие высокой токсичности используется только в клинике только для диагностических целей.
3. Раньше использовался достаточно широко, пока не было установлено, что он вызывает апластичекую анемию
4. Тормозит активный захват йода щитовидной железой.
| Антитиреоидные препараты, оказывающие прямое влияние на железу, вызывают снятие или ослабление тиреотоксикоза, но размеры железы при этом увеличиваются (зобогенный эффект). Это связано с тем, что гипофиз отвечает на снижение привычной (высокой) концентрации гормонов в крови длительной усиленной секрецией тиреотропного гормона. А он в свою очередь вызывает пролиферацию клеток и еще большую гипертрофию щитовидной железы. |
Иодиды
С 1920 года известно, что иодиды оказывают множественное влияние на ЩЖ
До введения в 1940-х годах в клиническую практику тиоамидов, йодиды были основными антитиреоидными препаратами.
Сегодня они редко используются для монотерапии.
Механизм
1. При введении в больших дозах (до 6 мг йода в сутки) препятствуют синтезу тиреоидных гормонов и их высвобождению в кровь
2. Это происходит за счет торможения выработки гипофизом тиреотропного гормона, который стимулирует эти функции щитовидной железы
При этом
Размеры железы и ее васкуляризация уменьшаются
Увеличивается плотность ткани, что облегчает операции по удалению зоба
Следует помнить
Антитиреоидный эффект иодидов умеренный и нестойкий
Показания к применению
1. Применяются при легких формах тиреотоксикоза
2. Для предоперационной подготовки больных уже прошедших курс терапии тиамазолом (мерказолилом) или (пропилтиоурацилом).
Побочные эффекты
1. Йодизм
- угревидная сыпь
- усиление секреции бронхиальных желез
- металлический привкус во рту
- тошнота
- рвота
Препараты гормонов поджелудочной железы и их аналогов
Эндокринные эффекты инсулина
| Мишень | Эффект |
| 1. Печень | 1. Устранение катаболических проявлений дефицита инсулина - угнетает гликогенолиз - тормозит превращение жирных кислот и аминокислот в кетокислоты - угнетает превращение аминокислот в глюкозу 2. Анаболическое действие - активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу, а также ингибирует фосфорилазу, то есть способствует депонированию глюкозы в виде гликогена - активирует синтез триглицеридов и образование липопротеинов очень низкой плотности |
| 2. Мышцы | 1. Активация синтеза белков - усиливает транспорт аминокислот - увеличивает рибосомальный синтез белков 2. Активация синтеза гликогена - усиливает транспорт глюкозы - активирует гликогенсинтетазу и ингибирует фосфорилазу |
| 3. Жировая ткань | 1.Увеличение депонирования триглицеридов - Инсулин вызывает индукцию и активацию липопротеидлипазы, которая гидролизует липопротеиды с образованием триглицеридов - транспорт глюкозы в клетку обеспечивает образование глицерофосфата, необходимого для этерификации жирных кислот, образующихся из липопротеидов - подавляет активность внутриклеточной липазы |
Человеческий инсулин это небольшой белок с м.м. 5808 и состоит из 51 аминокислоты, которые образуют две цепи (А и В), соединенные тиосульфидными мостиками.
Предшественник инсулина продуцируется внутри β-клеток островков Лангерганса посредством ДНК и РНК-управляемого синтеза.
Длинная одинарная цепь проинсулина в аппарате Гольджи упаковывается в гранулы, где в результате гидролиза удаляется четыре аминокислоты с образованием инсулина и связывающего сегмента, называемого С-пептидом.
В гранулах β-клеток инсулин депонируется в виде кристаллов, состоящих из двух атомов цинка и 6 молекул инсулина.
В целом у человека поджелудочная железа содержит до 8 мг инсулина.
Механизм действия инсулина на молекулярном уровне
и скорость реализации эффектов
1. Усиление трансмембранного транспорта за счёт стимуляции работы специфических переносчиков глюкозы (Glut 4) и аминокислот (минуты)
2. Активация одних – уже существующих – ферментов метаболизма (гексокиназы, гликогенфосфорилазы, пируватдегидрогеназы, ацетил-КоА-крбоксилазы, енолазы, гликогенсинтетазы) и ингибирование других (гликогенфосфорилазы) происходит за счёт их фосфорилирования (десятки минут)
3. Усиление экспрессии ферментов глюконеогенеза (ФЕП-карбоксикиназы) происходит за счёт фосфорилирования транскрипционных факторов. Через активацию транскрипционных факторов инсулин усиливает экспрессию глицерол-3-фосфат-дегидрогеназы и глицеральдегиддегидрогеназы (не менее 2-х часов)
4. Митогенный эффект инсулина обеспечивается фосфорилированием белков цитоскелета (MAP и MAP-киназ), протоонкогенов Jun, Fos и Ras, а также активацией PI3-киназы (более 3 часов)