II. Изолированная задержка менархе (изолированная первичная аменорея)

А.Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм.

1. Приобретенные нарушения (см. п. I.A.).

2. Синдром резистентных яичников. -' ^,: •*■*'■ ■■•'•' * -

3. Тестикулярная феминизация (кариотип 46,XY).

4. Синдром поликистозных яичников.

Б. Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм. ' ^;

1. Преходящий и хронический дефицит ЛГ и ФСГ (см. п. 1.Б), проявляю­щиеся в пубертатном периоде.

2. Асинхронность созревания гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.

Глава 4. Нарушения полового развития 85

В. Анатомические аномалии. ' • • *

1. Агенезия влагалища или матки. • ..,•-.

2. Препятствия оттоку крови из матки и влагалища (например, инород­ное тело).

Первичный (гипергонадотропный) гипогонадизм

Этиология и патогенез. Первичный гипогонадизм вызван врожденными или приобретенными заболеваниями яичников.

Отличительный признак первичного гипогонадизма — повышенный уро­
вень ЛГ и ФСГ. --■:' .

Типичная дисгенезия гонад (Синдром Тернера)— самая частая причи­на первичного гипогонадизма. Встречается только у девочек. В 60% случаев синдром обусловлен полной моносомией Х-хромосомы (кариотип 45,Х); в 20% случаев — мозаицизмом (например, 45,Х/46,ХХ) и в остальных случа­ях — аберрацией одной из Х-хромосом. Иногда наблюдаются транслокации между Х-хромосомой и аутосомами (Bryman L, 1998).

Синдром характеризуется множественными пороками развития скелета и вну­тренних органов. Важнейшие признаки: низкорослость, дисгенезия или полное отсутствие яичников. Другие признаки: короткая шея с крыловидными складка­ми; характерное "старушечье" лицо; микрогнатия; оттопыренные, низко располо­женные уши; готическое нёбо; низкая линия роста волос на затылке; бочкообраз­ная или плоская грудная клетка; широко расставленные, недоразвитые соски; непропорционально маленькие ноги; О-образное искривление рук (деформация локтевых суставов); Х-образное искривление ног; лимфатические отеки кистей и стоп; множественные пигментные невусы; уплощенные ногти на руках. У 38% больных встречаются аномалии развития почек и мочеточников, у 16% — поро­ки развития сердечно-сосудистой системы (Albanese A., Stanhope R., 1995).

Наружные половые органы, так же как и внутренние, гипопластичны, име­ется выраженный половой инфантилизм. По данным УЗИ, гонады представ­ляют собой тонкие (шириной около 0,3-0,5 см) соединительнотканные тяжи.

Гормональные изменения: уровни ЛГ и ФСГ значительно повышены
в первые 3-4 года жизни, к 5-8 годам они снижатся до возрастной нормы,
а позже вновь возрастают (сначала ФСГ, затем ЛГ). ^f ■■> .

Диагностика. Типичные признаки синдрома Шерешевского-Тернера име­ются при рождении. Дети, родившиеся в срок, отличаются малой массой тела (до 2600-2800 г), своеобразными отеками рук и ног, которые вскоре проходят без лечения. У детей, подростков и взрослых диагноз ставится на основании внешнего вида пациентов, отсутствия полового хроматина.

Дифференциальная диагностика. Синдром Тернера нужно отличать от смешанной дисгенезии гонад, чистой дисгенезии гонад 46,ХХ и 46,XY и син­дрома Нунан:

а) при смешанной дисгенезии гонад с одной стороны выявляется яичко, а с другой — тяжевидная гонада;

86 Эндокринная гинекология

б) при чистой дисгенезии гонад с двух сторон выявляются тяжевидные го­
нады, но кариотип нормальный: 46,ХХ либо 46,XY;

в) синдром Нунан, в отличие от синдрома Тернера, встречается у обоих
полов. Это моногенное заболевание с аутосомно-доминантным наследовани­
ем; при цитогенетическом исследовании аномалии кариотипа не выявляются.
У девочек с синдромом Нунан функция яичников, как правило, не нарушена;
иногда снижены уровни гонадотропных гормонов. - - » ..

Стёртая дисгенезия гонад

Само название свидетельствует о значительной вариабельности клиничес­ких проявлений этой формы. Причиной заболевания является также наличие хромосомной аномалии. Наиболее часто при этом типе дисгенезии гонад име­ет мозаичный характер 45,Х/46,ХХ. Как правило, тяжесть клинических прояв­лений зависит от процентного соотношения нормального и аберрантного кле­точных клонов. Чем выше процент клона 45,Х, тем ближе больные по внешнему виду и клинической картине заболевания к больным с синдромом Шерешевского-Тернера. Превалирование нормального клеточного клона 46,ХХ сглаживает соматические признаки типичной формы дисгенезии гонад. У больных реже отмечается низкий рост, может наблюдаться недостаточное, но спонтанное развитие вторичных половых признаков при наличии первич­ной аменореи; у 20% больных в нормальные сроки наступает менархе, а у 10% больных отмечаются относительно регулярные менструации в тече­ние до 10 лет после менархе, которые затем переходят в олигоменорею и вто­ричную аменорею. Наружные и внутренние половые органы гипопластичны (Albanese A., Stanhope R., 1995).

Чистая дисгенезия гонад

Для этой формы дисгенезии гонад характерны нормальный рост, отсут­ствие соматических пороков развития, недоразвитые вторичные половые признаки и выраженный половой инфантилизм. Телосложение варьирует от евнухоидного до интерсексуального. Кариотип больных чаще всего 46,ХХ или 46,ХУ (синдром Свайера). Гонады представляют собой фиброз­ные тяжи, в которых иногда имеются элементы стромы (Meyers-Seifer C.H., SeiferD.B., 1997).

Причины возникновения чистой формы дисгенезии гонад с кариотипом 46,ХХ неясны до сих пор.

Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания, эхоско-пии органов малого таза, определении кариотипа и полового хроматина, лапа­роскопии.

При кариотипе 46,ХУ отмечается повышенная частота возникновения гор-мональноактивных опухолей в дисгенетических гонадах. В связи с этим необ­ходимо обязательное удаление дисгенетических гонад при кариотипе 46,ХУ и отсутствии полового хроматина.

Глава 4. Нарушения полового развития 87

Смешанная дисгенезия гонад

Для больных этой формы характерна нормальная длина тела, интерсексу­альное телосложение и элементы вирилизации наружных половых органов: незначительное увеличение клитора, редко — слияние нижней трети влагали­ща и мочеиспускательного канала. У них отмечаются соматические аномалии развития, характерные для синдрома Шерешевского-Тернера.

В кариотипе этих больных при большом разнообразии мозаичных наборов обязательно присутствует У-хромосома или ее участок. Наиболее часто встречается кариотип 45,Х/46,ХУ. Гонады у этих пациенток имеют смешан­ное строение. Как правило, у таких пациенток при лапаротомии обнаружива­ют с одной стороны фиброзный тяж, с другой — недоразвитое яичко. У этих больных в пубертатном возрасте нередко развиваются опухоли гонад. К 20-25 годам жизни опухоли развиваются у 75% больных со смешанной формой дис-генезии гонад (Meyers-Seifer C.H., Seifer D.B., 1995).

При диагностике большое значение имеют анамнестические данные и ос­мотр больных. Обязательными являются определение кариотипа, ультразву­ковое исследование половых органов и лапароскопия с биопсией гонад.

Вторичный (гипогонадотропный) гипогонадизм >

Преходящий дефицит наблюдается при конституциональной задержке по­лового развития, недоедании и после тяжелых заболеваний. Хронический де­фицит обусловлен врожденными и приобретенными заболеваниями гипотала-мо-гипофизарной системы (Ли П., 1999).

Изолированный дефицит гонадотропных гормонов.Под этим названи­ем объединяют группу заболеваний, которые характеризуются пониженными уровнями ЛГ и ФСГ в сыворотке, нормальными уровнями других гормонов аденогипофиза и проявляются гипогонадизмом. Почти всегда причиной изо­лированного дефицита гонадотропных гормонов является патология гипота­ламуса и лишь в редких случаях — патология аденогипофиза. Врожденный изолированный дефицит гонадотропных гормонов гипоталамической приро­ды может быть самостоятельным заболеванием, но чаще сочетается с други­ми аномалиями развития: голопрозэнцефалией, односторонней агенезией почки, нейросенсорной тугоухостью (Ли П., 1999).

Самым распространенным вариантом изолированного дефицита гонадот­ропных гормонов и самой частой причиной врожденного вторичного гипого-надизма является Синдром Кальмана.Этот синдром обусловлен пороками развития переднего мозга, в частности, нарушением миграции гонадолибе-ринсекретирующих нейронов в обонятельные луковицы и впоследствии в ги­поталамус. Эти анатомические аномалии приводят к дефициту гонадолибери-на или к нарушению ритма его секреции. В результате нарушается секреция эстрогенов. Наследование Х-сцепленное рецессивное или аутосомно-доми-нантное (Albanese A., Stanhope R., 1995).

88 Эндокринная гинекология

Клинические проявления. Задержка полового развития или изолированная задержка менархе, нарушения обоняния (аносмия или гипоосмия). У некото­рых больных наблюдаются тяжелые аномалии головного мозга и черепа по средней линии, например, расщелины твердого неба. Гормональные измене­ния: сниженные уровни ЛГ и ФСГ.

Изолированная задержка менархе

Изолированная задержка менархе может быть вызвана как первичным, так и вторичным гипогонадизмом. Наиболее распространенная причина изолиро­ванной задержки менархе — тестикулярная феминизация.

Тестикулярная феминизация— это заболевание, называемое также син­дромом полной резистентности к андрогенам, обусловленное нарушением действия тестостерона.

Этиология и патогенез — отсутствие или структурные дефекты рецепто­ров андрогенов в клетках-мишенях. Кариотип при тестикулярной феминиза­ции мужской (46,XY), но фенотип женский, поскольку во внутриутробном пе­риоде не развиваются наружные мужские половые органы, а в пубертатном периоде — вторичные мужские половые признаки. У взрослых больных лоб­ковое и подмышечное оволосение скудное или отсутствует; молочные железы сформированы по женскому типу и обычно хорошо развиты, что обусловлено превращением андрогенов в эстрогены в периферических тканях (Zajac J.D., WarneG.L., 1995).

Диагноз устанавливают, как правило, в грудном или раннем детском воз­расте, когда в паховой грыже у девочки обнаруживают яичко. Яички могут находиться в паховых каналах или в половых губах. Влагалище оканчивается слепо, внутренние половые протоки (матка, маточные трубы, семявыносящий и семявыбрасывающий протоки) не развиваются. Отсутствие внутренних по­ловых протоков объясняется тем, что в эмбриогенезе фактор регрессии мюл-леровых протоков вырабатывается клетками Сертоли в нормальных количе­ствах, но резистентность к андрогенам препятствует формированию вольфовых протоков (Federman D.D., Donohoe P.К., 1995). В пубертатном воз­расте уровни ЛГ и ФСГ в сыворотке нормальные или повышены, уровень те­стостерона в сыворотке повышен. Уровни эстрогенов несколько выше, чем у здоровых мальчиков. В пубертатном периоде возможен рак яичка, поэтому показана профилактическая орхиэктомия.

Неполное половое развитие

При неполном половом развитии появляются отдельные вторичные поло­вые признаки, но затем их формирование замедляется. Удлиняется период между началом полового созревания и наступлением менархе. Неполное по­ловое развитие чаще конституциональное (вариант нормы), но может быть вызвано первичным или вторичным гипогонадизмом. Неполное половое раз­витие следует отличать от позднего наступления менархе (вариант нормы).

Глава 4. Нарушения полового развития 89

Даже у здоровых девочек менархе может наступить через 5 лет после начала полового развития и даже позже, причем фертильность в зрелом возрасте не нарушается. Вариантом нормы считаются и нерегулярные или редкие менст­руации и ановуляторные циклы в течение трех и более лет после наступления менархе (Rosenfield R.L., 1990).

Диагностика. Алгоритм диагностики задержки полового развития пред­ставлен на рисунке 3.

Рисунок 3. Алгоритм диагностики задержки полового развития(Meyers-Seifer C.H., SeiferD.B., 1997)

1. Определяют скорость роста и прибавку в весе, перенесенные и сопутст­вующие хронические заболевания.

2. Выясняют прием лекарственных средств, перенесенные хирургические вмешательства, лучевую и химиотерапию.

3. Семейный анамнез (особенности роста и полового развития родителей).

4. Нарушения обоняния.

5. Физикальное исследование. Оценка общего состояния, полового разви­тия, роста, соотношения длины верхней и нижней частей тела, осмотр глазно­го дна, исследование полей зрения и обоняния.

6. Лабораторная и инструментальная диагностика.

90 Эндокринная гинекология

, Исходным является измерение базальных уровней ЛГ и ФСГ. Базальные уров­ни ЛГ и ФСГ ниже возрастной нормы — это признак вторичного гипогонадизма.

При исключении причин, при которых возможно временное снижение ЛГ
и ФСГ (чрезмерных физических нагрузках, стрессе, голодании и тяжелых со­
путствующих заболеваниях), необходимо выяснение причины вторичного ги­
погонадизма: функциональная незрелость гипоталамо-гипофизарной системы
или заболевание гипоталамуса или гипофиза. ......

Базальные уровни ЛГ и ФСГ выше возрастной нормы указывают на пер­вичный гипогонадизм.

Проба с гонадолиберином показана в тех случаях, когда уровни ЛГ и ФСГ незначительно превышают возрастную норму или находятся на ее верхней границе. Даже при легком избытке ЛГ и ФСГ секреторная реакция выражена гораздо сильнее, чем в норме.

Уровни кортикостероидов определяют у больных с симптомами АГС. При АГС стероидогенез нарушен как в надпочечниках, так и в яичниках, од­нако дефицит кортикостероидов проявляется тяжелыми метаболическими на­рушениями уже в грудном или младшем детском возрасте, а дефицит яични­ковых эстрогенов проявляется задержкой полового развития только в пубертатном периоде.

7. Определение костного возраста по рентгенограммам левой кисти и за­пястья позволяет оценить зрелость гипоталамо-гипофизарной системы:

а) если костный возраст 13 и более лет (соответствует пубертатному пери­
оду), необходимо определение уровней ЛГ и ФСГ. Снижение ЛГ и ФСГ мо­
жет быть обусловлено заболеванием гипоталамуса или гипофиза, поэтому для
уточнения диагноза показаны КТ или МРТ головы. При отсутствии анатоми­
ческих аномалий гипоталамуса и гипофиза целесообразно проведение пробы
с гонадолиберином. Отсутствие повышения уровней ЛГ и ФСГ в ответ на вве­
дение гонадолиберина указывает на гипопитуитаризм или апитуитаризм.
Гипопитуитаризм может быть обусловлен опухолью, апитуитаризм чаще все­
го бывает следствием аплазии или разрушения гипофиза. Повышение уров­
ней ЛГ и ФСГ в ответ на введение гонадолиберина свидетельствует о способ­
ности гипофиза реагировать на стимуляцию, но не позволяет различить
функциональную незрелость и заболевания гипоталамуса;

б) костный возраст, значительно отстающий от паспортного, свидетельст­
вует о том, что снижение уровней ЛГ и ФСГ обусловлено заболеванием гипо­
таламуса или гипопитуитаризмом. Для уточнения диагноза показано опреде­
ление уровней СТГ, ТТГ, АКТГ, пролактина, АДГ, гормонов гипоталамуса;

в) костный возраст меньше 10-11 лет (соответствует препубертатному пе­
риоду) не дает возможности отличить незрелость гипоталамо-гипофизарной
системы от заболевания гипоталамуса или гипофиза.

Если причина первичного гипогонадизма известна (удалены яичники, про­водилась лучевая или химиотерапия опухоли яичника), дальнейшее обследова­ние не требуется.

Глава 4. Нарушения полового развития 91

Цитогенетическое исследование проводят для исключения чистой дисге-незии гонад 46,XY и вариантов синдрома Тернера с минимальными клиниче­скими проявлениями.

Определение аутоантител к антигенам яичников показано при подозрении на аутоиммунную природу яичниковой недостаточности.

Дополнительные исследования при изолированной задержке менархе. Проводят влагалищное или ректальное исследование и УЗИ для выявления аномалий влагалища, матки и яичников.

Если матка отсутствует, для исключения тестикулярной феминизации ис­следуют кариотип.

Если при высоком уровне ЛГ и нормальном или умеренно повышенном уровне ФСГ исключены беременность и тестикулярная феминизация, следу­ет заподозрить первичную яичниковую недостаточность (первичный гипого-надизм) или синдром поликистозных яичников.

Если обнаружена матка, уровни эстрогенов в сыворотке нормальные и при цитологическом исследовании слизистой влагалища подтвержден эффект эс­трогенов, показана проба с прогестероном:

— кровотечение через 3-10 суток после начала приема прогестерона сви­детельствует о том, что эндометрий реагирует на эстрогены. Это означает, что уровень ЛГ и ФСГ достаточен для нормальной секреции эстрогенов, и амено­рея обусловлена нарушением овуляции и образования желтого тела;

—- отсутствие кровотечения предполагает либо дефицит ЛГ и ФСГ, либо гипоплазию эндометрия. Чтобы исключить гипоплазию эндометрия, прово­дят пробу с эстрогенами и прогестагенами: после приема эстрогенов в комби­нации с прогестагенами у девочек с нормальным эндометрием наступает кро­вотечение. •

Лечение. 1. Преходящий дефицит гонадотропных гормонов, вызванный
чрезмерной физической нагрузкой, стрессом или сопутствующими заболева­
ниями, не требует заместительной терапии. Необходимо устранить причину
преходящего дефицита ЛГ и ФСГ. =.

2. Первичный и вторичный гипогонадизм лечат одинаково. Половое раз­витие индуцируют и поддерживают с помощью половых гормонов. При пла­нировании медикаментозного лечения принимают во внимание сопутствую­щие эндокринные заболевания, учитывают все социальные и психологические трудности и прогнозируют окончательный рост больной. Врач должен обсудить план лечения с больной и ее родителями.

Начало лечения: этинилэстрадиол 0,02-0,1 мг/сут, или конъюгированные эстрогены, 0,3-1,25 мг/сут, назначают внутрь. Лучше начинать с минимальных доз эстрогенов. Чем меньше начальная доза, тем медленнее наступает эффект и тем легче его регулировать. Правильность подбора доз эстрогенов контроли­руют по уровням ЛГ и ФСГ. Такой контроль невозможен у больных с первич­ным гипогонадизмом, так как у них нарушена регуляция секреции ЛГ и ФСГ по принципу отрицательной обратной связи (Гоготадзе И.Н. и соавт., 1997).

92 ,, чч , Эндокринная гинекология

Не позднее, чем через год переходят к заместительной циклической тера­пии эстрогенами и прогестагенами. Первоначальное лечение эстрогенами и последующее добавление прогестагенов имитируют естественную последо­вательность событий пубертатного периода. В результате ускоряется наступ­ление вторичных половых признаков и менархе. Если на фоне ежедневного приема эстрогенов появляются маточные кровотечения, циклическую тера­пию начинают раньше, чем через год.

Схема циклической терапии: эстрогены принимают ежедневно с 1 -го по 21 -е
число каждого календарного месяца. С 12-го или с 15-го числа по 21-е добавля­
ют прогестагены 5-10 мг/сут внутрь. С 22-го числа до конца месяца прием всех
препаратов прекращают, ас 1-го числа следующего календарного месяца цикл
лечения повторяют. Вместо отдельных препаратов эстрогенов и прогестагенов
можно применять пероральные контрацептивы с низким содержанием эстроге­
нов. После наступления менархе для поддержания регулярных менструаций пе­
реходят на минимальные дозы эстрогенов (Кузнецов С.Ю., 1993). ; i

При неполном половом развитии и при позднем наступлении менархе ле­
чение половыми гормонами не показано. Однако по желанию девочки или ее
родителей эти препараты можно назначить для ускорения развития вторич­
ных половых признаков. Г'--'''

Больные с функционально зрелыми яичниками и маткой способны к зача­тию после индукции овуляции. Бесплодным больным с яичниковой недоста­точностью, но с нормальной маткой рекомендуют экстракорпоральное опло­дотворение.

Литература

1. Гоготадзе И.Н., Чернова Л.А., Кадурина Т.И. Поиск новых возможностей меди­цинской реабилитации девочек с синдромом Шерешевского-Тернера. — СПб., 1997.— 134 с.

2. Жуковский М.А., Лебедев Н.Б., Семичева Т.В. и др. Нарушения полового развития. — М.: Медицина, 1989. — 272 с.

3. Кузнецов СЮ. Заместительная гормональная терапия при различных формах яичниковой аменореи: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1993. — 21 с.

4. Ли П. Нарушения полового развития у девочек. Эндокринология / Под ред. Н. Ла­вина: Пер. с англ. — М.: Практика, 1999. — С. 296-322.

5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по эндокрин­ной гинекологии. — М.: Мед. информ. агентство, 2001. — 247 с.

6. Мартыш Н.С. Клинико-эхографические аспекты нарушений полового развития и аномалий развития матки влагалища у девочек: Автореф. дис. ... д-ра. мед. на­ук. — М., 1996.— 36 с.

7. Albanese A, Stanhope R. Investigation of delayed puberty. Clin. Endocrinol 1995; 43 (1): 105-110.

8. Bailey PE. Normal and abnormal sexual development. Clinical reproductive medicine / Ed. B.D. Cowan, D.B. Seifer. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven Publishers 1997: 37-48.

Глава 4. Нарушения полового развития 93

9. Bose HS, Sugavare Т, Strauss JF. The pathophysiology and genetic of congenital lipid adrenal hyperplasia. N. Engl. J. Med 1996; 7: 1870-1876.

10. Bryman I. Valuable medical information and experience of patients from vaginal ultra­sound in women with Turner syndrome. Goteborg 1998: 124.

11. Federman DD, Donohoe PK. Ambicuous genitalia: etiology, diagnosis and therapy. Adv. Endocrin. Metab 1995; 6: 91-99.

12. Kulin HE, Muller J. The biological aspects of puberty. Pediatrics Rev 1996; 17 (3): 75-86.

13. Meyers-Seifer CH, Seifer DB. Disoders of puberty. Clinical reproductive medicine / Ed. B.D. Cowan, D.B. Seifer. Philadelphia-New York: Lippincott-Raven Publishers 1997: 49-60.

14. Morel J, Miiller WL. Clinical and molecular genenic of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiensy. Adv. Hum. Genet 1991; 1: 20- 24.

15. Rosenfield RL. Diagnosis and management of delayed puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab 1990;70:559-571.

16. Wang C, et al. Serum bioactive follicle — stimulating hormone levels in girls with pre­cocious sexual development. J. Clin. Endocrinol. Metab 1990; 70 (3): 615-619.

17. Zajac JD, Warne GL. Disoders of sexual development. Ballieres Clin. Endocrinol. Metab 1995; 9: 555-562.