Поступающий из митохондрий цитрат в цитозоле расщепляется АТФ-цитрат-лиазой до оксалоацетата и ацетил-S-КоА.

Образование малонил-S-КоА.

Синтез пальмитиновой кислоты.

Осуществляется мультиферментным комплексом"синтаза жирных кислот" в состав которого входит 6 ферментов и ацил-переносящий белок(АПБ). Ацил-переносящий белок включает производное пантотеновой кислоты– 6-фосфопан-тетеин(ФП), имеющийSH-группу, подобноHS-КоА. Один их ферментов комплекса,

3-кетоацил-синтаза, также имеетSH-группу. Взаимодействие этих групп обусловливает начало биосинтеза жирной кислоты, а именно пальмитиновой кислоты, поэтому он еще называется"пальмитатсинтаза". Для реакций синтеза необходим НАДФН.

В первых реакциях последовательно присоединяются малонил-S-КоА к фосфо-пантетеину ацил-переносящего белка и ацетил-S-КоА к цистеину3-кетоацил-синтазы. Данная синтаза катализирует первую реакцию– перенос ацетильной группы на С2 малонила с отщеплением карбоксильной группы. Далее в кетогруппа реакциях восстановления, дегидратации и опять восстановления превращается в метиленовую с образованием насыщенного ацила. Ацил-трансфераза переносит его на цистеин3-кетоацил-синтазы и цикл повторяется до образования остатка пальмитиновой кислоты. Пальмитиновая кислота отщепляется шестым ферментом комплекса тиоэстеразой.

Синтезированная пальмитиновая кислота при необходимости поступает в эндоплазматический ретикулум или в митохондрии. С участием малонил-S-КоА и НАДФН цепь удлиняется до С18 или С20. Удлиняться могут и полиненасыщенные жирные кислоты(олеиновая, линолевая, линоленовая) с образованием производных эйкозановой кислоты(С20).

Регуляция синтеза жирных кислот

Существуют следующие регуляторы синтеза жирных кислот.

Ацил-S-КоА.

• во-первых, по принципу обратной отрицательной связи ингибирует фермент ацетил-S-КоА-карбоксилазу, препятствуя синтезу малонил-S-КоА;

• во-вторых, подавляет транспорт цитрата из митохондрии в цитозоль.

Таким образом, накопление ацил-S-КоА и его неспособность вступить в реакции этерификации с холестеролом или глицерином автоматически препятствует синтезу новых жирных кислот.

Цитрат является аллостерическим положительным регулятором ацетил-S-КоА-карбоксилазы, ускоряет карбоксилирование аце-тил-S-КоА до малонил-S-КоА.

Ковалентная модификация ацетил-S-КоА-карбоксилазы путем фосфорилирования-дефосфорилирования. Участву-ют цАМФ-зависимая протеинкиназа и протеинфосфатаза. Инсулин активирует протеин-фосфатазу и способствует активации ацетил-S-КоА-карбоксилазы. Глюкагон и адреналин по аденилатциклазному

Механизму вызывают ингибирование этого же фермента и, следовательно, всего липогенеза.

Кетоновые тела.

При голодании, длительной физической работе и в случаях, когда клетки не получают достаточного количества глюкозы, жирные кислоты используются многими тканями как основной источник энергии. В печени часть жирных кислот превращается в кетоновые тела, которые окисляются мозгом, нервной тканью, мышцами, обеспечивая достаточное количество энергии для синтеза АТФ и уменьшая потребление глюкозы. К кетоновым телам относят β-гидроксибутират, ацетоацетат и ацетон. Первые две молекулы могут окисляться в тканях, обеспечивая синтез АТФ. Ацетон образуется только при высоких концентрациях кетоновых тел в крови и, выделяясь с мочой, выдыхаемым воздухом и потом, позволяет организму избавляться от избытка кетоновых тел. При низком соотношении инсулин/глюкагон в крови в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, поэтому увеличивается скорость β-окисления. Скорость реакций ЦТК в этих условиях снижена, так как оксалоацетат используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза кетоновых тел. Ацетоацетат может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело - β-гидроксибутират путём восстановления.

В клетках печени при активном β-окислении создаётся высокая концентрация NADH. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в β-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело в крови - именно β-гидроксибутират. При голодании для многих тканей жирные кислоты и кетоновые тела становятся основными топливными молекулами. Глюкоза используется в первую очередь нервной тканью и эритроцитами.

При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путём организм удаляет избыточное количество кетоновых тел.

В норме концентрация кетоновых тел в крови составляет 1-3 мг/дл , но при голодании значительно увеличивается. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой - кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит к кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва (компенсированному ацидозу), а в тяжёлых случаях - к сдвигу рН (некомпенсированному ацидозу). Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация кетоновых тел при этом заболевании может доходить до 400-500 мг/дл. Тяжёлая форма ацидоза - одна из основных причин смерти при сахарном диабете. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их кон-формацию и функцию.

Холестерин - стероид, характерный для животных организмов. Основное место синтеза - печень-более 50% х., в тонком кишечнике - 15- 20%, остальной х. синтезируется в коже, коре надпочечников, половых железах. В сутки в организме синтезируется около 1 г х.; с пищей поступает 300-500 мг. функций: входит в состав всех мембран клеток и влияет на их св-ва, исходный субстрат в синтезе жёлчных кислот и стероидных гормонов. Предшественники в метаболическом пути синтеза х. превращаются также в убихинон - компонент дыхательной цепи и долихол, участвующий в синтезе гликопротеинов. за счёт своей гидроксильной группы может образовывать эфиры с жирными кислотами. Этерифицированный х.преобладает в крови. Х. и его эфиры - гидрофобные молекулы, поэтому они транспортируются кровью только в составе разных типов ЛП. Нарушения обмена х. приводят к одному из наиболее распространённых заболеваний - атеросклерозу. Накопление х. в организме приводит к развитию желчнокаменной болезни.

Пути поступления х.: с пищей извне и процесс синтеза собственного х. в печени из ацитилКоА. холестерол поступает в клетки из крови в основном в составе лпнп

Пути использования и выведения х.:вывед с фекалиями, синт Д3, выдел с кожнми покровами, синт стероидн гормонов, синтез и вывед желчных к-т.

Норма ХС в крови: Содержание холестерина в крови человека может варьировать от 3,6 ммоль/л до 7,8 ммоль/л. Оптимальный уровень: менее 5 ммоль/л

Биосинт х. в цитозоле клеток. на 3 этапа

1. Образование мевалоната. 2. Образование сквалена 3. Образование холестерола сквален превращается в ланостерол. Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол. На последних этапах синтеза от ланостерола отделяется 3 атома углерода.

Основным регуляторным ферментом является гмг-S-КоА-редуктаза:

• по принципу обратной отрицательной связи она ингибируется конечным продуктом реакции-холестеролом.

• во-вторых, ковалентная модификация при гормональной регуляции: инсулин, активируя протеин-фосфатазу, способствует переходу фермента гмг-S-КоА-редуктазы в активное состояние. Глюкагон и адреналин посредством аденилатциклазного механизма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит его в неактивную форму.

Роль ЛПНП и ЛПВП Х. транспортируется кровью в составе ЛПНП и ЛПВП. ЛП обеспечивают поступл в ткани экзогенного х., определяют потоки х. между органами и выведение избытка х. из организма.

ЛПНП - основная транспортная форма х., в которой он доставляется в ткани. Около 70% х. и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП. Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.

ЛПВП вып. 2 осн.ф-и: поставляют апопротеины другим ЛП в крови и участвуют в "обратном транспорте х.". ЛПВП синтезируются в печени и в небольшом количестве в тонком кишечнике. В печени в ЛПВП включаются апопротеины А, Е, С-II, фермент ЛХАТ. В крови апоС-II и апоЕ переносятся с ЛПВП на ХМ и ЛПОНП. Для переноса х. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ, кот превращает х., имеющий гидроксильную группу, выступающую на поверхность липопротеинов или мембран клеток, в эфиры холестерола.

Липопротеины различаются и по участию в атерогенезе. Атерогенность частично зависит от размера частиц. Самые мелкие липопротеины, такие как ЛПВП, легко проникают в стенку сосуда, но также легко ее покидают, не вызывая атеросклероз. ЛПНП – наиболее атерогенные лпкрови.достаточно малы, чтобы проникать в стенку сосуда, и легко задерживаются в сосудистой стенке.