Обоснуйте выбор растворителя, используемого для производства инъекционной лекарственной формы указанного вещества
• Предложите состав инъекционного раствора, указанного вещества. Дайте обоснование необходимости стабилизации, технологическим условиям приготовления и соблюдению условий хранения в аптечных и заводских условиях.
• Дайте сравнительную характеристику стабилизаторам и объясните механизмы их действия.
Неизвестное вещество – глюкоза. В качестве растворителя применяют воду для инъекций, так как глюкоза растворима в 1,5 ч воды (ГФX ст. 311) и вода будет являться оптимальным растворителем.
Раствор глюкозы изготавливают в концентрациях 5%, 10%, 25% и 40%
Состав 5%:
глюкозы безводной 50г
Раствора соляной кислоты 0,1н до рН 3,0 – 4,0
Натрия хлорида 0,26г
Воды для инъекции до 1 л
Инъекционные растворы глюкозы при стерилизации, особенно вщелочном стекле, подвергаются окислению и карамелизации с изменением цвета раствора.
При выборе стабилизатора для раствора глюкозы необходимо учитывать полифункциональный характер этого вещества. Глюкоза неустойчива вщелочной среде, под влиянием кислорода образуются оксикислоты и оксиметилфурфурол. Но она неустойчива и в кислой среде — образуется Д-глюконовая кислота и ее лактоны. В результате их окисления образуется 5-оксиметилфурфурол, вызывая пожелтение раствора, что связано с дальнейшей карамелизацией.
Растворы глюкозы, согласно НТД, стабилизируют реактивом Вейбеля:
NaCl — 5,2 г
Кислоты НС1 разб. — 4,4 мл
Воды для инъекций — до 1 л
Стабилизатор Вейбеля добавляют к растворам глюкозы в количестве 5% от объема, независимо от ее концентрации.
Введение кислоты хлористоводородной к растворам глюкозы предотвращает процессы окисления глюкозы в щелочной среде. Следует отметить, что теоретические вопросы процесса стабилизации глюкозы сложны и еще недостаточно изучены. В настоящее время считают, что натрия хлорид не способствует циклизации глюкозы, а в сочетании с хлористоводородной кислотой создает буферную систему для глюкозы, нестабильной в кислой и нейтральной средах.
Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от природы веществ. Несмотря на многообразие и чрезвычайную сложность процессов разложения лекарственных веществ в инъекционных растворах, при рассмотрении вопросов стабилизации их ориентировочно можно разделить на три группы:
1)растворы солей слабых оснований и сильных
кислот;
2)растворы солей сильных оснований и слабых
кислот;
3)растворы легкоокисляющихся веществ.
Стабилизация растворов солей сильных оснований и слабых кислот (натрия тиосульфат, кофеина натрия бензоат, натрия нитрит)
ВА + НОН = В+ +ОН-- +НА
В результате происходи накопление ОН--, рН раствора повышается, это приводит к образованиютруднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов. Для подавления реакции гидролиза необходимо добавление 0,1 н. раствора натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната
Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот (соли алкалоидов и азотистых соединений)
ВА + НОН = ВОН +Н+ + А—
В результате гидролиза происходит накопление ионов гидроксония, рН снижается. Чтобы сдвинуть реакцию влево добавляют стабилизатор хлористоводородную кислоту.
Для стабилизации растворов сердечных гликозидов применяют буферные растворы (фосфатные и ацетатные)
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ (кислота аскорбиновая, викасол, новокаинамид и т.д.)
Способы замедления окисления:
1) введение веществ, реагирующих с алкильными радикалами (иод, нитросоединения)
2) введение веществ, реагирующих с пероксидными радикалами (фенолы, ароматические амины)
3) введение веществ, реагирующих с гидропероксидами (соединения серы, фосфора)
Задача 15
3. Обоснуйте требования к глазным лекарственным формам и условиям их промышленного производства. Укажите критерии выбора вспомогательных веществ, входящих в состав глазных капель, объясните их назначение, приведите примеры.
• Обоснуйте последовательность и содержание технологических стадий получения глазных капель.
• Как обеспечивается одно из основных требований - стерильность (методы стерилизации и принцип работы стерилизующего оборудования)? Как контролируется этот показатель в соответствии с требованиями ГФ XI и другими нормативными документами ОЭР (принципы анализа)?
В промышленном производстве готовят глазные лекарственные формы: капли, мази, пленки. При многих заболеваниях глаз резко изменяется проницаемость мембран и часто в слезной жидкости уменьшается содержание лизоцима (фермент муромидаза), что снижает защищенность от воздействия микроорганизмов. Поэтому наряду с общими требованиями для многих готовых лекарственных форм к ним предъявляются повышенные требования: отдельность, стабильность, изотоничность, отсутствие механических включений и раздражающего действия, точность дозирования. Для выполнения перечисленных требований производство глазных лекарственных форм осуществляется так же, как и лекарственных форм для инъекций. Наиболее ответственные операции — приготовление раствора, наполнение флаконов и их укупорка проводятся в помещениях или зонах 1-го класса чистоты, в ламинарном потоке стерильного воздуха на автоматических или полуавтоматических линиях при минимальном контакте с окружающим воздухом. Особенно это относится к асептически изготовляемым препаратам, не подвергающимся термической стерилизации. Аналогичные требования предъявляются к качеству исходных лекарственных веществ и растворителей.
Вспомогательные вещества необходимы для создания необходимого осмотического давления (натрия хлорид) и осуществления пролонгированного действия глазных капель. Пролонгирование действия лекарственных веществ имеет важное значение в терапии многих заболеваний, поскольку обеспечивает постоянную концентрацию активных ингредиентов на терапевтическом уровне длительное время. Для пролонгирования действия этих веществ в состав растворителя включают метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и поливиниловый спирт. Хороший растворитель для получения глазных капель пролонгированного действия — раствор ПЭГ-400. Возможно также использование растворов поливинилового спирта, полиакриламидов и производных метилцеллюлозы.
![]() |
Важное место имеют асептические условия приготовления лекарственных форм. Однако такие условия еще не дают гарантии полного предохранения растворов от микробного загрязнения, да и сам термин «стерилизация», обозначающий «обеспложивание», весьма относителен. Он подразумевает либо уничтожение микроорганизмов в растворе, либо удаление микроорганизмов, в частности продуктов жизнедеятельности бактерий, из объектов стерилизации. В первом случае это достигается использованием методов тепловой, химической или радиационной обработки объектов, во втором — центрифугированием, фильтрованием, флоккуляцией, применением статического электричества и др.
Проверку капель глазных на стерильность проводят в соответствии со статьей "Испытание на стерильность" (с. 187).
Испытание проводят путем посева на питательные среды и метод мембранной фильтрации.
4. В каком помещении аптеки осуществляют процесс изготовления глазных капель? Какие другие лекарственные формы требуют аналогичных условий изготовления? Ответ обоснуйте.
Наряду с лекарственными формами, которые готовятся с соблюдением санитарных условий, имеется особая группа лекарственных форм, изготовляемых в условиях асептики с последующей стерилизацией. К этим веществам относятся глазные капли, так как слизистая оболочка глаза имеет высокую чувствительность к микроорганизмам. Создание асептических условий достигается изготовлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолированной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.
Требуют асептических условий изготовления:
1) инъекционные лекарственные формы, так как способ их введения связан с нарушением защитных барьеров организма
2) лекарственные формы для лечения ожогов и открытых ран, так как полностью нарушены защитные барьеры организма и возникает риск инфицирования.
3) лекарственные формы для новорожденных из-за невысокой сопротивляемости детского организма к инфекциям
4) лекарственные формы с антибиотиками, так как возможна потеря активности в присутствии микроорганизмов
Задача 16
1. На производственной практике студент обратил внимание на то, что в аптеке с большим трудом реализуются требования, предъявляемые государственной фармакопеей к лекарственной форме «Суспензии».
• Каковы эти требования? Дайте определение и характеристику лекарственной форме, укажите вспомогательные вещества и объясните их назначение.
• Какие предложения Вы можете сделать с целью совершенствования качества препаратов в форме суспензии?
• Как применение оптимального варианта технологии позволяет обеспечить требуемое качество изготовленной лекарственной формы? Объясните это на примере прописи:
Rр.: Bismuthi subnitratis
Magnesii oxydi ana ................................................................... 2,0
Aquae purificatae................................................................ 100 ml
М.D.S.:............................................... По 1 чайной ложке 2 раза в день.
ГФ XI издания предъявляет к суспензиям следующие требования:
1. Запрещает изготовление суспензий, содержащих ядовитые и сильнодействующие вещества.
2. Однородность (отклонение содержания действующих веществ в 1 г или мл ±10%)
3. Ресуспендируемость (восстановление однородности) - равномерное распределение твердой фазы в жидкой среде после 1-2 мин. взбалтывания перед употреблением.
4. Седиментационная устойчивость - время, в течение которого не происходит отстаивания.
5. Дисперсность - размер частиц твердой фазы.
4 и 5 требования для готовых лекарственных средств указаны в части статьях.
6. Требование к упаковке: по возможности с соответствующим дозирующим устройством (ложка, мензурка, клапан, стаканчик).
7. К маркировке: "Перед употреблением взбалтывать" и "Хранить в прохладном месте".
8. Для суспензий из полуфабрикатов должно быть указано количество дисперсионной среды, а также условия и время хранения после приготовления суспензии.
9. Для суспензий парентерального введения должно быть соответствие статье "Инъекционные ЛФ", если, нет указаний в частных статьях.
10. Микробиологическая чистота или стерильность
Суспензии - жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде.
Различают суспензии для внутреннего, наружного и парентерального применения. Суспензии могут быть готовыми к применению, а также в виде порошков или гранул для суспензий, к которым перед применением прибавляют воду или другую подходящую жидкость; количество воды или другой жидкости должно быть указано в частных статьях. В качестве вспомогательных используют вещества, увеличивающие вязкость дисперсионной среды, поверхностно - активные и буферные вещества, корригенты, консерванты, антиокислители, красители и другие, разрешенные к медицинскому применению. Перечень вспомогательных веществ должен быть указан в частных статьях. Не допускается изготовление суспензий, содержащих ядовитые вещества.
С целью совершенствования качества суспензий используют: внедрение средств малой механизации (диспергаторы, гомогенизаторы и др.); расширение ассортимента стабилизаторов; внедрение инструментальных методов оценки качества.
Перспективным в развитии лекарственной формы суспензии является приготовление «сухих суспензий», которые представляют собой смесь лекарственных веществ со стабилизатором, иногда с добавлением консерванта, чаще всего заготавливаемую в виде гранул. По мере необходимости ксухим суспензиям добавляют воду дистиллированную в необходимом количестве. Сухие суспензии удобны для транспортировки, хранятся неограниченное время
При изготовлении суспензий следует учитывать, что все лекарственные вещества по отношению к воде разделяют на две группы: гидрофильные и гидрофобные.
Висмута нитрат и магния оксид относятся к гидрофильным ненабухающим веществ. Изготовление не требует применения стабилизатора и изготавливают методом диспергирования, прием взмучивания. Содержание дисперсной фазы до 3%, поэтому готовят в массо-объемной концентрации.
Отвешивают магния оксид и висмута нитрат, измельчают в ступке с 5-10 кратным количеством воды очищенной и оставляют на 2-3 минуты в покое, затем тонкий верхний дисперсный слой сливают во флакон для отпуска. Осадок вновь растирают и разбавляют водой, снова оставляют и т.д., до тех пор пока вся дисперсная фаза не будет помещена во флакон.. Полученную пульпу разбавляют в несколько приемов водой очищенной и переносим во флакон для отпуска.
2. Предложите технологические приемы, обеспечивающие агрегативную устойчивость суспензии в условиях промышленного производства?
• Составьте и обоснуйте технологические схемы получения суспензий различными методами. Предложите критерии выбора аппаратуры, применяемой при производстве суспензий (коллоидные мельницы, ультразвуковые диспергаторы и др.). Укажите возможность ее влияния на качество препаратов.
Стабилизация гетерогенных систем осуществляется с помощью технологических приемов и стабилизаторов.
Технологические приемы стабилизации в промышленном производстве основаны на измельчение частиц дисперсной фазы.
Изготовление суспензий включает три метода:
1. Смешения.
2. Размалывания в жидкой среде.
3. Дробления с помощью ультразвука.
Метод смешения подходит только для получения эмульсий, так как мешалки и турбины не обеспечивают высокой дисперсности твердой фазы. В этом случае используется размалывание в жидкой среде при помощи коллоидных мельниц и роторно-пульсационного аппарата (РПА).
Конструкции коллоидных мельниц, имеющих промышленное применение немногочисленны. Наибольший интерес представляют ударные нышцы: роторно-бильная, виброкавитационная и фрикционная. В современных коллоидных мельницах размалывание происходит в жидкой среде при помощи удара или растирания.
Наиболее эффективными в производстве суспензий являются устройства для ультразвукового диспергирования. При озвучивании гетерогенных систем в зонах сжатия и разрежения возникает давление.
Задача 17
3. Удобной лекарственной формой, содержащей данное лекарственное средство, является бактерицидный лейкопластырь.
• Что собой представляют трансдермальные терапевтические системы? Назовите их преимущества, особенности строения и параметры высвобождения лекарственного вещества.
• Назовите вспомогательные вещества, используемые при производстве пластырей и их назначение (в том числе для лейкопластыря).
• Укажите основные стадии технологического процесса получения лейкопластыря.
ТТС — это дозированная лекарственная форма, представляющая собой небольшого размера (круглую) пленку диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см2, которая применяется для непрерывного введения Л В в кровоток через кожный покров, минуя ЖКТ и избегая недостатков инъекционного введения.
ТДС- это дисперсия одного или нескольких активных ингредиентов винертном носителе, находящихся в твердом состоянии. Необходимо отметить, что традиционное механическое смешивание не приведет к образованию ТДС.
Большое значение в процессе высвобождения лекарственных веществ ИЗ ТДС имеет выбор носителя. Так водорастворимый носитель быстро высвобождает лекарственное вещество из дисперсной системы, а плохорастворимый - замедляет этот процесс.
В состав пластырной массы в зависимости от назначения пластыря могут входить разрешенные к медицинскому применению натуральный или синтетический каучуки, их смеси, а также другие полимеры, жироподобные вещества, природные масла, наполнители, антиоксиданты и лекарственные вещества.
Пластыри выпускают в виде пластичной массы на подложке (полотно, шифон, коленкор, бумага и др.); твердых пластырных масс (цилиндры, бруски, плитки, палочки); жидких растворов (кожные клеи).
В состав пластырной массы входят лекарственные вещества и основа. В качестве лекарственных веществ используются антибиотики, сера, кислота салициловая, экстракты, настойки и др.
Пластырная основа может содержать натуральные (канифоль) и синтетические смолы, воск, парафин, церезин, вазелин, ланолин, свинцовые соли высших жирных кислот (свинцовое мыло), жиры, каучук, нитроцеллюлозу, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, полиметакрилаты и акрилаты, летучие растворители (эфир, бензин, этанол). В ее состав входят пластификаторы (линетол, растительные масла, дибутилфталат, цетиловый спирт и др.), антиоксиданты, наполнители и др.
Каучуковые пластыри изготавливают на основе синтетического и натурального невулканизированного каучука. Каучук не раздражает кожу, индифферентен в отношении многих лекарственных веществ, обладает большой упругостью, воздухо- и влагонепроницаемо-стью. Однако пластичность и липкость его недостаточны. Для придания каучуковому пластырю большей липкости добавляют канифоль. Для нейтрализации свободных смоляных кислот канифоли, вызывающих раздражение кожи, в состав массы вводят цинка оксид, образующий цинковые соли смоляных кислот — резинаты. Одновременно цинка оксид оказывает подсушивающий эффект, предупреждая излишнюю маркость пластыря. В массу вводят линолин и парафин жидкий с целью пластификации и предупреждения затвердевания пластыря. Для предохранения каучука от «старения» и потери эластичности вводят анти-оксиданты, такие как неозон Д (фенил-р-нафтиламин), параоксидефиниламин, эджрайт (альдоль-а-нафтила-мин) и др.