Б. Вазоактивные препараты селективного действия

Папаверина гидрохлорид - миотропное спазмоли­тическое средство. Препарат является ингибитором фер­мента фосфодиэстеразы и вызывает внутриклеточное накопление цАМФ, способствующее релаксации гладкомышечных волокон органов брюшной полости и пери­ферических сосудов. При интракавернозном введении 2 % раствора папаверина гидрохлорида от 20 до 100 мг (1 - 5 мл) усиливается кровенаполнение пещеристых тел по­лового члена, что вызывает эрекцию. С 1982 года препа­рат используется в лечении эректильных дисфункций различного (преимущественно органичес-кого) генеза. Эффективная доза подбирается индивидуально, начиная с 20 мг (1 мл). Такое количество препарата в ряде случа­ев способно вызвать полноценную эрекцию у больных с

поражениями проводящих нервных путей, например диабетических нейропатиях. Оптимальной является до­зировка препарата, которая обеспечивает возникновение полноценной эрекции продолжительностью от 30 до 90 ми­нут. Причем фармакологически индуцированная эрекция сохраняется у мужчин на протяжении этого отрезка вре­мени даже после эякуляции.

В 80-х годах прошлого века препарат широко приме­нялся в терапии эректильных дисфункций у мужчин. Од­нако вскоре выяснилось, что интракавернозные инъекции папаверина гидрохлорида приводят к многочисленным осложнениям и побочным эффектам, что существенно ограничивает его использование у пациентов, особенно для длительного курсового лечения. Наиболее серьезное осложнение - развитие затяжной эрекции, которая со­храняется свыше 4 часов. В ряде случаев мужчина может добиться ее исчезновения самостоятельно: приняв ванну с прохладной водой и/или при помощи физической нагрузки на нижние конечности (приседания и т. п.).

Эрекция продолжительностью более 6 часов свидетель­ствует о приапизме. При интракавернозном введении папаве­рина гидрохлорида вероятность его возникновения состав­ляет 5 - 7 %. Длительно сохраняющийся приапизм приводит к деструктивным изменениям в пещеристых телах полового члена с постепенной заменой гладкой мускулатуры пеще­ристых тел фиброзной тканью, что в дальнейшем влечет за собой грубые и стойкие нарушения эректильной функции. Основным способом лечения данного осложнения является аспирация сгустков и застойной крови из кавернозных тел при помощи инъекционных игл. При сохраняющейся эрек­ции дополнительно вводят раствор одного из адреномиметиков: адреналина или норадреналина (0,05 - 0,1 мг), допамина (0,04 - 0,12 мг) интракавернозно, чтобы вызвать сужение артерий, кровоснабжающих половой член.

Приапизм продолжительностью свыше 12 часов мо­жет быть купирован применением 10 % метараминала по следующей схеме: 1 мл препарата растворяют в 10 мл фи­зиологического раствора и вводят в кавернозное тело че­рез иглу - бабочку со скоростью 0,75 мл/мин. Максимальная однократная доза метараминала - 3 мл. Как правило, этих действий бывает достаточно для снятия фармакогенного

приапизма. Методы хирургического лечения показаны при безуспешности консервативных мероприятий или в сроки свыше 24 - 36 часов с момента развития приапизма. Чаще всего накладывают анастомоз между кавернозным телом и большой подкожной веной нижней конечности (обычно проводится двухстороннее сафено - кавернозное шунтиро­вание) либо создают анастомоз между кавернозным и спонгиозным телами. После хирургического лечения приапизма примерно в 50 % случаев развивается полная импотенция, причем до настоящего времени не установлено является она следствием операции или осложнением затянувшегося приапизма.

Другие ранние осложнения интракавернозного приме­нения папаверина гидрохлорида - гематомы в месте инъ­екций, понижение артериального давления из-за выхода сосудорасширяющего препарата в общий кровоток. Среди поздних осложнений описаны нарушения сердечного ритма, токсические поражения печени и почек. Однако наибольшие проблемы связаны с развитием фиброзов и деформаций ка­вернозных тел, которые наблюдаются у 16 - 57 % больных при регулярном использовании препарата свыше 12 меся­цев (E. Wespes, 1989). Интракавернозное введение проти­вопоказано больным с нарушениями атриовентрикулярной проводимости сердца, заболеваниями крови, болезнью Пейрони.

Алпростадил (каверджект) - синтетический простагландин Е1. Выпускается в виде стерильного порош­ка алпростадила для интракавернозного введения по 10 и 20 мкг во флаконе в комплекте с растворителем.

Простагландин Е1 (алпростадил) стимулирует аденилатциклазу, что приводит к увеличению цАМФ, которая вызывает расслабление гладкомышечных волокон кавер­нозных артерий и синусоидов пещеристых тел, обеспечи­вая развитие эрекции полового члена.

Основные показания к применению алпростадила.

Для диагностики:

1. В качестве интракавернозного теста для скрининг - диагностики нарушений генитального кровотока.

2. В качестве фармакологической нагрузки при ульт­развуковой допплерографии сосудов полового чле­на и фаллоартериографии.

Для лечения:

1. Как альтернатива хирургическому лечению при гру­бых нарушениях кровоснабжения кавернозных тел.

2. Как эффективное средство, обеспечивающее полно­ценную эрекцию даже при отсутствии полового вле­чения.

3. С целью коррекции выраженных эректильных дис­функций у больных с коронарной патологией, при­нимающих нитропрепараты.

Внутрикавернозное введение каверджекта используется в терапии наиболее тяжелых нарушений эректильной функ­ции, в первую очередь при патологии генитального кровото­ка и поражениях структур, связанных с иннервацией поло­вого члена. В зависимости от характера расстройства доза препарата, обеспечивающая достаточную для полового акта эрекцию, может составлять от 2,5 до 60 мкг. Подбор эффек­тивной дозировки осуществляют в кабинете врача, начиная с интракавернозной инъекции 5 - 10 мкг алпростадила. Если у пациента возникла полная эрекция, продолжающаяся свыше 2 часов, доза для следующего введения уменьшается в 1,5 - 2 раза, при недостаточной эрекции она увеличивается на 5 мкг. Оптимальной считается наименьшая дозировка пре­парата, обеспечивающая полноценную эрекцию через 5 - 10 минут после его введения длительностью 30 - 60 минут. Ре­комендуемая частота инъекций не превышает одной в день и не более 3 раз в неделю. При хранении в холодильнике в оригинальном флаконе разведенный раствор алпростади­ла сохраняет свою стабильность 7 суток и в течение этого времени может использоваться повторно. Для проведения длительной терапии в домашних условиях пациентов обу­чают самостоятельному выполнению инъекций препарата. Непосредственный эффект при использовании каверджекта наблюдается по разным данным в 70 - 94 % случаев (B. Morik et al., 1988; W. Michaelis,1989 и др.). Имеются указания, что, в случаях длительного применения препарата при различных эрекционных дисфункциях органического генеза, около тре­ти пациентов отмечает улучшение качества самостоятельных эрекций, которые начинают возникать и без предварительно­го введения алпростадила (A. Bucher et al., H. Porst, 1992).

Побочные эффекты отмечаются существенно реже чем при использовании папаверина гидрохлорида. В месте инъ -

екции иногда возникают гематомы. Некоторые больные от­мечают болезненные ощущения и жжение в половом члене после введения препарата. Затяжная эрекция и приапизм наблюдаются примерно у 1,3 % пациентов, причем в подав­ляющем числе случаев они самостоятельно редуцируются. Доля пациентов, потребовавших медицинского вмешатель­ства для устранения приапизма, составляет 0,2 %. При дли­тельном применении каверджекта описаны лишь единичные случаи фиброза кавернозной ткани и искривлений полового члена. Системные побочные эффекты также редки. При ис­пользовании препарата в дозах более 20 - 30 мкг иногда сни­жается артериальное давление, учащается пульс, возможны кратковременные нарушения сердечного ритма.

Противопоказания:

- установленная гиперчувствительность к алпростадилу;

- заболевания крови, предрасполагающие к приапизму (миеломная болезнь, лейкозы, серповидноклеточная анемия);

- анатомические деформации полового члена (напри­мер, в результате болезни Пейрони);

- наличие имплантированного в половой член про­теза.

Силдепафил (виагра) - первый в мире пероральный препарат, который оказывает прицельное активизирующее воздействие на гемодинамические механизмы эрекции. Вы­пускается в таблетках для приема внутрь, содержащих со­ответственно 25, 50 или 100 мг активного вещества силденафила цитрата. Препарат облегчает естественный ответ на половое возбуждение в виде наступления эрекции.

При сексуальной стимуляции в тканях полового члена мужчины происходит высвобождение оксида азота, кото­рый активизирует образование цГМФ. Повышение уровня цГМФ ведет к расслаблению гладких мышц кавернозной ткани и усиленному кровенаполнению полового члена. Силденафил является мощным селективным ингибитором фосфодиэстеразы 5 - го типа (ФДЭ5), которая расщепляет цГМФ. Поэтому при наличии у мужчины полового возбуж­дения препарат, угнетая ФДЭ5, активно усиливает расслаб­ляющий эффект оксида азота на пещеристую ткань, облег­чая возникновение полноценной эрекции.

Силденафил применяется при эректильных дисфунк­циях различного генеза (органических, психогенных, сме­шанных) у мужчин в любом возрасте. Препарат обнару­живает отчетливый клинический эффект в 78 % случаев. Силденафил недостаточно эффективен у мужчин со сни­женным половым влечением или его отсутствием, а также при наиболее выраженных нарушениях генитального кро­вотока. Сильный страх перед возможной сексуальной не­удачей в некоторых случаях может блокировать действие препарата, вероятно, из-за нарушений тонуса генитальных артерий и биохимического дисбаланса в кавернозной тка­ни. Поэтому при наличии у пациента коитофобии парал­лельно с назначением виагры должны быть проведены со­ответствую-щие психотерапевтические мероприятия.

После перорального приема силденафила его действие начинается через 30 - 60 минут и продолжается около 5 часов, облегчая достижение полноценной эрекции. Наряду с усиле­нием эрекции препарат может вызывать повышение яркости сексуальных переживаний и остроты ощущений при оргазме.

Рекомендуется первый прием виагры в дозе 50 мг (1 таблетка) примерно за час до планируемой сексуальной активности. В последующем в зависимости от эффективно­сти и переносимости дозы может быть увеличена до 100 мг или уменьшена до 25 мг. Максимальная частота примене­ния препарата - 1 раз в сутки.

Силденафил можно принимать независимо от приема пищи, хотя ее присутствие в желудке (особенно жирной) мо­жет снизить скорость абсорбции. Не отмечено существенного отрицательного взаимодействия виагры с алкоголем, анти­биотиками, ант и депрессантами, сахароснижающими и гипо­тензивными препаратами. Среди побочных эффектов отмеча­ются головная боль, приливы жара к лицу, головокружение, диспептические явления, заложенность носа, легкие и прехо­дящие изменения цветовосприятия и кратковременное нару­шение четкости зрения. Частота побочных эффектов возрас­тает с увеличением дозы препарата.

Противопоказания к применению виагры.

- совместный прием любых форм нитратов. Эти пре­параты включают нитроглицерин (аэрозоли, мази, пластыри или пасты и таблетки для рассасывания под языком) или любые донаторы окиси азота;

- препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не должны применяться у мужчин, которым не рекомендована сексуальная активность (например, пациентам с серьезными сердечно-­
сосудистыми заболеваниями, такими как нестабиль­ная стенокардия или тяжелая форма сердечной не­достаточности);

- противопоказано применение виагры пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени, с гипотензией (кровяное давление < 90/50 mmHg), недавно перенесенным инсультом или инфарктом миокарда
и наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки глаза;

- препарат с особой осторожностью должен использо­ваться у лиц с анатомической деформацией полового члена (фиброз кавернозных тел, болезнь Пейрони), а также заболеваниями крови, предрасполагающими к приапизму (лейкозы и др.).

Тадалафил (сиалис) является эффективным, обра­тимым селективным ингибитором фосфодиэстеразы 5 - го типа (ФДЭ5). Выпускается в таблетках, содержащих по 20 мг активного вещества. Когда сексуальное возбуждение вызывает местное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ5 тадалофилом ведет к повышению уровня ци­клического гуанозин монофосфата (цГМФ) в кавернозных телах полового члена. Следствие этого является релаксация гладких мыши, артерий и приток крови к половому члену, что вызывает его эрекцию. Тадалафил не оказывает эффек­та в отсутствие сексуального стимулирования. Тадалафил улучшает эрекцию и возможность проведения полового акта. В отличие от силденафила препарат действует в тече­нии 36 часов. При наличии полового возбуждения эффект проявляется уже через 20 минут после приема препарата. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в среднем через 2 часа после приема внутрь. Скорость и степень всасывания препарата не зависит от приема пищи. Препарат применяется для лечения эректильной дисфунк­ции любой этиологии. Эффективность действия составля­ет от 75 до 85 % - Рекомендованная доза препарата сиалис 20 мг. Побочные действия: головная боль (11 %), диспеп­сия (7 %), боль в спине, миалгия, заложенность носа, «при -

ливы» крови к лицу. Изредка - отек век, боль в глазах, гиперемия конъюнктивы и головокружение.

Варденафил (лебитра) - селективный ингибитор фосфодиэстеразы 5 - го типа (ФДЭ5). Механизм действия аналогичен таковому у силденафила и тадалафила. Выпу­скается в таблетках по 5, 10 и 20 мг. Варденафил начинает действовать уже через 15 - 25 минут после приема внутрь. Продолжительность действия препарата составляет от 5 - 6 до 8 - 12 часов. Используется при эректильных дисфункци­ях любой этиологии. В начале лечения рекомендуемая доза составляет 10 мг, в дальнейшем в зависимости от эффек­тивности и переносимости она может быть увеличена до 20 мг или уменьшена до 5 мг/сутки. Эффективность при длительной терапии достигает 80 %. Прием пищи и алкого­ля не влияет на эффективность действия левитры. Головная боль и «приливы», которые являются наиболее частыми по­бочными эффектами при приеме всех ФДЭ5, наблюдаются более чем у 10 % лиц, принимавших левитру.

В много центровом двойном слепом исследовании - PROVEN (реакция на варденафил пациентов, ранее безу­спешно принимавших силденафил) участвовали 463 боль­ных с умеренной и тяжелой эректильной дисфункцией. Больные были рандомизированы на прием плацебо или левитры в дозе 10 мг в течение 4 недель с возможностью продолжения приема препарата в такой же дозе или титро­вания ее до 5 мг или 20 мг каждые 2 недели на протяжении 12 недель. Анализ полученных результатов показал, что применение левитры привело к статистически и клинически значимому улучшению эректильной функции по сравнению с плацебо у больных, ранее безуспешно принимавших сил­денафил (G. Carson et al., 2003).