Основные группы вспомогательных веществ для таблетирования

Наполнители – это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда лекарственное вещество входит в ее состав в небольшой дозировке (0,01 – 0,001г), обычно сильнодействующее вещество. В качестве наполнителей применяют сахарозу, лактозу, глюкозы, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат и др. Наполнители, обладающие хорошей сыпучестью и прессуемостью, используются для прямого прессования. Они не являются инертными формообразователями, а в значительной степени определяют скорость высвобождения, скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его стабильность. Все вспомогательные вещества, используемые в производстве таблеток, в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы: разрыхлители, связывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, красители.

Разрыхлители – вводят в состав таблетируемых масс с целью обеспечения их быстрого механического разрушения в жидкой среде (воде или желудочном соке), что необходимо для высвобождения и последующего всасывания лекарственного вещества. По механизму действия их можно подразделить на следующие группы: а) вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с жидкостью; б) улучшающие смачиваемость и водопроницаемость таблетки и способствующие ее распадению и растворению; в) обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в результате газообразования.

К веществам, обладающим способностью к набуханию в жидкой среде, относятся кислота альгиновая (ПС из бурых морских водорослей) и натриевая соль ее, амилопектин, МЦ, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, агар-агар (ПС из багряных морских водорослей), трагакант, ПВП.

К веществам, улучшающим смачиваемость, относятся неионогенные поверхностно-активные вещества – твины. Твины способствуют образованию гидрофильных пор в таблетке, по которым вода или пищеварительные соки проникают внутрь таблетки. Твин-80 обладает резко выраженной гидрофильностью и добавленный в небольшом количестве (0,2% от общей массы таблетки) приводит к уменьшению времени распадаемости и ускорению, всасывания некоторых лекарственных веществ. К этой же группе разрыхляющих веществ относят крахмал, действие которых обусловлено не столько набуханием зерен, сколько увеличением пористости таблеток и созданием условий для проникновения в них жидкости.

Газообразующие вещества: смесь кислоты лимонной или винной с натрия гидрокарбонатом; кислоты лимонной с кальция карбонатом применяются при получении «шипучих» таблеток.

При проникновении воды или пищеварительных соков в массу таблетки, содержащей смесь указанных веществ происходит реакция взаимодействия компонентов смеси, сопровождающаяся выделением СО2. В результате таблетки подвергаются механическому разрушению.

Связывающие вещества вводятся в сухом виде или в гранулирующем растворе в состав масс для таблетирования при гранулировании для обеспечения прочности гранул и таблеток. При сухом гранулировании добавляют небольшое количество связывающихся веществ, например целлюлозу или полиэтиленгликоль.

При влажном гранулировании существует правило: если требуется добавить небольшое количество увлажнителя, то связывающие вещества вводят в смесь в сухом виде, если количество увлажнителя большое, то связывающее вещество вводят в виде раствора. Растворимость связывающего вещества также оказывает влияние на выбор способа его введения. В качестве связывающих веществ применяют чистые растворители (вода, этанол), поскольку они частично растворяют таблетируемый материал; природные камеди (акация, трагакант), желатин, сахар ( в виде сиропов конц. 50 – 67%), крахмальный клейстер, производные целлюлозы, кислоту альгиновую и альгинаты.

Исследования показали, что с увеличением концентрации раствора связывающих веществ ухудшается распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Это относится к таким веществам, как крахмальный клейстер, Na КМЦ, полиэтиленоксид и желатин. Что касается ПВП, то увеличение его количества улучшает высвобождение лекарственного вещества. Это же можно сказать и про альгинат натрия. Следовательно, для каждого таблетируемого материала целесообразно подбирать оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив наилучшие механические свойства гранулята и таблеток, обеспечить в то же время требуемую их распадаемость и скорость высвобождения лекарственного вещества.

Вещества, способствующие скольжению. По своей природе скользящие вещества можно разбить на две группы: а) жиры и жироподобные вещества; б) порошковидные вещества.

а) парафин, гидрированные растительные жиры и масло-какао, добавляемые в количестве до 2%, стеараты кальция и магния, чистая стеариновая кислота (≤ 1%). б) тальк, крахмал и твин-80. Талька в гранулят добавляют не больше 3%, т.к. он действует раздражающе на слизистые оболочки. Порошкообразные вещества находят большее применение, чем жировые, поскольку последние отражаются на растворимости и химической стойкости таблеток. Порошкообразные скользящие вещества вводятся опудриванием гранулята.

По своим функциям скользящие вещества делятся на 3 группы: обеспечивающие скольжение, смазывающие и препятствующие прилипанию. Они обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки лекарственного вещества. Смазывающие вещества способствуют облегченному выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях. Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.

Еще одна функция, которая которые выполняют скользящие вещества: снятие электростатического заряда с частичек порошка или гранулята, что также улучшает их сыпучесть. Для этой цели используют тальк, стеараты, аэросил.

Эти вещества целесообразно вводить в состав таблетируемых масс в высокодисперсном состоянии. Чем больше степень измельчения, тем больше поверхность таблетируемой массы при одинаковом количестве они могут покрыть. Поскольку тальк и стеараты являются гидрофобными скользящими веществами, то они затрудняют проникновение пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, что ухудшает ее распадаемость. Для таблеток не пролонгированного действия это нежелательно, т.к. при терапевтической дозировке лекарственных веществ медленное высвобождение последних не обеспечит терапевтическую концентрацию их в крови, поэтому снижение содержания скользящих веществ за счет повышения их дисперсности позволяет улучшить качество готовой продукции.

Красители добавляют для улучшения внешнего вида таблеток. Кроме того, они служат для обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных, ядовитых. С этой целью используют красители: индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2С, тропеолин, эозин. Иногда применяют смесь индиго и тартразина, который имеет зеленый цвет. Из пигментных красителей используют белый пигмент – титана диоксид. Перспективными являются природные красители: хлорофилл, каратиноиды, окрашенные жиросахара.

± дайте определение понятий "относительная биодоступность" и "абсолютная биодоступность" и охарактеризуйте методы определения биодоступности и основные фармацевтические факторы, влияющие на нее;

Термин биодоступность (обозначают буквой F), применяемый в фармакокинетике, фармакологии, характеризует величину введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. За биодоступность в 100 % принимают величину поступления препарата в системный кровоток при внутривенном введении.

Различают абсолютную и относительную биодоступность.

Абсолютная биодоступность — это величина, характеризующая долю поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения препарата.

Относительная биодоступность — это величина, определяющая относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата по отношению к всасыванию лекарственного вещества из препаратов сравнения.

Факторы, которые влияют на биодоступность:

· физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),

· лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное – замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,

· введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,

· различия в течение суток,

· скорость опорождения желудка,

· индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей:

o взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),

o взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).

· белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).

· состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

± в аптекуобратился врач-педиатр с вопросом о возможности изготовления для ребенка 1 года жидкой лекарственной формы, содержащей фталазол (разовая доза - 0,06 г, суточная - 0.18 г). Провизор-технолог в специальной литературе нашел информацию об изготовлении суспензий сульфаниламидных препаратов с нерезко выраженными гидрофобными свойствами, в том числе фталазола, с использованием в качестве стабилизатора 1% раствора метилцеллюлозы. В результате согласования состава суспензии врач выписал рецепт:

Rp.: Phthalazoli 1,2

Sol. Methylcellulose 1 % - 120 ml

M.D.S.: по 1 чайной ложке 3 раза в день ребенку 1 года.

± Укажите нормативную документацию, регламентирующую технологию получения суспензий. Перечислите основные правила изготовления суспензий и напишите рациональный способ изготовления данной суспензии.

Помимо общей нормативной документации, касающейся условий и требований к аптекам, персоналу, помещениям и т.д., важными регламентирующими НТД являются Общая статья ГФ ХI «Суспензии», Приказ МЗ РФ от 21.10.1997 №308 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм», Приказ МЗ РВ от 16.10.1997 №305 «О нормах отклонении, допустимых при изготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в условиях аптеки», Приказ МЗ РФ от 16.09.1997 №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготавливаемых в аптеке».

Техника приготовления суспензий предопределяется физико-химическими свойствами прописанных медикаментов. Так, суспензии гидрофильных веществ готовят путем их растирания с выписанной жидкостью (водой), вводя ее постепенно. При наличии в рецепте вязких жидкостей или слизей медикаменты предварительно растирают с ними, а уже затем с водой. Стабильные суспензии гидрофобных веществ получают иначе, с применением вспомогательных веществ — гидрофильных коллоидов. Суспензии могут быть приготовлены двумя методами — дисперсионным и конденсационным.

При дисперсионном методесуспензия образуется вследствие постепенного уменьшения до нужных размеров степени раздробленности частиц твердой фазы, т. е. в результате ее измельчения.

При конденсационном методе суспензия образуется благодаря увеличению размера частиц исходного лекарственного вещества, находившегося ранее в состоянии ионной, молекулярной или коллоидной дисперсии. Этот путь иногда также называется кристаллизационным.

В фармацевтической практике применяются оба метода приготовления суспензий.

Дисперсный метод.

Необходимость применения этого метода возникает на практике при назначении в составе жидкого лекарства лекарственного вещества, нерастворимого или малорастворимого в данной дисперсионной среде.

Если лекарственное вещество гидрофильно и лишено способности к набуханию, т. е. не увеличивается в объеме при контакте с водой или водными растворами и не превращается в упругий студень, то наиболее целесообразным приемом получения достаточно тонкой суспензии является взмучивание.

Процесс взмучивания заключается в растирании исходного вещества, смоченного небольшим количеством дисперсионной среды до состояния тончайшей пульпы. Последнюю разбавляют небольшим количеством дисперсионной среды и оставляют на некоторое время в покое. Полученная полидисперсная суспензия быстро разделяется на два слоя — грубодисперсный и мелкодисперсный.

Грубые, недостаточно диспергированные зерна быстро выделяются в осадок, в то время как тонкие частицы на известное время остаются во взвешенном состоянии. Тонкую суспензию сливают с осадка в отпускную склянку, а осадок подвергают повторному растиранию. Подобные операции повторяют до получения достаточно устойчивой суспензии.

Взмучивание дает хорошие результаты при суспендировании в водных средах основных солей висмута, окисей цинка и магния, кальция фосфата, карбоната и глицерофосфата, каолина, натрия гидрокарбоната, железа глицерофосфата, сульфаниламидов. Оно может быть применено для растирания гидрофобных лекарственных веществ в невязких жирных маслах, но практически непригодно для приготовления суспензий на касторовом масле или глицерине.

При изготовлении суспензий гидрофильных лекарственных веществ, способных к ограниченному набуханию в водных средах, взмучивание дает плохие результаты.

Набухающие препараты, например тенальбин и его аналоги (теальбин, санальбин), при растирании в присутствии воды подвергаются упругим деформациям, но очень плохо диспергируются.

В подобных случаях наиболее целесообразно тщательное растирание набухающего препарата в сухом виде, лучше всего в присутствии небольшого количества (20—30%) какого-либо легче растворимого порошка, например сахара или лактозы. Полученная тончайшая пудра при смешении в ступке с жидкой фазой дает хорошую суспензию, которую затем смывают в отпускную склянку.

Получение суспензий гидрофобных лекарственных веществ (терпингидрат, бензонафтол, фенилсалицилат, камфора, ментол, тимол, сера и т. п.) в водной дисперсионной среде требует обязательного применения стабилизаторов, лиофилизирующих (увеличивающих сродство к воде) поверхность частиц этих веществ и способствующих образованию сольватных оболочек. В противном случае частицы перечисленных веществ, не защищенные сольватными оболочками, будут коагулировать, осаждаясь или всплывая на поверхность суспензии.

При изготовлении подобных суспензий в качестве стабилизаторов обычно применяют абрикосовую и аравийскую камеди, желатозу и другие вещества белковой природы. Реже используют декстрин, слизи (салепа, льняного семени, алтея), крахмальный клейстер. В качестве стабилизатора могут быть применены также твин-80 и 5% раствор метилцеллюлозы.

При использовании указанных стабилизаторов целесообразно применять их растворы, растирая вместе с ними суспендируемое лекарственное вещество. Не следует брать излишне большие количества стабилизаторов, значительно увеличивающих вязкость суспензии. В общем случае количество указанных веществ не должно превышать количество суспендируемого лекарственного вещества.

Для стабилизации суспензий терпингидрата и бензонафтола вполне достаточно половинного по отношению к ним количества аравийской камеди или желатозы и втрое меньше количества абрикосовой камеди. Если указанные лекарственные вещества прописаны вместе со слизью салепа, крахмальным отваром, белковой водой, сахарным или алтейным сиропом, настоем алтейного корня, то добавление стабилизирующих веществ вообще излишне, так как указанные дисперсионные среды сами по себе будут играть роль стабилизаторов.

Суспензии таких препаратов, как сульфаниламиды и антибиотики, готовят с применением в качестве стабилизаторов метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, твина-80.