Ситуационная задача № 27
На фармацевтическом предприятии получают мазь «Эфкамон» следующего состава:
Камфоры 10.0
Масла гвоздичного
Масла эфирного горчичного по 3,0
Масла эвкалиптового 7,0
Ментола 14.0
Метилсалицилата 8,0
Настойки перца стручкового 4,0
Тимола
Хлоралгидрата по 3,0
Спирта коричного 1.0
Парафина нефтяного твердого.
Моноглицеридов дистиллированных.
Вазелина до 100.0
1. Для проведения аналитического контроля:
1. Камфора
Камфора является кетопроизводным камфана.
Ввиду наличия в молекуле 2 ассиметрических атомов углерода существует d-камфора и l-камфора, а также рацемическая камфора.
Белые кристаллические куски или бесцветный кристаллический порошок, или прессованные плитки с кристаллическим строением, слипающиеся в комки. Тпл= 174-180оС. Удельное вращение правовращающей камфоры от +41о до + 440, левовращающей от – 39о до – 44о (10% раствор в этаноле).
Камфора отличается сильным характерным запахом и пряным горьковатым, а затем охлаждающим вкусом. Камфорра практически нерастворима в воде. Легко растворима в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах.
Подлинность ЛВ определяют по следуюещим показателям и химическим реакциям:
1. УФ- спектру (спиртовых растворов).
Камфора имеет максимум светопоглощения при 290 нм с незначительным удельным показателем поглощения (около 2).
2. При осторожном нагревании камфора полностью возгоняется без обугливания. Горит светлым пламенем.
3. Цветные реакции с альдегидами:
Наблюдают сине-фиолетовое и красное окрашивание соответственно.
Количественное определение:
Способы количественного определения ГФ Х не приводит. Однако можно использовать оксимный метод, основанный на взаимодействии камфоры с гидрохлоридом гидроксиламина:
Нерастворимый в воде оксим определяют гравиметрически или титруют выделившееся эквивалентное количество соляной кислоты титрованным раствором гидроксида натрия.
ЛП хранят в хорошо укупоренных банках. Камфора должна находиться в прохладном месте, учитывая ее способность возгоняться.
2. Охарактеризуйте один из компонентов мази настойка перца стручкового:
± дайте определение и характеристику настойкам;
Настойки – водно-спиртовые извлечения из растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрагента в количестве 1:5 или 1:10, т.е. из 1 весовой части сырья получается 5-кратный или 10-кратный объем готового продукта.
Согласно определению ГФ ХI (I изд., 2001 г. с. 513) настойки – это жидкие препараты, обычно получаемые из высушенного растительного или животного сырья. Готовят настойки мацерацией, перколяцией или другим подходящим методом с применением спирта соответствующей концентрации. Готовят их в соотношении 1:10 или 1:5.
Настойки – это жидкие спиртовые или водно-спиртовые извлечения, полученные обычно из высушенного или свежего растительного или животного сырья без нагревания и удаления экстрагента.
Из одной весовой части лекарственного растительного сырья получают 5 объёмных частей готового продукта, из сильнодействующего сырья – 10 объёмных частей готового продукта.
В ГФ-Х имеется 10 статей на настойки, в ГФ-IX их было 21, а в ГФ-VII – 27. Кроме приведенных в ГФ большое количество настоек готовятся по ФС и ВФС (раньше - по МРТУ). Ассортимент их постоянно обновляется и расширяется.
Материалы: Для получения настоек используется как сухое, так и свежее растительное сырье, как надземная, так и подземная части.
В качестве экстрагента используются спиртоводные растворы различной концентрации - от 30% до 95%. Например, настойка эвкомии (30% водный раствор) и настойка лимонника китайского (95%).
± объясните основные способы экстрагирования, применяемые при получения настоек - мацерация и ее варианты, перколяция;
Способы приготовления: статические и динамические.
Статические способы экстракции характеризуются периодическим введением извлекателя в сырье, а динамические - постоянной сменой экстрагента либо непрерывным движением и извлекателя, и растительного материала.
Среди статических и динамических способов извлечения встречаются периодические и непрерывные, что зависит от динамики движения сырья и экстрагента:
А) В периодических способах сырье и экстрагент поступают в экстракционный аппарат периодически, одной или несколькими порциями (одно- и многоступенчатые способы);
Б) В непрерывных - сырьё поступает непрерывным потоком.
В зависимости от направления потока сырья и экстрагента, способы непрерывной экстракции бывают прямо- и противоточные, т.е. с прямым или встречным потоком сырья и экстрагента.
Наиболее простыми способами экстрагирования являются статические, и в их числе простейший метод - метод настаивания, мацерации (лат. macerare - вымачивать, намачивать), применяемый также при изготовлении настоек. Несколько сложнее ремацерационные методы (неоднократное настаивание), в частности, метод бисмацерации, применяемый при производстве густых и сухих экстрактов.
Метод мацерации. Сущность его состоит в том, что измельченное до 0,5 - 3 мм растительное сырье, отсеянное от пыли на сите № 38 и от крупных частиц на сите №50, помещается в мацератор и заливается 5х или 10х-ным объемом экстрагента (в зависимости от списка "А" и "В") и настаивается при периодическом перемешивании при комнатной температуре в течение 7 суток. Извлечение сливается, шрот прессуется под прессом, промывается недостающим объемом чистого экстрагента, вновь прессуется, все извлечения объединяются, и после отстаивания в течение 4-8 суток настойка фильтруется, стандартизуется и фасуется или упаковывается (в ангро) в бутыли.
В настоящее время мацерация в этом "классическом" виде не отвечает требованиям интенсификации производства и используется только в редких случаях.
Достоинством этого способа является простота метода и оборудования. Недостатками же служат:
а) неполнота экстракции действующих веществ (менее 90%),
б) большая продолжительность процесса,
в) завышенное содержание балластных веществ в извлечениях-ВМС,
г) трудоемкость (двойное прессование, промывка шрота).
Используются новые формы мацерации с максимальной динамизацией всех видов диффузии. Примерами таких модификаций мацерации являются:
I.вихревая экстракция,
II.экстракция с использованием ультразвука (акустическая),
III.электродинамический метод
IV.центробежная экстракция,
V.дробная мацерация и др.
I. Вихревая (турбо) экстракция основана на вихревом перемешивании содержимого настойника и одновременном измельчении сырья с помощью турбинной или лопастной мешалки, вращающейся со скоростью 5.000 - 13.000 об/минуту.
Интенсификация массообмена в турбулентном потоке экстрагента, прежде всего, объясняется резким уменьшением толщины пограничного (ламинарного, диффузионного) слоя на границе раздела фаз. Мгновенная пульсация скоростей и механические удары частиц сырья о лопасти мешалки и стенки сосуда вызывают также деформацию набухших частиц сырья. Многократно повторяющиеся деформации частиц создают т.н. "эффект губки", т.е. деформации с временным изменением объёма твёрдой фазы. Кратковременные сжатия частиц способствуют более быстрому выведению первичного сока в момент сжатия. Возвращение частиц в первоначальное состояние ускоряет проникновение новой порции экстрагента в твердую фазу.
В последнее время значительное внимание уделяется методам, основанным на диспергировании материала в среде экстрагента. Возможность экстракции травы термопсиса, ландыша, горицвета и др. в шаровой мельнице изучалась в ВНИИФ. Получены интересные данные - динамическое равновесие наступает через 1-3 часа (в случае турбоэкстракции - 10 минут), но извлечение получается намного чище турбоэкстракта, где из сырья получается гомогенная пульпа, которая очень трудно очищается от балластных веществ.
II. Внимание технологов привлекает и акустический способ интенсификации процессов экстракции с помощью УЗ (ультразвука) и инфразвука.
В среде распространения звуковых волн наблюдается частотное, равнопеременное чередования зон сжатия и разрежения, в колебательное движение вовлекается всё содержимое экстрактора - молекулы, объемы жидкости, частицы сырья. При этом появляются сильные турбулентные течения, гидродинамические потоки, способствующие переносу масс, растворению веществ, происходит интенсивное перемешивание содержимого даже внутри клетки (чего невозможно достичь другими способами экстракции).
На выход действующих веществ влияют интенсивность и продолжительность УЗ-облучения, температура экстрагента, соотношение сырья и извлекателя. Большинство авторов, изучающих этот процесс, рекомендует извлечение вести в пределах 40 мин. (большая продолжительность почти не повышает выход действующих веществ, но заметно влияет на их стабильность). Оптимальной частотой является 21-22 КГц. Повышение интенсивности ведет к уменьшению выхода. Рекомендуемая плотность облучения - не более 2-2,2 вт/см2. Концентрация твердой фазы - не более 10%, т.е. 1:10.
Основным достоинством этой модификации является малая продолжительность экстракции.
В числе недостатков метода следует назвать дороговизну оборудования, высокую агрессивность УЗ в отношении действующих веществ (ряд авторов подтверждает факт механокрекинга действующих веществ, т.е. разрушение молекул под действием гидродинамических ударов кавитации).
III. К физическим способам воздействия на процесс экстракции можно отнести и очень интересный метод воздействия электрическим разрядом на систему сырья: экстрагент-жидкость, т. н. электродинамический метод экстракции.
При пробое системы сырьё-экстрагент специально сформированным высоковольтным импульсным разрядом в её толще вызывают сверхвысокие ударные гидравлические давления порядка 1 
108 - 1 1010 атм., и мощные кавитационные процессы. Этот метод позволяет создавать мощные гидравлические удары с заданной частотой - от долей Гц до нескольких десятков КГц. Продолжительность каждого удара - несколько микросекунд. КПД преобразования электроэнергии в этих установках – более 90%. Продолжительность экстракции - около 2 часов. Выход, например, алкалоидов (по данным Бойко В.Д., Мизиненко И. В., ХнИХФИ) – 92,5% в сравнении с методом настаивания – менее 90%.
Этот метод перспективен, хотя и не лишен таких недостатков, как возможность механокрекинга молекул, большая шумность за счет гидравлических ударов при пробое; себестоимость продукта выше, чем в случае метода мацерации.
IV. Центробежная экстракция осуществляется с использованием фильтрующей центрифуги. За счет центробежных сил первичный сок удаляется из клеточного материала, на его место подается свежий экстрагент, который вновь удаляется из материала. Экстрагент циркулирует до насыщения, а затем заменяется новым.
V. Дробная мацерация. Эта модификация предусматривает периодическое изменение разности концентраций на границе раздела фаз за счет обновления экстрагента. При этом экстрагент (5х или 10х -кратные объемы) разделяется на порции и время настаивания, т.е. 7 суток, тоже расчленяется на периоды, а именно:
o вначале растительный материал экстрагируется 4 суток 3х кратным объёмом экстрагента, после прессования экстракция осуществляется 1х-кратным объёмом чистого экстрагента в течение 2 суток и, наконец, в течение ещё 2-х суток - оставшимся однократным объёмом экстрагента. Т.о., в сумме время экстракции составляет 7 суток, количество экстрагента - 5 объемов. Если же настойка готовится в соотношении 1:10, тогда указанные объемы экстрагента удваиваются, т.е. 6:2:2, что в итоге даст 10-кратный объём.
Из динамических методов в производстве настоек используется одноступенчатый периодический способ - перколяция.
Перколяция - это непрерывная фильтрация, процеживание экстрагента сквозь слой сырья. Осуществляется в специальных емкостях, представляющих собой цилиндр с ложным дном и краном внизу.
Перколяторы могу быть цилиндрической или конической формы, с паровой рубашкой или без неё, самоопрокидывающиеся и саморазгружающиеся. Цилиндрические перколяторы удобны в работе при выгрузке сырья, конические – обеспечивают более равномерное экстрагирование.
Процесс экстракции состоит из следующих стадий:
I - намачивание сырья. Измельченное до 3-7 мм и отсеянное от пыли (сито № 38) сырье замачивается в мацераторе 1/2 или равным объёмом чистого экстрагента и оставляется в покое на 4-5 часов в закрытой посуде. За этот период осуществляется капиллярная пропитка сырья, происходит образование концентрированного внутриклеточного сока (первичного сока).
II-я стадия – мацерационная пауза (настаивание). Продолжается 24 или 48 часов, в зависимости от анатомической характеристики сырья – грубое, одревесневшее сырье намачивается дольше, т.е. 48 часов, нежное, рыхлое - 24 часа. Для этого растительный материал плотно укладывается в перколятор, заливается при открытом спускном кране экстрагентом до образования "зеркала", т.е. гладкой поверхности. На этой стадии происходит выход экстрактивных веществ в экстрагент, образуется пограничный слой.
III-я стадия - перколация, т.е. непосредственное процеживание экстрагента через слой сырья. Процесс перколяции проходит синхронно - с какой скоростью извлечение выливается через нижний кран, с такой же скоростью сверху подается новый (чистый) извлекатель. Перколяция ведется с определенной скоростью: на производстве она соответствует 1/24 или 1/48 части рабочего объема (объема, нанятого сырьем) в час. При такой скорости экстрагент успевает насытиться извлеченными из клеточного материала веществами, за счет движения увлечь с собой часть пограничного слоя, обновить жидкость у твердой фазы. При этом ΔС поддерживается на определенном уровне.
В лабораторных и полузаводских условиях скорость перколяции исчисляется по формуле Герцога:
капель /мин, где
С - количество сырья в килограммах;
К - коэффициент, зависящий от количества сырья.
Так, если перколируется сырья более 5 кг, то К = 0,75,
менее 1 кг – 0,25,
между 1 и 5 кг – 0,50.
± назовите и охарактеризуйте основные технологические стадии получения настоек;
При получении настоек используется следующая технологическая схема:
· подготовка сырья и материалов,
· извлечение,
· очитка вытяжки,
· стандартизация,
· фасовка и упаковка.
Настойки также получают методом растворения сухих экстрактов в растворителе. Например, настойка чилибухи - Т-rа Strychni - получается растворением 16 г. сухого экстракта рвотного ореха/чилибухи в 1 л 70%-ного спирта с последующей фильтрацией продукта.
Очистка настоек сводится к отстаиванию при пониженной (+8°С ) температуре в течение 7 суток.
При этом выпадают осадки таких экстрактивных веществ, которые при комнатной температуре образуют насыщенные растворы, а при пониженной температуре (подвал, холодильные камеры с температурой воздуха + 8-10°С) - пересыщенный и выпадают в осадок. Как правило, это балластные, ВМС. Осадок отделяют седиментацией, настойку дополнительно фильтруют через плотный материал (бельтинг, фланель, диагональ) и после стандартизации реализуют в ангро либо в мелкой расфасовке.
Стандартизация - анализ настоек - предусматривает:
1. Анализ содержания действующих веществ. Для этого проводится качественный и количественный химический, физико-химический, биологический анализы. Содержание определяемых веществ в настойках выражают в % (м/об). B случае завышенного содержания действующих веществ настойка разбавляется чистым экстрагентом, либо смешивается с настойкой с заниженным содержанием действующих веществ.
2. Стандартизация по сухому остатку. В общей статье "Настойки" ГФ ХI изложен этот метод. Он обязателен для всех настоек: 2 мл настойки во взвешенном бюксе уваривают, сушат при температуре 100-1050С 3 часа в эксикаторе над Р V-валентным оксидом. взвешивают, выражают в %%.
3. По содержанию спирта. Это испытание проводится с каждой настойкой. Спирт определяют по температуре кипения настойки методом отгонки или рефрактометрически по ГФ XI 1 2. 9. 10 - методика. Концентрация спирта всегда ниже исходной. Например: настойка ландыша, готовится на 70%-ном спирте, а ФС допускает содержание спирта от 64% и более. Тот же %% спирта должен содержаться в настойках пустырника, полыни, которые также готовятся на 70%-ном спирте; в настойке красавки спирта должно быть не менее 35% (исходный экстрагент- 40% водо-спиртовый раствор); настойке мяты перечной – 81% и 90% - соответственно.
Такое отклонение в концентрации спирта обусловлено тем, что исходное суховоздушное растительное сырье содержит до 14-18 и более %% влаги, которая и разбавляет извлекатель. Кроме того, в процессе производства спирт улетучивается (при операциях увлажнения, перколирования, фильтрования и пр.). Если правильно соблюдается технологический процесс, то крепость спирта будет вкладываться в норму, в противном случае (в случае хищений, пролива и др. небрежностей) концентрация спирта конечно окажется ниже требуемой и тогда настойка бракуется, а виновный возмещает материальный ущерб производству.
4. Определение плотности. ГФ XI 2.2.5 пикнометром не более точным до 0.001, ареометром до 0.01. Плотность косвенно характеризует качество настойки. Отклонения свидетельствуют о низком содержаний экстрактивных веществ, спирта, что и обусловливается названными выше причинами.
5. Тяжелые металлы. Обычно допускается наличие следов – не более 0,001% тяжелых металлов. Большой %% свидетельствует об использовании неподходящей аппаратуры (неэмалированный чугун, нелуженая медь, жесть и пр.), некачественной воды, т.е. необессоленной, содержащей завышенный сухой остаток. Определение изложено в ГФ XI 2.4.8 метод А.
6. Метанол 2-пропанол. Допускается не более 0.05 % (об/об) метанола и не более 0.05 % (об/об) 2-пропанола, если нет других указаний в отдельной статье (ГФ XI 2.9.11).
7. Микробиологическая чистота. Бактерий должно быть не более 1000 в 1 мл, грибы (плесневые и дрожжевые вместе) не более 100 в 1 мл. Должны отсутствовать бактерии семейств: Staphylococus aureus, Pseudomonas aerugiuesae, Eaterobacteriaceae.
б) Стандартизация - доведение до стандарта:
В зависимости от того, какое исправление следует произвести, поступают соответственно - либо разбавляют экстрагентом до нужного содержания действующих веществ (либо биологической активности), или же наоборот укрепляют "слабую" настойку с помощью более "крепкой". В остальных случаях объем настойки доводят экстрагентом до нужного (1:5 или 1:10), но при сохранении требуемых значений плотности, сухого остатка.
В условиях аптеки:
± каковы Ваши профессиональные действия при отсутствии в аптеке мази "Эфкамон" и наличии перечисленных ингредиентов в РПО аптеки;
При отсутствии необходимого больному ЛП в аптеке, провизору следует предложить возможные аналоги препарата.
Состав мази:
Камфоры 10.0
Масла гвоздичного
Масла эфирного горчичного по 3,0
Масла эвкалиптового 7,0
Ментола 14.0
Метилсалицилата 8,0
Настойки перца стручкового 4,0
Тимола
Хлоралгидрата по 3,0
Спирта коричного 1.0
Парафина нефтяного твердого.
Моноглицеридов дистиллированных.
Вазелина до 100.0
Большинство компонентов мази отсутствуют в РПО (например, такие как: спирт коричный, моноглицериды дистиллированные и др.). Поэтому приготовить данную ЛФ в условиях аптеки не представляется возможным.
± сделайте расчеты, предложите технологию изготовления, контроль качества мази, напишите паспорт письменного контроля, особенности оформления и отпуска;
Большинство компонентов мази отсутствуют в РПО (например, такие как: спирт коричный, моноглицериды дистиллированные и др.). Поэтому приготовить данную ЛФ в условиях аптеки не представляется возможным.
± обоснуйте основные правила введения лекарственных веществ в мази.
Введение лекарственных веществ в основу.
Введение лекарственных веществ в мази.
