Водоснабжение. Канализация. Сточные воды.

4.5.1. Проектирование систем внутреннего водоснабжения, канализации и внутренних водостоков в производственных зданиях следует выполнять в соответствии со строительными нормами и правилами, другими действующими нормативными документами и настоящим документом.

4.5.2. В системе водоснабжения в трубопроводы при необходимости ставятся фильтры.

4.5.3. В местах пересечения различных систем должно использоваться устройство, предотвращающее обратный поток жидкостей.

4.5.4. Трубопроводы системы водоснабжения и подачи газов должны:
- быть изготовлены из нержавеющей стали или других коррозионностойких материалов с учетом возможности их стерилизации паром;
- быть четко промаркированы с указанием их содержимого, а в случае необходимости, кроме того, направления движения потока;
- иметь надежные соединения или соединительные устройства (переходники, адапторы), особенно для некоторых газов и жидкостей.

Трубопроводы системы водоснабжения, кроме того, должны:
- иметь наклон вниз для полного стекания жидкости;
- не содержать участков, в которых может застаиваться вода (У-образные изгибы, "тупики", плохо сконструированные вентили).

4.5.5. Для мойки материалов первичной упаковки и оборудования должна использоваться питьевая вода или вода очищенная.

4.5.6. Для приготовления нестерильных лекарственных средств, последнего ополаскивания материалов первичной упаковки, оборудования и поверхностей, контактирующих с нестерильными лекарственными средствами и полупродуктами, должна использоваться вода очищенная.

4.5.7. Для приготовления стерильных лекарственных средств, последнего ополаскивания материалов первичной упаковки, оборудования и поверхностей, контактирующих со стерильными лекарственными средствами, должна использоваться вода для инъекций.

4.5.8. Оборудование, применяемое для получения воды очищенной и воды для инъекций, должно монтироваться и эксплуатироваться таким образом, чтобы обеспечить получение необходимого количества воды требуемого качества. Условия получения, хранения и распределения воды должны препятствовать росту микроорганизмов (преимущественно с помощью постоянной циркуляции при температуре не ниже 80 оС).

4.5.9. Качество воды и подготовка оборудования для ее получения должны регулярно контролироваться в соответствии с инструкциями, в которых должны содержаться данные о допустимом уровне микробного загрязнения и о мерах, которые следует предпринимать при его превышении.

4.5.10. Системы для стока жидких отходов производства должны быть приспособлены для предотвращения обратного тока жидкостей. Места их прохождения должны быть оборудованы соответствующей вентиляцией.

4.5.11. Системы для стока жидких отходов по возможности должны быть выведены из "чистых" помещений. При невозможности вывода таких систем они должны иметь эффективное приспособление с воздуходувом для очистки, предотвращающее возможный выброс через это приспособление, и устройство для дезинфекции.

Санитария

4.6.1. Производственные помещения следует содержать в соответствии с правилами санитарного режима в чистоте и надлежащем порядке. Не допускается разведение цветов, скопление мусора, появление насекомых-паразитов и грызунов.

4.6.2. Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую:
- перечень помещений и оборудования, подлежащих уборке и обработке, методы и периодичность их проведения;
- перечень инвентаря, материалов, моющих и дезинфицирующих средств, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования;
- перечень сотрудников, непосредственно выполняющих уборку помещений и обработку оборудования и руководящих их проведением.
Эти инструкции постоянно доводят до сведения соответствующего персонала и включают в программу подготовки и повышения квалификации.

4.6.3. Необходимо выделить помещение для хранения моющих и дезинфицирующих средств, инвентаря и материалов, применяемых при уборке помещений и обработке оборудования.

4.6.4. Необходимо чередование дезинфицирующих средств для предотвращения устойчивых форм микроорганизмов. Желательно использование спороцидных дезинфицирующих средств. Дезинфицирующие растворы должны быть стерильны. Во избежание роста микроорганизмов разбавленные растворы следует хранить ограниченное время в заранее вымытых емкостях. Частично заполненные емкости нельзя доливать свежеприготовленными растворами.

4.6.5. Следует регулярно проводить контроль по соответствующим инструкциям содержания механических частиц и/или микроорганизмов в воздухе классифицируемых производственных помещений и контроль степени микробной контаминации оборудования, поверхностей помещения, рук персонала и технологической одежды.

4.6.6. Работники, занятые в производстве лекарственных средств, должны соблюдать правила личной и производственной гигиены в соответствии с разделом 3 настоящего документа.

5. Оборудование

5.1. Общие положения

5.1.1. Оборудование, используемое для производства и контроля качества лекарственных средств, должно конструироваться и размещаться так, чтобы максимально облегчить его подготовку к работе, эксплуатацию и обслуживание.

5.1.2. Вид, размер и характеристики оборудования и контрольно-измерительных приборов должны соответствовать проводимым технологическим процессам.

5.1.3. Весы и измерительные приборы, используемые для изготовления лекарственных средств и контроля их качества, периодически должны подвергаться калибровке и поверке общепринятыми методами.

5.1.4. При производстве, упаковке, хранении, транспортировке и контроле качества продукции целесообразно использование компьютерной техники.

Конструкция оборудования

5.2.1. К конструкции оборудования предъявляются следующие требования:
- поверхности оборудования, соприкасающиеся с исходным сырьем, полупродуктами или готовым продуктом, должны быть гладкими и изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии материала, который не реагирует с используемым сырьем или материалами и выдерживает обработку дезинфицирующими средствами и/или стерилизацию;
- все детали оборудования, контактирующие с используемыми сырьем, материалами и полупродуктами, должны быть съемными для облегчения их мойки, обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;
- оборудование не должно загрязняться материалами, используемыми для его эксплуатации (например, смазочными веществами) во избежание ухудшения качества и загрязнения готовых продуктов;
- все передающие устройства (транспортеры, цепные передачи, приводы трансмиссии) должны быть закрыты или отгорожены;
- бункеры, емкости и аналогичное оборудование должны быть закрыты.

Размещение оборудования

5.3.1. Оборудование должно быть размещено таким образом, чтобы:
- оптимизировать потоки исходного сырья, материалов и свести к минимуму перемещение персонала;
- предотвратить возможность загрязнения лекарственных средств в процессе их производства;
- предотвратить риск смешивания разных продуктов или исключения какой - либо из стадий производственного процесса;
- облегчить мойку, обработку, эксплуатацию и обслуживание оборудования.

5.3.2. Неисправное оборудование должно быть удалено из производственных помещений и помещений отдела контроля качества или, в крайнем случае, должно быть отделено и четко соответствующим образом промаркировано до его удаления из помещения.

Подготовка к работе и эксплуатация оборудования

5.4.1. Для каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство должна проводиться оценка монтажа и работоспособности оборудования. В случае замены или ремонта оборудования в соответствии с графиками проводится повторная валидация оборудования. Результаты ее проведения должны быть включены в отчет по валидации, а на каждую единицу оборудования должна быть помещена этикетка с указанием дат проведения последней валидации и повторной валидации.

5.4.2. Для облегчения надлежащей эксплуатации следует регулярно, в соответствии с графиками планово-профилактического ремонта, проводить осмотры оборудования, а при необходимости - текущий ремонт.

5.4.3. Подготовку оборудования к работе следует проводить согласно инструкциям по мойке и обработке дезинфицирующими средствами или по его стерилизации.

5.4.4. После обработки оборудования дезинфицирующими средствами или стерилизации рабочих деталей необходимо проводить контроль качества подготовки оборудования к работе в соответствии с инструкциями. Результаты контроля качества подготовки оборудования к работе, а также результаты проведения профилактических осмотров оборудования и текущего ремонта должны быть зафиксированы в специальном журнале.

5.4.5. Оборудование, используемое для производства только одного вида лекарственного средства, должно очищаться таким образом, чтобы не допустить смешивания различных серий продукта.

Оборудование, используемое для производства лекарственных средств нескольких наименований, должно тщательно очищаться до полного отсутствия в промывных водах следов лекарственных веществ, входящих в состав ранее изготовленного лекарственного средства. Перед производством лекарственного средства последующего наименования оборудование должно при необходимости обрабатываться дезинфицирующими средствами или стерилизоваться.

Оборудование, используемое для производства пенициллиновых антибиотиков и высокоактивных, токсичных или летучих веществ, не должно применяться для производства других лекарственных средств во избежание перекрестной контаминации.

5.4.6. Приспособления и материалы, используемые для обработки производственного оборудования, должны выбираться и использоваться таким образом, чтобы они сами не являлись источником загрязнения

5.5. Требования к оборудованию "чистых" помещений

5.5.1. Оборудование, используемое для работы в "чистых" помещениях, по возможности должно быть сконструировано и размещено таким образом, чтобы его эксплуатацию, обслуживание и ремонт можно было проводить за пределами "чистых" помещений. После завершения работ помещения следует обработать дезинфицирующими средствами.

5.5.2. Оборудование, используемое для работы в асептических условиях, должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса. Необходимо снабжение оборудования устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

6. Процесс производства

6.1. Общие положения

6.1.1. Основной целью фармацевтического производства является изготовление лекарственных веществ и готовых лекарственных средств. При этом используется исходное сырье и вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы.

6.1.2. Неотъемлемой частью системы обеспечения качества готовых продуктов является составленная надлежащим образом документация. Она должна быть связана со всеми разделами "Правил..." и отражать их основные требования.

6.1.3. Процесс производства должен осуществляться в строгом соответствии с технологическим регламентом, отражающим требования "Правил...", что обеспечивает получение готовых продуктов надлежащего качества.

Исходное сырье

6.2.1. Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную в установленном порядке нормативную документацию на исходное сырье, в том числе стандарт предприятия.

6.2.2. На производстве должен быть утвержденный стандарт предприятия, который включает в себя:
- описание сырья с указанием его названия, условного обозначения и/или кода;
- ссылку на имеющуюся нормативную документацию;
- указание возможных поставщиков сырья, с которыми согласованы нормативная документация, объемы и сроки его поставок;
- инструкции по отбору проб и проведению входного контроля;
- требования к качеству, включая дополнительные, с учетом специфики производства;
- надлежащие условия хранения и меры предосторожности при обращении с сырьем;
- срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

6.2.3. При получении серии сырья необходимо проверить совпадение сведений в бланке заказа, в накладной и на этикетках поставщика, отсутствие повреждения упаковки и ее чистоту, наличие документов, удостоверяющих качество сырья. Получение каждой серии сырья должно регистрироваться.

6.2.4. Если одновременно было поставлено несколько различных серий одного наименования сырья, каждую серию следует рассматривать отдельно в отношении отбора проб, проведения входного контроля по нормативной документации и выдачи разрешения на использование в производстве.

6.2.5. Полученное сырье подвергается входному контролю согласно действующей документации, для чего от каждой серии сырья отбирают средние пробы. Отбор проб должен проводиться в соответствии с письменной инструкцией в специально оборудованном помещении и с соблюдением условий, исключающих дополнительное загрязнение сырья или другое снижение качества. Желательно, чтобы отбор проб проводился одним уполномоченным сотрудником ОКК под контролем другого.

Любые отклонения от требований нормативной документации, в том числе повреждения упаковки, которые могут повлиять на качество исходного сырья, должны быть зарегистрированы.

6.2.6. Полученное сырье должно быть снабжено этикеткой, содержащей следующую информацию:
название продукта, условное обозначение и/или код;
номер серии;
срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

При этом целесообразно использовать цветные этикетки. В процессе прохождения различных стадий контроля и в зависимости от его результатов (например, сырье разрешено к использованию или забраковано) этикетки заменяются.

6.2.7. Сырье должно храниться в помещениях для хранения, изолированных от основного производства. Для предотвращения смешивания и загрязнения сырья необходимо предусмотреть отдельные помещения или участки приема, хранения и выдачи.

При хранении должен быть обеспечен удобный доступ к сырью имеющего полномочия персонала.

6.2.8. При проведении работ с сырьем должны строго соблюдаться существующие нормы санитарии, гигиены и техники безопасности.

6.2.9. Сырье выдается в производство при соответствии его требованиям нормативной документации по разрешению отдела контроля качества. Выдача и баланс запаса сырья должны регистрироваться.

6.2.10. От каждой полученной серии сырья необходимо оставлять образцы в достаточном количестве на случай проведения повторных аналитических проверок и хранить в соответствии с п.2.3.3.

6.2.11. В первую очередь следует использовать имеющие соответствующее разрешение ОКК те серии сырья, которые поступили на предприятие раньше.

6.2.12. Взвешивание и/или отмеривание сырья для использования в производстве должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с письменной инструкцией. Перед взвешиванием и/или отмериванием сырья необходимо убедиться, что оно разрешено для использования, а емкости для сырья чистые и соответствующим образом промаркированы. Взвешивание должен проводить один сотрудник под контролем другого.

6.2.13. Во избежание вторичной контаминации должно быть уделено внимание условиям доставки исходного сырья к производственному участку.

6.2.14. Все компоненты, входящие в состав нестерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на микробную контаминацию.

6.2.15. Все компоненты, входящие в состав стерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на стерильность или микробную контаминацию и при необходимости на пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов должно быть указано в стандартах предприятия на каждый вид сырья. При необходимости должно проводиться определение содержания механических включений в исходном сырье.

6.2.16. Забракованное сырье должно быть промаркировано и возвращено поставщику или уничтожено, что должно быть документально оформлено.