Біологічна роль ліпідів в організмі
Тема № 11. Обмін ліпідів
Біологічна роль ліпідів в організмі
Перетравлювання ліпідів
Всмоктування ліпідів
Проміжний обмін: ресинтез, біосинтез, ліполіз
Кінцевий обмін
Регуляція ліпідного обміну
Патологія ліпідного обміну
ОБМІН ЛІПІДІВ
Обмін ліпідів – багатоступінчатий процес, який складається з чотирьох етапів: перетравлювання, всмоктування, проміжного і кінцевого обміну.
Біологічна роль ліпідів в організмі
Ліпіди, як і білки, вуглеводи та інші речовини, відіграють в організмі важливу біологічну роль. Вона насамперед визначається тим, що ці речовини характеризуються комплексом своєрідних фізико-хімічних властивостей.
В організмах людини і тварин ліпіди входять до складу всіх клітин. Однак розподілені вони між різними органами і тканинами нерівномірно і кількість різних груп ліпідів у них також неоднакова.
Значна частина ліпідів входить до складу клітин організму як пластичний матеріал. Вони утворюють в основному комплекси з білками (ліпопротеїди), вуглеводами (гліколіпіди) та деякими іншими речовинами. Такі комплекси і становлять основу структури клітин і тканин організму. Значна кількість ліпопротеїдних комплексів входить до складу клітинних мембран та мітохондрій, в яких проходять важливі метаболічні процеси – фосфорилююче, вільне окислення, b-окислення жирних кислот та інші реакції проміжного обміну. Ліпіди, що сходять до складу мембран, беруть безпосередню участь у процесах активного транспорту крізь мембрани молекул та іонів, специфічної рецепції на поверхні клітин, передачі нервових імпульсів тощо. Оскільки клітинні мембрани є важливими регуляторами багатьох біохімічних процесів, то зміна структури, складу та орієнтації мембранних ліпідів викликає значні порушення клітинного метаболізму.
Ліпіди в організмі виконують важливу енергетичну функцію. За рахунок жирів їжі в середньому на 25 – 35 % задовольняється добова потреба людини в енергії. Під час окислення 1 г жиру вивільняється 36,5 – 39,9 кДж енергії, тобто значно більше, ніж під час окислення такої самої кількості білків і вуглеводів.
Разом з тим деякі ліпіди є субстратом для утворення біологічно активних речовин в організмі. Це вітаміни груп А і D, гормони кори наднирникових залоз, статеві гормони, жовчні кислоти, простагландини та інші сполуки.
Жири виконують важливі механічну і термоізоляційну функції. Так, відкладаючись під шкірою, в сальнику та інших органах, вони захищають організм від різних травм та змін температурного режиму.
В організмі є два види жирів – резервний і конституційний. Резервний жир виконує в основному енергетичну, механічну і термоізоляційну функції. Значні кількості його відкладаються в організмі у підшкірній жировій клітковині (40 – 50 %), сальнику (20 – 25 %), м'язах (5 – 8 %). У середньому кількість резервних жирів становить 10 – 15 % маси тіла, а при ожирінні може коливатись у межах 30 – 50 %. Вміст конституційних, або протоплазматичних, жирів змінюється у вузьких межах. Кількість їх в організмі в основному стала. Навіть під час голодування організму вміст протоплазматичних жирів практично не змінюється. За цих умов в основному зменшується кількість резервних жирів.
Ліпіди потрапляють до організму з їжею у комплексах з білками, вуглеводами та іншими речовинами. Потреба в жирах для організму людини залежить від характеру її трудової діяльності (табл. 1). Важливе значення має температура навколишнього середовища. Так, потреба в жирах для людини похилого віку та при незначних фізичних навантаженнях знижується, а при низьких температурах і виконанні важкої фізичної роботи – підвищується.
Досить важливим для організму є співвідношення у продуктах харчування між жирами тваринного й рослинного походження та між вмістом окремих ліпідів – фосфоліпідів, ненасичених жирних кислот і стеринів та стеридів. Вважають, що доросла людина залежно від умов зовнішнього середовища і виду трудової діяльності щодобово повинна одержувати 8 – 10 г фосфоліпідів, 8 – 15 г ненасичених жирних кислот і 0,3 – 0,5 г холестерину. Для забезпечення збалансованості харчового раціону необхідно також підтримувати належне співвідношення між білками, ліпідами і вуглеводами (1 : 1 : 4).
Таблиця 1.
Добова потреба організму людини в жирах залежно від характеру трудової діяльності
| Вид діяльності | Жир | |
| тваринний | рослинний | |
| Розумова праця: | ||
| чоловіки | ||
| жінки | ||
| Легка фізична праця: | ||
| чоловіки | ||
| жінки | ||
| Важка фізична праця: | ||
| чоловіки |
Перетравлювання ліпідів
Більшість ліпідів засвоюється організмом тільки після попереднього розщеплення. Під впливом травних соків вони гідролізуються до простих сполук (гліцерину, вищих жирних кислот, стеринів, гліколів, H3PO4, азотистих основ, вищих спиртів та ін.), які і всмоктуються слизовою оболонкою харчового каналу.
У ротовій порожнині харчі, що містять ліпіди, механічно подрібнюються, перемішуються, змочуються слиною і перетворюються на харчову грудку. У складі слини немає ферментів, здатних гідролітично розщеплювати ліпіди.
Подрібнені харчові маси по стравоходу поступають в шлунок (у жуйних – передшлунок і сичуг). Тут вони перемішуються і просочуються шлунковим соком. У шлунку харчові маси знаходяться від 4 до 12 годин. Шлунковий сік містить деяку кількість ліпази, здатної гідролітично розщеплювати емульгований жир.
З шлунку кормові маси невеликими порціями поступають в дванадцятипалу кишку, потім в тонку і клубову. Тут завершується перетравлювання ліпідів і відбувається всмоктування продуктів їх розщеплення. У перетравлюванні ліпідів беруть участь: жовч, сік підшлункової залози і кишковий сік.
Жовч – це секрет, який синтезується гепатоцитами. Печінка людини щодоби виробляє до 1 літра жовчі, коня – 6 – 7 л, великої рогатої худоби – 6 – 7, свиней – 0,5 – 1, собак – 0,25 – 0,3 л. Розрізняють жовч міхура і печінкову. Густина печінкової жовчі складає 1,009 – 1,013; рН=7,5; вміст води – 96 – 99%. Густина жовчі міхура – 1,026 – 1,048; рН=6,8; вміст води – 80 – 86%. Жовч – в'язка рідина гірка на смак, має специфічний запах, забарвлена в золотисто-жовтий (у людини, свині), червоно-жовтий (у м'ясоїдних) або темно-зелений (у травоїдних) кольори. Має складний хімічний склад. Основу залишку жовчі складають жовчні кислоти, жовчні пігменти, продукти розпаду гемоглобіну, муцин, холестерин, лецитин, жири, деякі ферменти, гормони та ін.
Значення жовчі. Вона нейтралізує харчові маси, що поступають з шлунку в тонку кишку; бере участь в емульгуванні ліпідів, їх розщепленні і всмоктуванні; сприяє нормальній перистальтиці кишок; бактеріостатично діє на мікрофлору кишок. З жовчю виділяються отрути екзо- і ендогенного походження.
Жовчні кислоти синтезуються в печінці з холестерину. Вони знаходяться в жовчі у вільному і зв'язаному (у вигляді парних сполук) стані. Окремі жовчні кислоти – гліко- і таурохолева – існують у вигляді натрієвих солей. Гліко- і таурохолева кислоти містяться в жовчі всіх тварин, холева та літохолева переважає в жовчі травоїдних. Всі жовчні кислоти – похідні холанової кислоти:
Жовчні кислоти знижують поверхневий натяг жирових і інших ліпідних крапель, емульгуючи їх. Це робить субстрат доступним дії гідролітичних ферментів. Жовчні кислоти беруть участь в транспортуванні нерозчинних у воді компонентів (стеринів) через клітинні мембрани в кровоносне і лімфатичне русло. Вони стимулюють виділення соку підшлункової залози і активують діяльність ферментів ліпідного, вуглеводного і білкового обміну.
В тонкій кишці харчові маси просочуються також соком підшлункової залози в якій містяться гідрокарбонат натрію і ліполітичні ферменти: ліпази, холінестерази, фосфоліпази, фосфатази та ін. На ліпіди діють ферменти кишкового соку (ліполітичний фермент, лужна фосфатаза, ін.), які завершують процеси гідролітичного розщеплення „уламків” ліпідних молекул. Перетравлювання різних ліпідів має свої особливості.
Перетравлювання жирів. Основна маса жирів (95 – 97%) перетравлюється в тонкій кишці і, перш за все, в дванадцятипалій. Перетравлювання складається з двох процесів: емульгування і гідролітичного розщеплення жиру. Емульгування відбувається під впливом солей жовчних кислот, вищих жирних кислот, моногліцерину, NaHCO3, CO2, білків, ін. Жирові краплі подрібнюються, утворюючи найдрібнішу жирову емульсію внаслідок різкого зниження поверхневого натягу жирових крапель, розпаду їх на дрібні частинки і утворення адсорбата – жир + ліпаза.
Гідроліз. Ліпаза спочатку гідролітично розкладає зовнішні складноефірні зв'язки:
b-Моногліцериди можуть частково всмоктуватися стінкою кишки, йти на ресинтез тригліцеридів організму в тій же стінці кишки або піддаватися подальшому розпаду:
Перетравлювання стеридів. Стериди емульгуються під впливом тих же чинників, що і жири, після чого розщеплюються ферментом холестеролестеразою до холестерину і вищих жирних кислот.
Стериди, що містять залишки насичених жирних кислот розщеплюються важче.
Перетравлювання фосфатидів. Фосфатиди емульгуються під впливом тих же речовин, що і дві попередні групи ліпідів. Гідролітичне розщеплення фосфатидів відбувається під впливом фосфоліпаз А, В, С і D. Кожний фермент діє на певний складноефірний зв'язок ліпіду. Так, під впливом фосфоліпази А гідролізується зв'язок в положенні 2:
Лізолецитин – сильна отрута, міститься у вільному стані в зміїній отруті. В організмі він відразу ж розщеплюється фосфоліпазою В:
Кефаліни і серинфосфатиди під впливом фосфоліпази А гідролізуються до лізокефалін- і лізосеринфосфатидів, які далі розщеплюються фосфоліпазою В.
Гліцерофосфорилхолін під впливом фосфоліпази С гідролізується до гліцерину і холінфосфата:
Фосфоліпаза D гідролізує холінфосфат до холіна і фосфорної кислоти:
Решта ліпідів (діольні ліпіди, віск, інозит- і сфінгозинфосфатиди, ацеталь- і треонінфосфатиди, гліколіпіди, сульфатиди) істотного значення в харчовому балансі не мають.
Всмоктування ліпідів
Більшість ліпідів всмоктується в нижній частині дванадцятипалої і у верхній частині тонкої кишки, інші – в інших ділянках тонкої кишки. Продукти розщеплення ліпідів всмоктуються епітелієм ворсинок. Всмоктуюча поверхня епітеліальної клітини збільшена за рахунок мікроворсинок. Епітеліальна клітина в середньому містить до 3000 мікроворсинок. Кожна мікроворсинка має один субмікроскопічний каналець.
Ліпідні речовини і продукти їх розщеплення проникають у порожнину клітини покривного епітелію двома способами: через субмікроскопічні канальці мікроворсинки і через інтерстеціальні щілини. В першому випадку процес відбувається за допомогою дифузії, осмосу і активного транспортування, в другому – завдяки піноцитозу, тобто захопленню клітинною поверхнею найдрібніших харчових частинок.
У людини і тварин 10% жиру всмоктується у вигляді тригліцеридів, 10% – у ди- і моногліцеридів, 80% – у вигляді продуктів кінцевого гідролізу.
Продукти перетворення ліпідів складаються з дрібних частинок жиру, ди- і моногліцеридів, вищих жирних кислот, гліцерину, гліцерофосфатів, азотистих основ, холестерину, вищих спиртів, фосфорної кислоти та ін. Вони розподіляються в двох фазах: ліпідній і міцелярній. У ліпідній фазі основними компонентами є найдрібніші частинки три- і дигліцеридів, у міцелярній – вищі жирні кислоти, моногліцериди та інші продукти перетворення ліпідів.
Продукти перетворення ліпідів всмоктуються неоднаково. Легко всмоктуються гліцерин і гліцерофосфати, інозин і сфінгозин. Фосфорна кислота всмоктується у вигляді натрієвих і калієвих солей. Азотисті основи всмоктуються за участю нуклеотидів типу цитидиндифосфата, утворюючи комплекс, наприклад цитидин-дифосфатхолін:
Вищі жирні кислоти не розчиняються у воді, але за наявності жовчних кислот утворюють розчинні комплекси – холеїнові кислоти. На одну молекулу вищої жирної кислоти в розчинних комплексах доводиться в середньому 2 – 4 молекули жовчних кислот. Співвідношення між ними в комплексах може бути наступним: 4:1, 7:2, 8:3, 9:3 і т.д. У розчинному комплексі гідрофобний радикал вищої жирної кислоти оточений з усіх боків молекулами жовчних кислот. Гідрофільна частина молекул жовчних кислот розміщується зовні розчинного комплексу і легко взаємодіє з водою. В результаті цього розчинний комплекс легко проникає в порожнину епітеліальної клітини. Найбільший ступінь всмоктування мають олеїнова і масляна кислоти (98 – 90%), менший – пальмітинова і стеаринова (88 – 60%). Стерини теж не розчиняються у воді. Їх всмоктування відбувається після взаємодії з жовчними кислотами і утворення холеїнових кислот. Багато стеринів, особливо рослинного походження, всмоктуються повільно, гальмуючи засвоєння організмом холестерину.
При всмоктуванні окремих ліпідів спостерігається синергізм. Так, ступінь всмоктування жирів і холестерину зростає при збільшенні в кишках екзогенного і ендогенного лецитину. Останній бере участь в утворенні стійких емульсій і хіломікронів. Припускають, що лецитин здійснює перенесення гліцеридів через слизову оболонку кишки в кровоносне русло.
У товстій кишці немає ферментів які б проявляли гідролітичну дію на ліпіди. Ліпідні речовини, які не зазнають змін в тонкій кишці, в цій ділянці харчового каналу піддаються гнильному розкладанню під впливом ферментів мікрофлори. Слиз товстої кишки містить деяку кількість фосфатидів. Частина з них резорбується. Холестерин, що не всмоктався, відновлюється до копростерина.
Проміжний обмін
Обмін ліпідів тісно пов'язаний з обміном вуглеводів, білків, мінеральних сполук і вітамінів, оскільки вони мають багато загальних продуктів метаболізму, що зв'язують обмін речовин в єдине ціле. Проміжний обмін ліпідів має і свої особливості, які заключаються в тому, що в тонкій кишці відразу ж після всмоктування продуктів гідролізу ліпідів в слизовій оболонці відбувається їх ресинтез.
Ресинтез ліпідів. В епітеліальних клітинах слизової оболонки відбувається розпад комплексів на ліпідну частину і переносник. Якщо переносником були жовчні кислоти, то після розпаду комплексу вони поступають у міжклітинний простір, потім – у венозну сітку ворсинки, вени брижейки, ворітну вену і печінку. Жовчні кислоти знову поступають у жовчний міхур, потім по жовчній протоці в дванадцятипалу кишку. У дорослої людини за добу в печінці синтезується 50 г жовчних кислот, а для травлення необхідні 200 г жовчних кислот, тому кожна молекула жовчної кислоти щодоби виконує в середньому чотири „кругообіги”.
Ресинтез ліпідів починається в ендоплазматичній сітці апікальної частини і завершується в базальній частині епітеліальної клітини. В цьому процесі беруть участь мітохондрії (хімічна енергія), пластинчатий комплекс Гольджі (транспорт ліпідів), лізосоми (утилізація продуктів метаболізму) й інші органоїди клітини. Ресинтез ліпідів каталізується багатьма ферментними системами, до складу яких входять гідролази, трансферази, ізомерази, синтетази та ін.
В епітеліальних клітинах з молекул синтезованих ліпідів, крапельок жиру, що всмокталися, вітамінів (А, D, E, К, F) і білків утворюються хіломікрони діаметром 150 – 200 (іноді 500) нм (рис. 1).
Рис. 1. Схема будови хіломікрона
Хіломікрони, які утворилися, дифундують у міжклітинну рідину через бічні поверхні і базальний край клітини. Потім вони поступають у лімфатичний капіляр ворсинки (рис. 2), з нього – в підепітеліальну і підслизову сітку кишки, брижові вузли, грудну лімфатичну протоку і краніальну порожнисту вену. Хіломікрони лімфи грудної лімфатичної протоки містять 86 % гліцеридів, 1,6 – вільного холестерину, 1,6 – стеридів, 8,6 – фосфатидів і 1,5% білків.
Рис. 2. Механізм перетравлювання і всмоктування ліпідів
Частина ліпідів, в основному, фосфатиди, після ресинтезу поступають з міжклітинного простору в кровоносне русло, печінку і використовується для різних потреб організму.
Ліпіди крові. Різні органи і тканини одержують ліпіди і продукти їх розщеплення з током крові. Кров, що відтікає від тонкої кишки, більш багата ліпідами, ніж кров, що поступає в загальне кровоносне русло від інших систем і органів. У плазмі крові вміст ліпідів досягає 0,7%.
Існує декілька видів транспортування ліпідів: за допомогою хіломікронів, ліпопротеїдів і вільних жирних кислот. Хіломікрони добре розчиняються в плазмі крові, оскільки мають ліофільну білкову оболонку. В основному переносять тригліцериди. Можуть розщеплюватися ліпопротеїд-ліпазою на дрібні частинки, що сприяє їх засвоєнню.
Розрізняють a- і b-ліпопротеїди крові. Їх молекули складаються з білкової і ліпідної частин. a-Ліпопротеїди є основними переносниками фосфатидів. b-Ліпопротеїди – переносники холестерину і його ефірів.
Вільні жирні кислоти – найрухоміша форма транспортування ліпідів крові. За допомогою мічених атомів встановлено, наприклад, що пальмітинова кислота зникає з току крові протягом 2 – 3 хвилин. У транспортуванні жирних кислот з мітохондрій у гіалоплазму, де вони піддаються b-окисленню, бере участь карнітин – вітамін Вт.
Важлива роль в активному транспортуванні належить форменим елементам крові. Так, еритроцити беруть участь в перенесенні до тканин і клітин фосфатидів і холестерину, лейкоцити – жирів і фосфогліцеридів. У лейкоцитах міститься багато ліполітичних ферментів, які здійснюють гідроліз ліпідів.
Ліпіди крові використовуються в організмі для пластичних потреб, як джерело хімічної енергії і сировина для синтезу багатьох біологічно важливих речовин. У загальному ліпідному обміні важлива роль належить печінці і жировим депо.
Обмін ліпідів у печінці. У печінці частина ліпідів, що всмокталися, піддається істотним змінам. Решта маси ліпідів після проходження через печінку стає придатною для відкладення в жирових депо у вигляді запасних речовин. У тканинах печінки, перш за все, здійснюється синтез ліпідів, необхідних для її власних потреб. Тут відбувається подовження і вкорочення вуглецевих ланцюгів, утворення і гідрування подвійних зв'язків у радикалах вищих жирних кислот, синтез кетонових тіл, ін.
Молекули вищих жирних кислот в тканинах печінки, як показали досліди з міченими атомами, обновляються протягом 1 – 2, холестерину – 6 – 30 діб. У печінці утворюється щодня близько 5% всіх жирних кислот організму. Печінка – основний орган, де синтезуються різні види фосфатидів для плазми крові.
Обмін ліпідів в жирових депо. Основна маса ліпідів і їх похідних, що поступили, з харчового каналу, відкладається в жирових депо – підшкірній і принирковій клітковині, сальнику, брижі, м'язовій тканині. Жирова тканина на 95% складається з ліпідів.
Хімічний склад резервних жирів визначається складом їжі. Будь-який жир перед тим, як використовуватися тканинами і клітинами, повинен обов'язково побувати в жировому депо. У міру необхідності жири і інші ліпіди з депо поступають у плазму крові, а потім розносяться по всьому організму. Вихід ліпідів з депо регулюється нервовою і гуморальною системами.
Обмін ліпідів в інших органах і тканинах. Ліпіди крові і їх складові частини поступають до різних органів і тканин. У крові хіломікрони під впливом гепарина подрібнюються до дрібних частинок. З током крові вони поступають у міжклітинну рідину, де і піддаються розщепленню під впливом тканинних ферментів. Далі складові частини ліпідів йдуть на синтез специфічних ліпідів для органів, тканин і клітин.
Біосинтез ліпідів
Біосинтез різних груп ліпідів має свої особливості.
Біосинтез жирів. Біосинтез жирів складається з трьох основних етапів: синтез гліцерину, вищих жирних кислот і сполучення їх в молекули тригліцеридів.
Синтез гліцерину. Близько 60% гліцерину утворюється з продукту проміжного обміну вуглеводів – діоксіацетонфосфата, решта поступає за рахунок тріоз пентозного циклу. Під впливом ферменту гліцерофосфатдегідрогенази діоксіацетонфосфат перетворюється в a-гліцерофосфат:
Частина гліцерину утворюється в результаті гідролізу гліцеридів клітин і міжклітинної рідини під впливом ліпаз:
Далі гліцерин під впливом ферменту гліцеролкінази перетворюється в a-гліцерофосфат:
Фосфорилування гліцерину відбувається в більшості тканин і органів, окрім жирової тканини і слизової оболонки тонкої кишки, в яких фермент гліцеролкіназа відсутній.
Біосинтез вищих жирних кислот. Головним компонентом, з якого утворюються вищі жирні кислоти, є ацетил-KoA. Він утворюється в процесі аеробного розпаду вуглеводів, b-окислення жирних кислот та ін.
Розрізняють два типи біосинтезу вищих жирних кислот: мітохондріальний і немітохондріальний.
Перший з них протікає в основному в мітохондріях клітин багатьох органів (печінки, серця, мозку, нирок) і деяких тканин (жировій). Реакції каталізують ферменти синтетази, які локалізуються на мембранах органоїдів і здатні подовжувати молекули вже існуючих активованих залишків вищих жирних кислот за рахунок ацетил-КоА і НАД×Н2:
Другий тип біосинтезу вищих жирних кислот відбувається в гіалоплазмі різних клітин. У ньому беруть участь ферменти карбоксилази, НАДФ×Н2, АТФ і Mg2+. У складі молекул карбоксилази простетична група містить залишок вітаміну біотину, який здатний зв'язувати CO2.
На першому етапі біосинтезу відбувається вбудовування CO2 в молекулу біотин-ферменту (ацетил-КоА – карбоксилази) під впливом ферменту карбоксилази:
Потім CO2 переноситься на ацетил-КоА, що призводить до утворення малоніл-КоА:
На наступному етапі йде поступове нарощування вуглеводневого радикала жирних кислот до потрібної величини за рахунок малоніл-КоА і ацетил-КоА з участю відповідних синтетаз. При цьому на кожному етапі ланцюг жирної кислоти подовжується на два вуглецеві атоми.
Якщо при біосинтезі утворюється пальмітинова кислота, то хімізм взаємодії ацетил-КоА і малоніл-КоА можна виразити так:
Останніми роками встановлений ще один шлях біосинтезу вищих жирних кислот – за допомогою білка ацилпереносника (АПБ), що містить простетичну групу, схожу з KoA. При цьому ацильні групи ацетил-КоА і малоніл-КоА переносяться на тіолові групи АПБ ферментами ацетил- і малонілтрансферазами. Koферментом є НАДФ×Н2, який утворюється в результаті функціонування пентозного циклу, окислення глутамінової кислоти, ін.
Біосинтез вищих жирних кислот з участю АПБ складається з ряду стадій:
Далі відбувається нарощування вуглеводневого радикала жирної кислоти до величини, необхідної для біосинтезу потрібних клітині ліпідів.
Біосинтез тригліцеридівздійснюється в більшості тканин. Джерелом для синтезу є гліцерофосфат і ацил-KoA. Реакція протікає в декілька стадій. Спочатку утворюється фосфатидна кислота:
Реакцію каталізує мультиферментний комплекс – гліцерофосфатацилтрансфераза, яка локалізується в мікросомах.
Далі фосфатидна кислота під впливом ферменту фосфатидатфосфогідролази перетворюється в a-, b-дигліцерид – проміжний продукт біосинтезу жирів і фосфатидів:
На останній стадії a-, b-дигліцерид під впливом того ж мультиферментного комплексу взаємодіє з ацил-КоА, утворюючи тригліцерид:
Біосинтез стеринів і стеридів. Стериди синтезуються з екзогенного і ендогенного холестерину та вищих жирних кислот. Найбільша кількість холестерину утворюється в тканинах печінки, головного мозку, наднирниках. Сировиною для біосинтезу служить оцтова кислота, оцтовий альдегід, ацетооцтова кислота, ацетон, ізовалеріанова кислота та ін. Будівельним блоком є ацетил-КоА. Біосинтез холестерину складається з ряду стадій, що включають конденсацію ацетилових одиниць в сквален, циклізацію сквалена в ланостерин, деметилювання ланостерина і утворення холестерину. В цих реакціях беруть участь багато ферментів, коферментів, гормонів, макроергічні сполуки (АТФ) та ін.
Розглянемо послідовність стадій біосинтезу холестерину.
1. Спочатку три молекули ацетил-КоА конденсуються у b-окси-b-метилглутарил-КоА:
2. b-Окси-b-метилглутарил-КоА під впливом ферменту редуктази перетворюється на мевалонову кислоту:
3. Під впливом ферменту кінази мевалонова кислота фосфорилується і перетворюється на пірофосфатмевалонову кислоту:
4. Під впливом ферменту декарбоксилази відбувається декарбоксилування пірофосфатмевалонової кислоти; утворюється ізопентилпірофосфат – „активний ізопрен”:
5. Під впливом ферменту ізомерази частина молекул ізопентилпірофосфата ізомеризується в диметилалілпірофосфат:
6. Молекули ізопентилпірофосфата і диметилалілпірофосфата конденсуються з утворенням геранілпірофосфата:
7. Геранілпірофосфат взаємодіє з ізопентилпірофосфатом з утворенням фарнезилпірофосфата:
8. Дві молекули фарнезилпірофосфата конденсуються у вуглеводень сквален С30Н50, що містить шість подвійних зв'язків. Сквален в аеробних умовах циклізується, перетворюючись в ланостерин. Ланостерин деметилюється (втрачає три метильні групи), перетворюючись спочатку в зимостерин, потім – в десмостерин і, нарешті, в холестерин:
Невелика частина холестерину в тканинах синтезується з деяких амінокислот (лейцина). Після дезамінування і окислення утворюється ацетооцтова кислота – джерело b-окси-b-метилглутарил-KoA.
Холестерин характеризується високим ступенем обміну. Так, протягом доби 20% холестерину з міткою в бічному ланцюзі окислюється до CO2 і H2O. В окремих органах холестерин служить основою для біосинтезу молекул гормонів і біологічно важливих речовин (жовчних кислот).
Біосинтез фосфатидів. У тканинах і клітинах синтезуються окремі види гліцеро-, інозит- і сфінгозинфосфатидів. Перші стадії синтезу гліцерофосфатидів співпадають з такими при біосинтезі жирів (див. вище). Спочатку утворюються фосфатидні кислоти з фосфотріоз. Потім до них приєднуються вищі жирні кислоти у вигляді ацил-КоА. При утворенні молекули гліцерофосфатида один із залишків вищої жирної кислоти повинен належати ненасиченій жирній кислоті (олеїновій, лінолевій, ліноленовій), що поступає в організм у складі раціону. Під впливом фосфатаз фосфатидні кислоти гідролізуються, перетворюючись і a, b-дигліцериди. a, b-Дигліцериди взаємодіють з активованими азотистими основами, утворюючи молекули відповідних фосфатидів. Активація відбувається так:
Азотиста основа фосфорилується. Холін під впливом ферменту холінкінази перетворюється на фосфорилхолін:
Фосфорилхолін під впливом ферменту холінфосфатцитидилилтрансферази взаємодіє з цитидинтрифосфатом (ЦТФ), перетворюючись в цитидиндифосфат-холін (ЦДФ-холін):
ЦДФ-холін під впливом ферменту холінфосфотрансферази вступає в реакцію з a, b-дигліцеридом, що призводить до утворення фосфатида і виділення цитидинмонофосфата (ЦМФ):
ЦМФ взаємодіє з АТФ під впливом ферменту ГТФ-аденілаткінази, перетворюючись в ЦТФ:
ЦМФ + 2АТФ ® ЦТФ + 2АДФ.
ЦТФ вступає в реакцію з новими порціями фосфатів азотистих основ, виконуючи функції специфічного каталізатора.
Біосинтез інших гліцерофосфатидів протікає аналогічно. В синтезі інозитфосфатидів центральне місце належить цитидиндифосфатдигліцериду, який взаємодіючи з молекулами інозиту, утворює моно-, ди- і триінозитфосфатиди.
Фосфатиди синтезуються у всіх клітинах тваринного організму. Найбільша кількість фосфатидів утворюється в печінці і тонкій кишці. Фосфатиди гепатоцитів запобігають печінковому ожирінню. Для фосфатидів характерний високий ступінь метаболізму.
Біосинтез гліколіпідів. Із всіх гліколіпідів найбільш детально вивчений біосинтез цереброзидів. У цьому процесі беруть участь багато ферментів, коферменти, іони Mn2+ та інші речовини. Реакції протікають в такій послідовності.
1. З пальмітил-КоА утворюється пальмітиновий альдегід:
2. Пальмітиновий альдегід конденсується з серином, що призводить до утворення дигідросфінгозина:
3. Дигідросфінгозин дегідрується, утворюючи сфінгозин:
4. Відбувається ацилювання сфінгозина з утворенням цераміда:
5. Церамід вступає в реакцію з УДФ-галактозою, що призводить до утворення цереброзида:
Ліполіз
Ліполізом називається процес ферментативного розщеплення ліпідів тканин і клітин до їх складових частин, які використовуються для задоволення різних потреб організму — енергетичних, пластичних та ін. Обмін різних груп ліпідів, разом із загальними ознаками, має певні особливості.
Перетворення жирів. Під впливом тканинних ліпаз, які активуються солями фосфорної кислоти, нейтральні жири розщеплюються до гліцерину і вищих жирних кислот:
Цей процес найбільш інтенсивно протікає в печінці і легенях. Продукти розпаду жиру відрізняються за своєю хімічною структурою і шляхами перетворення в тканинах і клітинах.
Обмін гліцерину. Після гідролізу жиру гліцерин під впливом ферменту гліцеролкінази фосфорилується. a-Гліцерофосфат, що утворився під впливом ферменту гліцеральдегід-фосфатдегідрогенази окислюється у фосфогліцериновий альдегід, який включається в четверту стадію анаеробного розщеплення вуглеводів або служить джерелом для біосинтезу специфічних жирів тканин, гліцерофосфатів і інших речовин:
Обмін вищих жирних кислот.Механізм розпаду вищих жирних кислот в організмі пояснює теорія b-окислення жирних кислот, запропонована в 1904 р. німецьким біохіміком Ф. Кноопом. Згідно цієї теорії розпад жирних кислот протікає ступінчасто: від молекули жирної кислоти поступово відщеплюються двохвуглецеві фрагменти, розміщені в b-положенні.
Підставою для створення теорії b-окислення послужили такі факти. В кінці XIX ст. було встановлено, що ароматичні кислоти з організму виводяться з сечею в знешкоджуваному стані – у вигляді парних сполук з глікоколом: бензойна – у вигляді гіпурової, фенілоцтова – у вигляді фенацетурової кислот:
,
Ф. Кнооп почав „мітити” жирні кислоти раціону ароматичними радикалами. Якщо мітилась жирна кислота з парним числом атомом вуглецю (масляна, капронова, каприлова і т.д.), то в сечі виявлялася фенацетурова кислота. Якщо в раціоні були присутні кислоти з непарним числом атомів вуглецю (пропіонова, валеріанова), в сечі виявлялася гіпурова кислота. Отже, припустив Ф. Кнооп, в тканинах відбувається розпад жирної кислоти на двохвуглецеві фрагменти, а сама „мітка” в печінці з'єднується з цими фрагментами, утворюючи фенацетурову і гіпурову кислоти. Так була створена схема b-окислення вищих жирних кислот.
Припущення Ф. Кноопа були підтверджені в 1937 р. дослідами Шенхеймера і Ріттенберга. Вони згодовували мишам мічену D2 (дейтерієм) стеаринову кислоту і через деякий час знаходили в тканинах D-пальмітинову кислоту. Незабаром А. Ленінджер встановлює, що двовуглецевий залишок включається в цикл трикарбонових кислот. А. Ленінджер і співробітники в 1949 р. встановлюють, що процес b-окислення відбувається в мітохондріях. Уточнюються деталі b-окиcлення (Д. Грін, Ф. Лінен, С. Очоа та ін.). Встановлюється, що ненасичені жирні кислоти перед b-окисленням перетворюються в ненасичені. Створюється наступна сучасна схема b-окислення жирних кислот:
1. Під впливом аденілаткінази жирна кислота активується з утворенням ациладенілата:
2. Ациладенілат взаємодіє з HS-KoA під впливом ферменту ацил-КоА-синтетази з утворенням ацил-КоА:
3. Під впливом флавін-залежної дегідрогенази відбувається дегідрування активованого залишку жирної кислоти:
4. Залишок жирної кислоти під дією еноїл-КоА-гідратази гідрується в ділянці розриву подвійного зв'язку з утворенням b-оксиацил-КоА:
5. b-Оксиацил-КоА під впливом b-оксиацил-КоА-дегідрогенази у присутності НАД+ дегідрується, перетворюючись в кетоформу ацил-КоА:
6. Молекула кетоформи ацил-КоА під впливом ферменту ацетоацетил-КоА-тіолази і за наявності однієї молекули KoA розривається на дві частини: ацетил-KoA і ацил-КоА (останній має на два вуглеці менше початкової кислоти):
Ацил-КоА знову піддається b-окисленню до тих пір, поки вся молекула жирної кислоти не розпадеться на двохвуглецеві фрагменти – ацетил-КоА. Ацетил-КоА вступає в цикл трикарбонових кислот і інші реакції.
Вищі жирні кислоти є найважливішим джерелом хімічної енергії в організмі. При повному окисленні одного двохвуглецевого фрагмента жирної кислоти – ацетил-КоА – в мітохондріях утворюється п'ять молекул АТФ (дві – за рахунок ФАД×Н2 і три – за рахунок НАД×H2). При повному розпаді стеаринової кислоти утворюється дев'ять молекул ацетил-КоА, які дають 45 молекул АТФ (5 ´ 9 = 45). Якщо молекула ацетил-КоА включається в цикл трикарбонових кислот, то при її окисленні утворюється 12 молекул АТФ. Таким чином, дев'ять молекул ацетил-КоА, які утворилися при розпаді стеаринової кислоти, після окислення в циклі трикарбонових кислот є джерелом 108 молекул АТФ (12 ´ 9 = 108). Повне окислення однієї молекули стеаринової кислоти дає організму 153 молекули АТФ (45 + 108 = 153).
Перетворення стеридів і стеринів. Під впливом тканинних холестеринестераз стериди розщеплюються на холестерин і вищі жирні кислоти:
Вищі жирні кислоти використовуються як джерело хімічної енергії, сировина для синтезу ліпідів і інших речовин. Холестерин піддається різним перетворенням: у печінці з нього утворюються жовчні кислоти, в наднирниках – кортикостероїди, в статевих залозах – андро- і естрогени, ін. Частина холестерину дециклізується з утворенням ацетил-КоА, який бере активну участь в обміні речовин (схема 1).
Схема 1. Використання Ацетил-КоА
В деяких органах (печінка, нирки) двовуглецеві фрагменти молекули холестерину, що розпався, використовуються для біосинтезу глюкози й інших вуглеводів.
Перетворення фосфатидів. Молекула фосфатида розщеплюється в тканинах до спирту (гліцерину, інозиту, сфінгозину), вищих жирних кислот, фосфорної кислоти і азотистих основ. Гідроліз здійснюють ферменти типу фосфоліпаз. Гідроліз може бути повним і частковим. При частковому гідролізі найшвидше оновлюється та частина молекули, в якій був розміщений залишок азотистої основи, повільніше – „скелетна частина”. Фосфатидна кислота використовується тканинами для багатьох цілей – біосинтезу нових молекул різних фосфатидів, утворення нейтральних жирів, ін. Продукти кінцевого гідролізу молекули фосфатида можуть використовуватися тканинами для енергетичних, структурних і інших потреб. Високим ступенем метаболізму характеризуються фосфатиди печінки.
Перетворення решти ліпідів в тканинах. Експериментальні дані свідчать про те, що різні підгрупи гліколіпідів (цереброзиди, гангліозиди, страндин) і сульфатидів характеризуються високим ступенем обміну, особливо в нервовій тканині. Деталі їх тканинного метаболізму вивчені недостатньо.
Кінцевий обмін
Основними кінцевими продуктами ліпідного обміну є дві речовини – вуглекислий газ і вода. Вони виділяються легенями, нирками, товстою кишкою, пітними залозами. Вода виділяється переважно у складі сечі і поту, частково – у складі калу, повітря, що видихається. Основним органом, що виділяє вуглекислий газ, є легені. Кінцевий обмін для окремих груп ліпідів має деякі особливості.
Жири. При повному окисленні жиру в тканинах утворюється вуглекислий газ і вода. Так, якщо до складу молекули жиру входять залишки стеаринової, пальмітинової і лінолевої кислот, то загальне рівняння тканинного розпаду матиме наступний вигляд:
С55Н104О6 + 78O2 = 55СО2 + 52H2O.
Дихальний коефіцієнт (співвідношення між кількістю вуглекислого газу, який утворився при окисленні жиру, і кількістю кисню, необхідного для окислення) тут рівний 0,71.
Стерини і стериди. При окислювальному розпаді стеринів і стеридів кінцевими продуктами є вуглекислий газ і вода. Вони утворюються переважно в результаті b-окислення бічного ланцюга холестерину і залишків вищих жирних кислот. Надлишок холестерину в організмі виводиться разом з жовчю і калом. У тканинах холестерин відновлюється до дигідрохолестерина, а в товстій кишці – до копростерина. Обидві речовини є ізомерами: перша – транс-, друга – цис-формами. Відновлення холестерину протікає в декілька стадій і захоплює нижні ділянки молекули циклічного спирту:
Фосфатиди. Кінцеві продукти обміну фосфатидів – вуглекислий газ і вода – утворюються при окисленні гліцерину, інозиту, сфінгозина, частково азотистих основ; натрієві і калієві солі фосфорної кислоти, сечовина, сечова кислота, креатинін – є продуктами перетворення азотистих основ.
Гліколіпіди і сульфатиди. Кінцевими продуктами розпаду гліко- і сульфоліпідів є вуглекислий газ, вода і деяка кількість азотистих речовин. Залишок сірчаної кислоти, що входить до складу молекули сульфатида, знешкоджується в печінці і виділяється нирками з сечею у вигляді парних сполук: індикана, фенол- і крезолсірчаних кислот.