Механизм действия гормонов, взаимодействующих с 1-ТМС-рецепторами.

Биологический эффект гормонов, взаимодействующих с 1-ТМС-рецепторами, локализованными на плазматической мембране, также осуществляется с участием “вторичного мессенджера”, или передатчика.

“Вторичными мессенджерами” являются гуанилатциклазы и тирозинкиназы.Когда гормон связывается с внеклеточной частью внутриклеточная активизируется и проявляет ферментативную активность.

К 1-TMС-(R) относятся :

а) гуанилатциклазы,катализирующие образование цГМФ из ГТФ. Первый тип гуанилатциклаз, локализующийся в плазматической мембране, активируется внеклеточной лигандой (предсердным натрийуретическим фактором); второй тип гуанилатциклаз не является мембранным рецептором—цитозольный фермент, активируемый оксидом азота (NO).

В тканях человека присутствуют 3 типа мембранносвязанных гуанилатциклаз, в активации которых принимают участие специфические регуляторы – предсердный натрийуретический фактор (ПНФ), натрийуретический пептид задней доли гипофиза и кишечный пептид гуанилин.

Мембраносвязанная гуанилатциклаза активируется натрийуретическим гормоном, выделяемым тканью предсердий либо гипофизом и поступающим с кровью в почки, что приводит к экскреции Na⁺и воды. В гломерулезных клетках надпочечников цГМФ ингибирует синтез альдостерона и его секрецию в кровь. В гладких мышечных клетках сосудов, содержащих аналогичную гуанилатциклазную систему, натрийуретический фактор оказывает сосудорасширяющее действие, способствуя снижению кровяного давления. Также стимулирующее действие на цГМФ ирасслабление гладкой мускулатуры сосудов, в том числе коронарных оказывает оксид азота (II) NO, вызывающий релаксацию сосудов.

б) самой распространённой группой 1-TMС-(R) являются рецепторные тирозинкиназы (тирозин-специфичная протеинкиназа).

Важнейшей тирозинкиназой является (R) инсулина. В отсутствие гормона инсулиновые рецепторы не проявляют тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания активирует фермент, что активизирует белки, участвующие в регуляции клеточных процессов.

Гормоны, имеющие один трансмембранный фрагмент: инсулин, соматотропин, пролактин, макрофагный колониестимулирующий фактор, тромбоцитарный производный фактор роста опосредуют свое действие через тирозинкиназу, а предсердный натрийуретический гормон, гистамин, брадикинин, ацетилхолин – через гуанилатциклазу.

Механизм действия гормонов, взаимодействующих

С внутриклеточными (R).

Гормоны имеющие рецепторы локализованые внутриклеточно, относятся к липофильным(гидрофобным) и поскольку они, свободно диффундируют через плазматическую мембрану их действие опосредуется гормоно-рецепторным внутриклеточным комплексом, который, связываясь со специфическими областями ДНК (рецепторы содержат ДНК-связывающий домен), активирует или инактивирует специфические гены.

Рецепторы делятся на:

1) Цитозольные рецепторы (R) стероидных гормонов (минералокортикоидов, андрогенов, прогестерона, ретиноевой кислоты, витамина Д);

2) (R) тиреоидных гормонов.

1) Цитозольные рецепторы связаны с белком-шапероном (часто это группа белков-шаперонов, это предотвращает проникновение рецепторов в ядро). (R) образуют комплексы с белками теплового шока hsp (heat shock proteins второе название белки-шапероны), которые присоединяются к (R) таким образом, что закрывают его ДНК-связывающий домен. Когда гормон взаимодействует с (R), то белок-ингибитор hsp отделяется от (R),в результате чего (R) активируется. Активированный гормон-рецепторный комплекс перемещается в ядро, где он взаимодействует со строго определенными гормон-узнающими элементами ДНК (hormone response element).

2) (R) тиреоидных гормонов находятся в ядре в связанном с хроматином состоянии (за исключением рецепторов эстрогенов, которые в ядре образуют комплексы с hsp). После взаимодействия с гормоном изменяется конформация (R), что повышает его сродство к ДНК, т. е.(R) может связываться со специфическими генами в ядре, регулируя их экспрессию.

В результате действия гормонов изменяется количество белков, которые могут влиять на метаболизм и функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал через внутриклеточные рецепторы, нельзя наблюдать сразу, так как на протекание матричных процессов (транскрипцию и трансляцию) требуются часы.

РЕГУЛЯЦИЯ СЕКРЕЦИИ ГОРМОНОВ:

1.Нервная регуляция.

2.Регуляция тропными гормонами гипофиза

3.Регуляция обратными связями

4.Влияние конечных эффектов гормонов на их секрецию.

5.Влияние суточных и других ритмов.

НЕРВНАЯ: Одной из важнейщих областей ЦНС, координирующей и контролирующей функции эндокринных желез, является гипоталамус. Второй, более высокий уровень обеспечивается гиппокампом, передним таламусом, средний мозгом и другими структурами.

Гипоталамус получает информацию о состоянии внутренней среды по нескольким каналам:

- Афферентные возбуждения поступают в мозг от экстеро- и интерорецепторов по синаптическим связям и передаются к интернейронам гипоталамуса.

- Несинаптическая диффузная связь реализуется путем дистантного (через кровь) действия медиаторов и других биологически активных веществ.

Сам гипоталамус осуществляет свою регуляцию через гипофиз.

С аденогипофизом (передняя доля) гипоталамус связан портальной системой кровоснабжения, действуя на него гормональными факторами. При раздражении гипаталамуса его клетки способны отвечать образованием и секрецией либеринов и статинов.

Установлено существование следующих гипоталомических факторов- гормонов:

1) гормон -гонадолиберин (люлиберин);

2) кортикотропин-рилизинг-гормон (кортиколиберин);

3 ) соматотропин-рилизинг-гормон (соматолиберин);

4) гормон, угнетающий высвобождение гормона роста (соматостатин);

5) пролактин-рилизинг-гормон (пролактолиберин) функцию которого выполняют, вероятно, тиролиберин и ВИП;

6) гормон, угнетающий высвобождение пролактина (пролактостатин), роль которого выполняет дофамин;

7) тиротропин-рилизинг-гормон (тиролиберин);

8) гормон, высвобождающий меланоцитостимулирующий гормон (меланолиберин);

9) гормон, угнетающий высвобождение меланоцитостимулирующего гормона – меланостатин.

Существование двух последних гормонов у человека окончательно не доказано.

Перечисленные факторные гормоны, высвобождаются из гипоталамических нейронов в систему портального кровообращения и, достигая клеток аденогипофиза, модулируют их специфическую активность.

Гипоталамо-нейрогипофизарная связь устанавливается благодаря взаимодействию аксонов (отростков) нейросекреторных клеток крупных ядер гипоталамуса и задней долей гипофиза через гипофизарную ножку. Синтезированные в гипоталамусе окситацин и вазопресин (АДГ) доставляются в нейрогипофиз путём аксонального транспорта с помощью специального белка-переносчика, получившего название «нейрофизин», из гипофиза в дальнейшем они попадают в кровоток.