Механизм действия гормонов, взаимодействующих с 7-ТМС-рецепторами.

Биологический эффект гормонов, взаимодействующих с 7-ТМС-рецепторами, локализованными на плазматической мембране, осуществляется с участием “вторичного мессенджера”, или передатчика.

1. Первый этап действия гормона заключается во взаимодействии лиганды с 7-ТМС-(R)

2. Второй этапG-белок крепится к внутриклеточному концу петли рецептора, и состоит из трёх компонентов a, b и g субъединицы. a субъединица связана с гуанозиндифосфатом (ГДФ). При активизации гормоном (R)-раГДФ заменяется на гуанозинтрифосфат (ГТФ), при этом a субъединица отделяется от G-белка и меняет активность ферментов (аденилатциклазы, протеинкиназы G, фосфолипазы С) приводящих к образованию вторичных посредников. При аденилатциклазном механизме от G-белка может отделяться два вида a субъединиц: a_s активизирует аденилатциклазу а a₁ ингибирует.

Продолжительность эффекта G-белка определяется ГТФ-азной активностью его α-субъединицы: после гидролиза ГТФ до ГДФ действие субъединицы прекращается и G-белок возвращается в исходное тримерное состояние.

3.Третий этап –образование низкомолекулярных вторичных посредников (мессенджеров): цАМФ, ДАГ, ИФ3 и Са²⁺, цГМФ.

Следует отметить, что разделение гормонов по принципу активизации вторичного мессенджера условно, так как многие гормоны активируют одновременно несколько вторичных мессенджеров.

Вторичный посредник цАМФ образуется при действии фермента аденилатциклазы

Циклический АМФ (аденозин монофосфат)–– в свою очередь, взаимодействует с протеинкиназой А и активирует ее. Протеинкиназа Афосфорилирует ряд ферментов, среди которых киназа фосфорилазы гликогена, гликогенсинтаза,ТАГ-липаза (отвечает зарасщепление триацилглицеролов в клетке с образованием жирных кислот и глицерола), также активизируетсятранскрипционный фактор.

Циклический АМФ реализует действие гормонов: кортиколиберин, соматолиберин, ВИП, глюкагон, вазопрессин, ЛГ, ФСГ, ТТГ, хорионический гонадотропин, АКТГ, паратгормон, простагландины типа Е, D и I, b-адренергические катехоламины.

АДГ (как антидиуретический гормон через цАМФ и как вазоприсин через ИФ3 и Са⁺), катехоламины (b-рецепторы через цАМФ и а-рецепторы через ИФ3 и Са⁺), кальцитонин и через цАМФ и через ИФ3 и Са⁺.

Гормоны, которые при присоеденении к (R)- руприводят к ингибированию системы аденилатциклазы: соматостатин, ангиотензин II, ацетилхолин (мускариновый эффект), дофамин, опиоиды и a₂-адренергические катехоламины. При присоединении данных гормонов от G-белка отщепляется ингибирующая субъединица α₁,она инактивирует аденилатциклазу.

В одной и той же ткани могут присутствовать вторичный посредник цАМФ и цГМФ.

Вторичный посредник цГМФ(циклический гуанозинмонофосфат) для 7-ТМС-(R)образуется при активации протеинкиназы G. Протеинкиназа G присутствует не во всех тканях, её обнаруживают в лёгких, мозжечке, гладких мышцах и тромбоцитах. Действие цГМФможет приводить к активизациифосфодиэстеразы - фермента, катализирующие превращение цАМФ в неактивный метаболит.

Вторичные посредники ДАГ(диацилглицерол), ИФ3(инозитол-1,4,5-трифосфат) иСа²⁺ образуется при действии фермента фосфолипазы С (расположена во внутреннем листке липидного бислоя плазматической мембраны).

Фосфолипазный механизм.

Далее последующие события разделяются на две ветви, опосредуемые либо ИФ₃, либо ДАГ.

а) ИТФ переходит путем диффузии к цитоплазматической поверхности эндоплазматического ретикулума, и связывается с рецептором, открывая лиганд-зависимые кальциевые каналы, что приводит к резкому увеличению концентрации ионов Са²⁺ в цитозоле,который также начинает выступать в роли вторичного посредника и включается «Кальциевый механизм». Высвободившийся Са²⁺ захватывается специальными кальций-связывающими белками, например, кальмодулином. Кальций-кальмодулиновый комплекс присоединяется к различным белкам-мишеням, что сопровождается изменением их активности. Например: кальмодулин-зависимые протеинкиназы регулируют активность многих ферментов, и также способны проникать в ядро клетки, где фосфорилируют белки, ответственные за активацию транскрипции. Также комплекс инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ) иСа²⁺ реализует мышечное сокращение, выделение нейромедиатора из нервных окончаний путем экзоцитоза.

б) ДАГ остается в плазматической мембране и либо гидролизуется с образованием арахидоновой кислоты (необходимой для синтеза простагландинов), либо активирует протеинкиназу С.

Протеинкиназа С приводит к активации Na⁺/H⁺ обменного насоса плазматической мембраны, контролирующий внутриклеточный рН; а также способна усиливать транскрипцию генов.

Гормоны использующие фосфолипазу С для образования вторичных посредников: гонадолиберин, тиролиберин, дофамин, тромбоксаны А2, агниотензин II, паратгормон, катехоламины, ацетилхолин, брадикинин, вазопрессин.