Гены – регуляторы холестерина

Холестерин – это достаточно сложное жироподобное органическое соединение. Он появился вместе с первыми одноклеточными как молекулярный компонент их оболочек, обеспечивающий их прочность. Если в процессе эволюции на протяжении сотен миллионов лет холестерин продолжает участвовать в биохимии жизни, вероятно, он не только вреден, но и зачем-то нужен. Холестерин является важнейшим компонентом клеточных мембран и предшественником многих гормонов и желчных кислот. Его опасность определяется не сама по себе, а исходя из его принадлежности к тому или иному классу липопротеидов (ЛП), являющихся транспортной формой жиров, которые «перевозятся» по кровеносному руслу в составе липопротеидов.

Если в процессе эволюции на протяжении сотен миллионов лет холестерин продолжает участвовать в биохимии жизни, вероятно, он не только вреден, но и зачем-то нужен.

На практике наибольшее значение в развитии сосудистой патологии играют липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). По ходу дела тяжело перегруженный транспортный липопротеид очень низкой плотности движется по сосудам, раздавая нуждающимся клеткам необходимые для жизни жиры, становится чуть менее загруженным липопротеидом низкой плотности и наконец превращается в «хороший» и легкий липопротеид высокой плотности, который из кровотока возвращается в печень. ЛПНП являются наиболее опасным фактором развития атеросклероза, так как именно они в измененном состоянии принимают участие в формировании атеросклеротической бляшки. ЛПВП осуществляют обратный транспорт в печень, откуда в составе желчных кислот не осевшие на стенках сосудов остатки выводятся из организма. Чем ниже уровень ЛПВП, тем больше вероятность развития атеросклероза.

Липиды (от греч. lipos – жир) – жироподобные вещества, входящие в состав всех живых клеток и играющие важную роль в жизненных процессах. Влияют на проницаемость клеток и активность множества ферментов, участвуют в передаче нервного импульса, мышечном сокращении, создании межклеточных контактов, в иммунохимических процессах.

Липидное равновесие – важный и неотъемлемый фактор здоровья. Липиды защищают нас от оксидативного стресса. Учитывая, что оксидативный стресс рассматривается как одна из основных причин старения, можно сказать, что липиды защищают нас от возрастных изменений. Если липидное равновесие нарушено, мы имеем дело с гиперхолестеринемией. Эта часто встречающаяся ситуация может быть связана как с неправильным питанием, так и быть генетически обусловленным состоянием. Но самым часто встречающимся вариантом является смешанная гиперхолестеринемия, определяемая взаимодействием питания и эффектов генов.

Вклад генов, составляющих генную сеть, в развитие мультифакториального заболевания различен, связан с присутствием «особенных» генов предрасположенности, наличием метаболических «буферных» систем компенсации и многочисленных второстепенных генов-модификаторов, фенотипические эффекты которых во многом определяются средовыми факторами. К риску нарушений обмена липидов причастно множество генов, но для практического прогностического анализа достаточно тестирования некоторых из них.

Базовые гены-кандидаты, используемые для прогностического анализа метаболизма липидов, это:

• гены APOE и APOCIII, или аполипопротеины, от которых зависит взаимодействие транспортера триглицеридов (ЛПНП) и принимающей стороны, т. е. клетки, которой они необходимы. Если приемщик-рецептор проспал или плохо работает, баржа плывет долго и тяжело. Полиморфные эффекты генов ассоциированы с повышением уровня ЛПНП;

• ген PON1, или параоксоназа 1, отвечающий за процессы окисления липидов;

• гены eNOS, или синтазы оксида азота, от которых зависит, ровно ли идет баржа. А то вывалится что-нибудь по дороге.

Носителям полиморфных генов APOE необходимо применять ранние меры профилактики вне зависимости от лабораторных показателей сегодняшнего дня. Правильные пищевые привычки, сформированные в молодом возрасте, регулярная индивидуальная диспансеризация и вовремя начатое применение растительных статинов предотвратят применение настоящих, а значит, отодвинут вероятные импотенцию и депрессии. Может, понимание происходящего заставит вас думать о своем здоровье и, поскольку мы являемся носителями генетического богатства сквозь поколения, о здоровье ваших детей, не дожидаясь больничных будней.

Гены здоровья сосудов и склонность к образованию тромбов

В нормальном состоянии кровь – легкотекучая жидкость, имеющая вязкость, близкую к вязкости воды. Нарушение в организме баланса между процессами свертывания-коагуляции и растворения-фибролиза приводит к образованию в сосудах тромбов.

Каскад свертывания крови – это система активирующих друг друга ферментов, являющихся продуктами генов. Весь процесс свертывания крови реализуется с участием факторов свертывания крови, из которых одним из важнейших является продукт гена F V (фактор 5). Повреждение сосудов сопровождается немедленным включением механизмов сгущения (агрегации) и прилипания (адгезии) тромбоцитов, приводящих к образованию тромба. Одной из ключевых точек сгущения является образование тромбинового сгустка, связанное с активностью гена F II (фактор 2), и синтез основного компонента тромба – фибрина, связанный с ативностью гена FGB (фибриноген), в результате чего получается плотный фибриновый сгусток. Прилипание обусловлено геном GPIIIa (тромбоцитарный гликопротеин).

Многие грозные состояния, включая инфаркты миокарда, инсульты, особенно в сочетании с «особенными» генами обмена липидов и гипертонии, и даже риск внезапной смерти у мужчин и тромбоз вен у женщин, определяются активностью ключевых генов системы коагуляции, адекватностью профилактических и ранних лечебных мероприятий.

Процесс растворения тромбов всегда сопровождает процесс свертывания крови, или фибринолиз. Качество фибринолиза зависит от активности гена PAI-1 (ингибитора активатора плазминогена).

К сожалению, многие грозные состояния, включая инфаркты миокарда, инсульты, особенно в сочетании с «особенными» генами обмена липидов и гипертонии, и даже риск внезапной смерти у мужчин и тромбоз вен у женщин, определяются активностью ключевых генов системы коагуляции , адекватностью профилактических и ранних лечебных мероприятий.

Так, взаимодействие курения и полиморфных эффектов генов этой сети подразумевает существенное увеличение риска острой ишемической болезни сердца и ее осложнений. Конечно, курить или не курить – это ваш выбор, но осознание ответственности за высокий риск собственной внезапной смерти эффективно прочищает мозг. Понимание генетических особенностей системы коагуляции необходимо мужчинам, имеющим в семейной истории фатальные случаи внезапной смерти, женщинам, планирующим заместительную гормональную терапию, людям, планирующим серьезные оперативные вмешательства, всем тем, чья жизнь связана с частыми перелетами. Ну и много ли осталось тех, кому оно не надо?

Еще одна важная группа генов играет роль в раннем развитии атеросклероза и связана со здоровьем сосудов. Это гены метаболизма гомоцистеина .

Для практического прогностического анализа достаточно тестирования генов MTHFR и MTRR. У них очень сложные имена (метилентетрагидрофолатредуктаза), поэтому я их опущу.

Гомоцистеин биосинтезируется в организме из незаменимой, а значит, поступающей исключительно с пищей аминокислоты метионина, которой богаты продукты животного происхождения. Это мясо, молочные продукты (особенно творог) и яйца. Поэтому вегетарианцы, имеющие «особенные» гены в системе метаболизма гомоцистеина, сразу попадают в группу риска. Сегодняшняя увлеченность хипстерством и веганством может в будущем дать неожиданные для активистов движения результаты.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Самыми частыми являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов В6, В12 и В1.

При нарушениях метаболизма гомоцистеина вследствие генетических или функциональных дефектов ферментов, при дефиците необходимых витаминов и – самое важное – при сочетании этих факторов гомоцистеин накапливается внутри клеток в повышенных количествах и поступает в плазму. Его повышенные концентрации являются цитотоксичными. Накапливаясь, гомоцистеин начинает атаковать внутреннюю стенку артерий, делая ее поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку, со всеми вытекающими последствиями.

Отказ от употребления в пищу мяса и продуктов животного происхождения увеличивает риск образования тромбов и развития атеросклероза, что может привести к инфарктам и инсультам.

Увеличение концентрации гомоцистеина в плазме на 5 мкмоль/л достоверно приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80 % у женщин и на 60 % у мужчин и увеличивает общую смертность в 1,3–1,7 раза.

Фактором, напрямую усугубляющим полиморфные эффекты генов метаболизма гомоцистеина, является «офисный» образ жизни. Гиподинамия, связанная с ежедневным многочасовым восседанием за рабочим столом, с одновременным потреблением больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови.

У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2–3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. А теперь представьте, что предполагает будущее вегана, имеющего «особенные» гены, страдающего тяжелой формой офисного трудоголизма и подстегиваемого галлонами кофе.

Генетические тесты метаболического пути очень информативны и помогают простыми методами диетики и витаминотерапии произвести нужную коррекцию. А так как эти же гены задействованы и другими генетическими сетями, то в качестве бонуса вы получите защиту кишечника, регуляцию веса и облегчение синдрома хронической усталости.

Гены стресса и гипертонии

Диагноз артериальной гипертензии (АГ) присутствует в составе практически всех сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно многочисленным данным, гипертонией страдает до 20 % взрослого населения высокоразвитых стран. Взрослое население – это те, кого по старости исключили из реестра детей, т. е. лица после 18 лет.

Оглядевшись вокруг, гораздо легче найти тех, у кого за плечами уже имеется стойкое повышение артериального давления – систолического > 140 мм рт. ст. и/или диастолического > 90 мм рт. ст., зарегистрированное при двух врачебных осмотрах, – чем не имеющих таких историй. И чем дальше, тем больше: загнанный ритм жизни, дурные начальники, ни на что не способные подчиненные, ежедневный стресс на работе и дома, невысказанные эмоции. Хотя если вы их выскажете, немаловероятно, что ССЗ догонят того, кому вы их высказали. Так что держите правильное равновесие.

На сегодняшний день доказано, что генетический фактор можно считать основным в развитии артериальной гипертензии. Важная роль в этом процессе принадлежит генам, продукты которых участвуют в регуляции артериального давления, адренергической, ренин-ангиотензин-альдостероновой, гомоцистеиновой и брадикининовой системы.

Другой основной механизм, участвующий в развитии гипертонии, связан с метаболизмом соли. И оба эти процесса, как то: чувствительность к стрессам и система водно-солевого обмена – контролируются нашими генами. Данные современной генетики показывают, что 30–40 % изменений артериального давления обусловлены генетическими факторами.

Продукты генов ренин-ангиотензиновой системы являются важными регуляторами кровяного давления. Анатомической основой данной системы является аппарат почки, клетки которого выделяют в кровь фермент ренин.

Система водно-солевого обмена, или ренин-ангиотензиновая система, – это каскад ферментативных реакций, являющихся продуктами генов, отвечающих за стимуляцию сокращения гладких мышц и задержку воды в почках, что провоцирует повышение артериального давления и развитие с возрастом артериальной гипертензии.

В более чем упрощенной форме цепь событий такова: синтезируемый в печени ангиотензиноген (продукт гена AGT) под регуляцией фермента ренина (продукт гена REN) преобразуется в неактивный ангиотензин, который под регуляцией ангиотензинконвертирующего фермента (продукт гена АСЕ) преобразуется в активный ангиотензин, являющийся биологически активным веществом системы и через посредство рецепторов (продукты генов AGTR1 и AGTR2) реализующий свои физиологические функции по регуляции артериального давления. Понятно? В общем – это дом, который построил Джек.

Считают, что активный ангиотензин играет важную роль в развитии артериальной гипертонии, стимулируя выработку надпочечниками гормона альдостерона, во многом ответственного за задержку натрия, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, а также вызывает гипертрофию левого желудочка при гипертонии, что мы и видим в заключении мастера ЭКГ.

Содержание активного ангиотензина во многом определяется функционированием гена ACE, о котором мы уже упоминали, обсуждая генетику стресса. Это очень важный в практическом прогнозировании ген-модулятор, полиморфные эффекты которого зависят от влияния внешних факторов.

Носительство полиморфизма предрасполагает к чувствительности к стрессу и быстроте реакций. Среди обладателей подобного генотипа много чемпионов, художников и руководителей.

Если вам повезло быть в славном ряду обладателей активной формы гена, вы становитесь режиссером собственной судьбы, контролируя уровень стресса любым, эффективным именно в вашем случае, методом. Это могут быть самые разные методы психологической и физической разгрузки, от массажей, медитаций и музыки до спортивного зала и портрета начальника на боксерской груше.

На сегодняшний день известно, что к риску сердечно-сосудистых заболеваний причастны более 250 генов. Метаболизм липидов и система кровяного давления, коагуляция крови и метаболизм гомоцистеина – основные «кубики», из которых складывается «сердечное» здоровье или нездоровье. При наличии в семейной истории подобных заболеваний для назначения индивидуально эффективной программы как профилактики, так и лечения целевое генетическое тестирование просто необходимо.

Благодаря постоянному развитию методов исследований и появлению достоверных данных в современной мировой науке по актуальным проблемам медицины появилась возможность и необходимость определения специфических маркеров диагностики и риска развития ССЗ в клинической лабораторной практике. Учитывая то, что чем ранее и достовернее будет определен диагноз ИМ, тем более благоприятен прогноз заболевания, Международная ассоциация кардиологов рекомендует параллельное (одновременное, учитывая время появления маркеров) определение таких показателей.