Периферический механизм клеточной гибели

Для поддержания толерантности к собственным антигенам и гомеостаза иммунной системы важ­ное значение имеет делеция Т-клеток вне тимуса, когда после активации антигеном большинство Т-клеток погибает в результате апоптоза.

Этот механизм служит для контроля аутоиммунных реакций и поддержания оптимального пула лимфоидных клеток.

Периферическую делению Т-клеток иниции­рует взаимодействие либо антигена Fas с его ли­гандом (FasL), либо ФНО с рецептором ФНО.

Последующая цепь передачи сигналов активиру­ет ИЛ-1β-конвертируюшиеферментоподобные протеазы (ICE, от англ. IL-1β convertingenzyme­likeproteases), которые опосредуют запрограммированную клеточную гибель (апоптоз).

После активации Т-лимфоцитов ан­тигеном повышается экспрессия FasL на клеточ­ной поверхности.

Связывание лиганда в мембраносвязанной или растворимой (протеолитически отщепленной от мембраны) форме с Fas может служить «сигналом гибели» близлежащим Т-клеткам, вызывая процесс, названный «братоубийст­вом».

Активированные Т-клетки экспрессируют и молекулу Fas (CD95), и лигандFas (FasL). В результате либо прямого клеточного контакта, либо взаимодействия с Fas растворимой формы FasL, отделившегося от мем­браны за счет расщепления, может осуществляться «братоубийство» (1). В результате взаимодействия Fas с растворимым FasL может также произойти «са­моубийство» клетки по аутокринному механизму (2).Ройт А., 2000.

У челове­ка встречается генетически обусловлен­ная недостаточность Fas или лигандаFas, и в обо­их случаях возникает лимфопролиферативное за­болевание.

В некоторых тканях система Fas служит для защиты от нежелательных иммунных реакций.

Так, тестикулярная ткань и ткань сетчатки конститу­тивноэкспрессируютлигандFas, который предо­храняет их от действия активированных Т-лим­фоцитов.

Молекула CTLA-4(CD152) также играет важную роль как отрицательный регулятор.

После активации Т-лимфоцитов антигеном повышается экспрессия CTLA-4 на их поверхности.

Связы­вание этой молекулы с лигандом блокирует СD28-зависимую продукцию ИЛ-2, экспрессию рецептора ИЛ-2 и продолжение цикла деления активированных Т-лимфоцитов.

Одновременное связывание ТкР и CTLA-4 вызывает гибель кле­ток, которую можно предотвратить добавлением ИЛ-2.

Связывание В7 с CD28 генерирует внутриклеточные сигналы, вызывающие продукцию ИЛ-2, экспрессию рецептора ИЛ-2 и деление активированных Т-клеток.   Связывание В7 с CTLA-4 на поверхности клетки бло­кирует эти СD28-зависимые реакции и подавляет син­тез ИЛ-2, что неизбежно ведет к гибели клеток. Ройт А., 2000.

Иммунное отклонение

Изве­стно, что многие воспалительные аутоиммунные заболевания вызываются Tx1-клетками, которые образуют цитокины ИФγ и ФНОα.

Цитокины, продуцируемые Тх2-лимфоцитами, — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 поддерживают антителообразование.

Однако наряду с этим синтезируе­мые Тх2-клетками цитокины, в частности ИЛ-10, оказывают важный дополнительный эффект подавления эффекторных функций макрофагов, включая презентацию антигена Тх1-лимфоцитам и нестимулированным Т-клеткам

Таким образом, Тх2-клетки способны по­давлять воспалительные реакции (в том числе гиперчувствительность замедленного типа, ГЗТ).

В свою очередь секретируемый Тх1-лимфоцитами ИФγ может предотвращать дифференцировку ТхО-клеток в Тх2-лимфоциты.

Способность антигена вызывать либо «гуморальный», либо «клеточный» иммунный ответ отражает активацию им одного из двух, функционально антагонистичных один другому, механизмов иммунной системы.

В описанных выше экспериментах наблюдалась, несомненно, форма иммунного отклонения, обусловленная избирательной индукцией Тх2-, но не Txl-кле­ток.

Выделяя разные наборы цитокинов, Тх1- и Тх2-клетки не только стимулируют различные эффекторные ме­ханизмы иммунного ответа, но и взаимно подавляют иммунорегуляторную активность друг друга.Ройт А., 2000.

В-КЛЕТОЧНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ.

Принцип толерантности В-клеток отличается от принципа фор­мирования классической центральной Т-клеточной толерантности (ареактивности) в том отношении, что, по-видимому, отрицатель­ной селекции В-клеток под влиянием аутоантигенов, как правило, не происходит.

Иммунный ответ потенциально аутореактивных В-клеток на собственные антигены обычно не возникает, поскольку необходимые для этого Т-хелперные клетки делетируются в тимусе.

1. Если отсутствуют Тх-клетки (либо потому, что их вообще нет в Т-клеточном репертуаре, либо по причи­не делеции при индукции толерантности к собствен­ным антигенам в тимусе), соответствующие аутореак-тивные В-клетки будут неспособны продуцировать ау-тоантитела. 2.Продукция аутоантител может происходить в том случае, если аутореактивные В-клетки взаимодейст­вуют сТх-клетками, специфичными к другим, пере-крестнореагирующим антигенам, которые содержат как «свои», так и «чужие» детерминанты. Ройт А., 2000.

Тема 14. Трансплантация и отторжение

В клинической практике трансплантацию органа предпринимают с целью возмещения недостаточности функции того же органа у больного.

ОРГАНЫ И ТКАНИ, ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫЕ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Трансплантируемый орган	Заболевание (примеры)
Почка	Конечная стадия почечной недостаточности
Сердце	Конечная стадия сердечной недостаточности
Легкие или сердце/легкие	Легочная гипертензия, кистозный фиброз
Печень	Цирроз, рак, атрезия желчных путей
Роговица	Дистрофия, кератит
Поджелудочная железа, островковая ткань	Диабет
Костный мозг	Иммунодецифит лейкоз
Тонкий кишечник	Рак
Кожа	Ожоги

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ БАРЬЕР

Это понятие связано с генетическими различиями между донором и реципиентом.

В трансплантологии различают

-аутотрансплантаты(аутогенный),

-изотрансплантаты(сингенный),

-аллотрансплантаты(гомотрансплантат)

-и ксенотрансплантаты(гетеротрансплантат)

Аутотрансплантат — это собственная ткань донора, перенесенная из одного участка организма в другой; не будучи чу­жеродным, он не отторгается.

То же относится к изотрансплантату — органу или ткани, переса­женному изогенному ( т. е. генетически идентич­ному) реципиенту (гомозиготный, однояйцевый близнец или мышь той же инбредной линии); в этом случае ткани донора не несут антигенов, чужеродных для реципиента, и неспособны акти­вировать реакцию отторжения.

Судьба трансплантата - приживление или отторже­ние - определяется генетическими различиями меж­ду донором и реципиентом.   Ауто- и изотрансплантаты обычно приживляются, тогда как алло- и ксенотранс-плантаты отторгаются.

В медицинской практике чаще всего применяется аллотрансплантат — орган или ткань, пересаживаемая гене­тически отличному от донора реципиенту, однако относящемуся к одному с ним биологическому виду.

В этом случае реципиент и донор имеют аллельные варианты некоторых генов.

Клетки аллотрансплантатаэкспрессируют аллоантигены, которые иммунная система реципиента рас­познает как чужеродные.

В случае ксенотрансплантации — пересадки между особями разных видов (наиболее выра­женные генетические различия) — транспланта­ционный барьер, как правило, непреодолим: ксенотрансплантат быстро отторгается

-либо под влиянием имеющихся у реципиента естественных антител IgM,

-либо в результате быстро развивающейся клеточной реакции

АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ