Фагоцитоз: его участники и неоднозначные последствия

Фагоцитоз – одно из самых блестящих открытий патофизиологии XIX века. И. И. Мечников описал фагоцитоз в 1883 г. как общебиологическое явление в жизнедеятельности одноклеточных и многоклеточных организмов, состоящее в поглощении клетками других клеток и твердых частиц. В настоящее время под фагоцитозом понимают захват клеткой путем рецепторного эндоцитоза при участии микрофиламентов объектов с диаметром более 1 мкм.

Таким образом, фагоцитоз – частный случай рецепторного эндоцитоза. Последний может проявляться и в иных формах – трансцитоза, адсорбтивного и жидкофазного пиноцитоза. Пиноцитоз не требует участия микрофиламентов, менее энергоемок и пригоден лишь для захвата меньших по размеру объектов.

Таблица 8

Иммуноглобулиноподобные молекулы клеточной адгезии

Ig-подобный белок	Источник	Лиганды	Функции
ICAM-1	Активированные эндотелий, лейкоциты, тромбоциты, эпителий тимуса.	LFA-1, CR3, риновирусы, малярийный плазмодий.	Опосредует адгезию активированных лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелия.
ICAM-2	Эндотелий.	LFA-1.	Опосредует физиологическую эмиграцию лейкоцитов.
ICAM-3	Все лейкоциты в покое.	LFA-1.	Межлейкоцитарная кооперация.
VCAM	Активированный эндотелий и дендритические клетки.	VLA-4.	Хоуминг в пейеровых бляшках и фиксация В-лимфоцитов в герминативных центрах, транспорт лимфоцитов за гематоэнцефалический барьер.
CD2	Т-лимфоциты и НК-клетки.	CD58.	Кооперация клеток при презентации антигенов, передает митогенный сигнал.
CD58 (LFA-3)	Большинство клеток, в том числе все клетки гемопоэтического ряда, иммунокомпетентные и антигенпредставляющие.	CD2.	Кооперация клеток при презентации антигенов, прикрепление киллеров к мишеням.

У одноклеточных и низших многоклеточных фагоцитоз служит способом питания и защиты. С появлением в филогенезе мезодермы функции защиты переходят к ее производным. У высших животных фагоцитоз – не только способ защиты против экзогенных агрессоров, но и один из механизмов устранения собственных состарившихся клеток и апоптотических телец в ходе запрограммированной клеточной гибели на протяжении морфогенеза. Фагоцитоз обеспечивает развитие преиммунного и иммунного ответов, устраняет из кровотока иммунные комплексы, предупреждая иммунокомплексные болезни, утилизирует материал тромбов при тромболизисе и участвует в рассасывании рубцов, устранении микроэмболов и патологических продуктов обмена при тезаурисмозах. В ходе фагоцито­за его исполнителями реализуется сложный комплекс защитно-приспособительных механизмов, которые включают не только цитотоксическое или бактерицидное действие на объект фагоцитоза, но и секрецию медиаторов воспаления (экзоцитоз), активацию энергетического метаболизма фагоцита (дыхательная вспышка), процессинг антигенов и их представление лимфоцитам.

Подчеркивая важную роль фагоцитов при воспалении, Мечников говорил: «Нет воспаления без фагоцитоза». Патофизиология оценивает справедливость мечниковских слов, но это отнюдь не значит, что фагоцитоз не оказывает, наряду с саногенным, и патогенного действия.

Участники фагоцитоза – фагоциты. Мечников выделял макрофаги и микрофаги, впоследствии было установлено, что первые – это моноциты и их потомки. К последним Мечников причислил гранулоциты.

Сейчас говорят о системе мононуклеарных фагоцитов (состав которой приведен выше) и о полиморфонуклеарных фагоцитах, представленных, в основном, нейтрофилами. Способность к фагоцитозу присуща также эозинофилам и базофилам, но для них этот вид деятельности не является основным. В фагоцитозе, определенно, могут участвовать и тромбоциты, причем эта их функция сильно стимулируется a-фетопротеином. По некоторым данным, фагоцитировать способны и некоторые пролимфоциты, но зрелые лимфоидные клетки фагоцитами не являются. Эпизодически фагоцитируют даже клетки, не относящиеся к системе крови, например, нервные и эпителиальные, не являющиеся профессиональными фагоцитами.

Нейтрофил – короткоживущая клетка. В крови он находится, в среднем, 12-14 ч, а в тканях – не более 2-4 суток. При воспалениях нейтрофилы играют ту же роль, что ручные гранаты при боевых действиях: это фагоциты одноразового использования, которые обязательно гибнут при фагоцитозе, «разбрасывая» вокруг своего рода осколки – бактерицидные и цитотоксические факторы и медиаторы воспаления, в том числе и нейтрофильный хемотаксический фактор, привлекающий макрофаги, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, способствующий восполнению их пула и нейтрофильный пироген, вносящий некоторый вклад в стимуляцию преиммунного ответа организма.

Гибель нейтрофилов при воспалении связана не столько с кознями микробов, сколько с тем, что они не выдерживают собственного мощного окислительного удара, наносимого по флогогенным агентам системой продукции активных кислородных радикалов.

Не участвующие в воспалении нейтрофилы претерпевают апоптоз или экспрессируют антиген стареющих клеток и фагоцитируются макрофагами («экспроприация экспроприаторов»!). Остатки нейтрофилов и макрофагов, а также поврежденные клетки и микроорганизмы формируют гной. При нейтрофильном экссудате гной особенно богат миелопероксидазой, придающей ему зеленоватый цвет. Макрофаги лишены миелопероксидазы и формируют гной иного оттенка. Компоненты бактерий, например, синегнойной палочки, могут придавать гною особые, специфические цвет и другие свойства. Гной всегда проявляет гидролитическую активность и может участвовать в распространении воспаления и инфекции, что привело медицину к постулату «Ubi pus – ibi evacua».

Нейтрофилы отличаются менее широким репертуаром фагоцитируемых объектов, чем макрофаги. Последние принципиально способны фагоцитировать практически все объекты, доступные нейтрофилам (например, кокки и грибки), а также многие другие, не фагоцитируемые гранулоцитами. Так, фагоцитоз опухолевых клеток, а также клеток, зараженных вирусами и персистирующими интрацеллюлярными патогенами, является исключительно макрофагальным.

В то же время, в фагоцитозе стафилококков, стрептококков, включая пневмококки, диплококков и многих других возбудителей, условно обозначаемых как «гноеродная флора», роль нейтрофилов является решающей. Отчасти, именно поэтому скарлатина, гоноррея и менингококковая инфекция, например, сопровождаются нейтрофильным, а коклюш, паротит и мононуклеоз – моноцитарно-лимфоцитарным лейкоцитозом в крови и соответствующим составом экссудатов.

Система мононуклеарных фагоцитов представлена как профессиональными фагоцитами, так и антиген-представляющими клетками различной локализации. Это, прежде всего, монобласты и промоноциты, моноциты и макрофаги костного мозга, пролиферация и дифференцировка которых находятся под влиянием ряда последовательно действующих цитокинов (плюрипотентного ростового фактора, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-3, GM-CSM), моноциты периферической крови, проводящие в ней, в среднем, 1-2 дня и покидающие кровеносное русло через высокоэндотелиальные венулы и синусоиды. В тканях моноциты превращаются в альвеолярные макрофаги легких, плевральные, перикардиальные, суставные и перитонеальные макрофаги серозных полостей, селезеночные макрофаги, клетки Купфера в печени, макрофаги лимфоузлов, микроглию головного мозга, остеокласты костей, гистиоциты соединительной ткани, мезангиальные макрофаги клубочков почек, эпителиоидные клетки. Фагоцитирующие макрофаги особенно активны при метаболическом взрыве и экзоцитозе медиаторов воспаления. Близкие к ним, но обособленные в функциональном и антигенном отношении антиген-представляющие макрофагальные клетки – это клетки Лангерганса в коже, интердигитирующие клетки тимуса и лимфоузлов, фолликулярные дендритические клетки герминативных центров. Помимо фагоцитоза, они специализированы на взаимодействии с лимфоцитами, обладают экспрессией белков ГКГС не только первого, но и второго класса, осуществляют процессинг антигенов и их презентацию и выделяют клеточно-специфические хемоаттрактивные пептиды.

В тканях как при воспалении, так и в норме, макрофаги представляют собой долгоживущие элементы и их участие в фагоцитозе и воспалении многократно. Более того, на протяжении воспаления макрофаг, по-видимому, в пределах своей специализации может менять спектр вырабатываемых медиаторов воспаления и влиять на его ход, не только управляя процессами альтерации и экссудации, но и оперируя противовоспалительными сигналами, участвуя в контроле и исполнении пролиферации и репаративного процесса в целом. Репертуар объектов фагоцитоза у макрофагов очень широк. Уже отмечалось, что такие объекты, как клетки, пораженные микобактериями, бруцеллами, риккетсиями, сальмонеллами, токсоплазмами и листериями, иммунные комплексы, стареющие и снабженные неоантигенами собственные клетки, мишени аутоиммунных процессов, практически подлежат только макрофагальному фагоцитозу. Макрофаги не только выделяют, но и синтезируют заново медиаторы воспаления, принадлежащие ко всем химическим группам.

Это важные источники арахидоновых производных и АКР, причем они обладают значительным антиоксидантным потенциалом и, как правило, выживают при нанесении окислительного удара по микробам и другим мишеням фагоцитоза. В отличие от нейтрофилов и моноцитов крови, обладающих миелопероксидазой и генерирующих гипохлорит, зрелые тканевые макрофаги не содержат данного фермента, поэтому спектр вырабатываемых ими АКР богат перекисью водорода и гидроксильными радикалами, но не включает этот «естественный отбеливатель». Это может способствовать их выживанию при фагоцитозе. Мононуклеары способны вырабатывать биогенные амины и многие медиаторы, присущие нейтрофилам (гидролазы, лизоцим). Макрофаги синтезируют компоненты сторожевой полисистемы плазмы крови (включая факторы комплемента, факторы свертывания, предшественники кининов и активатор фибринолиза плазминоген). В отличие от нейтрофилов, они выделяют транспортные белки (трансферрин, транскобаламин, апопротеины липопротеидов), фибронектин, противовоспалительные антиоксиданты и ингибиторы протеаз (a₂-макроглобулин, С-реактивный белок, a₁-антитрипсин и другие положительные глобулины острой фазы плазмин). ИЛ-1, кахексин и a-интерферон также являются макрофагальными продуктами. Это делает исключительной роль макрофагального фагоцитоза как процесса, обеспечивающего с помощью этих цитокинов стартовые сигналы для преиммунного ответа – системного коррелята воспаления. Продромальный синдром, включая лихорадку, распространенное повышение адгезивных свойств эндотелия, гипоферремию, ускорение СОЭ и типовой сдвиг белковых фракций в плазме крови, обеспечивается, в основном, макрофагальными цитокинами. Истощение при хронических воспалениях и опухолевых процессах опосредуется действием кахексина, значительная часть которого производится тоже активированны­ми макрофагами.

Лейкоцитоз при воспалениях стимулируется не только нейтрофилами, но и макрофагальными колониестимулирующими факторами. Макрофаги и, в еще большей степени, близкие к ним антигенпредставляющие клетки, выделяют хемоаттрактанты и ингибиторы миграции для лимфоцитов и гранулоцитов, участвующих в рекрутировании клеток в состав экссудатов и гранулём. Мононуклеарные фагоциты – мощный источник стимуляторов пролиферации и биосинтетической деятельности фибробластов (фактор роста, фактор ангиогенеза). Они могут и тормозить размножение клеток (опухолевых, некоторых бактериальных, например, туберкулезных и листериозных; а также лимфоидных). Доказано, что макрофаги, в отличие от гранулоцитов, сами могут пролиферировать в очагах воспаления, хотя их тканевой пул пополняется, по большей части, иммиграцией. Таким образом, роль макрофагов, по сравнению с другими фагоцитами, становится особенно важной при хроническом воспалении.

Наследственные и приобретенные нарушения в работе фагоцитов тяжело отражаются на ходе воспаления и снижают его защитную эффективность.