Препараты, влияющие на фосфорно-кальциевый обмен

Наименование препарата	Механизм действия
Гидрохлоротиазид	Увеличение реабсорбции Ca++ в почках
Препараты лития	Повышение порога чувствительности ОЩЖ с увеличением уровня кальция и ПТГ крови
Бисфосфонаты	Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции
Деносумаб	Развитие гипокальциемии вследствие угнетения процессов костной резорбции
Цинакальцет	Кальцимиметическое действие со снижением концентрации ПТГ и как следствие уменьшение содержания кальция в сыворотке крови
Терипаратид	Рекомбинантный человеческий ПТГ, подобно эндогенному гормону увеличивает кишечную абсорбцию и канальцевую реабсорбцию кальция, потенциально может определяться в рамках гормонального анализа

При подтвержденной гиперкальциемии с целью диагностики ПГПТ показано определение ПТГ гормона в сыворотке крови. Основным продуктом секреции клеток ОЩЖ является ПТГ – белок, состоящий из 84 аминокислот. Исследование уровня ПТГ в крови пациентов сопряжено с рядом трудностей вследствие малой стойкости молекулы и с учетом многообразия его метаболитов, обладающих различной биологической активностью. В настоящее время существуют наборы второго и третьего поколения для определения уровня ПТГ.

Наборы второго поколения доступны с 1987 г., включают иммунорадиометрические (IRMA) и иммунохемилюминометрические (ICMA) методы и измеряют как интактную молекулу ПТГ1-84, так и улавливают крупные гормонально-неактивные С-терминальные фрагменты, такие как ПТГ4-84, ПТГ7-84, ПТГ10-84 и ПТГ15-84 и, таким образом, могут завышать концентрацию биологически активного гормона в сыворотке [25,26]. Эти фрагменты составляют до 20% иммунореактивного ПТГ в сыворотке у лиц с сохранной функцией почек и до 50% у лиц с почечной недостаточностью, поскольку данные фрагменты выводятся почками и аккумулируются у пациентов с почечной недостаточностью. Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что данные фрагменты обладают противоположными классическому действию ПТГ эффектами на концентрацию кальция сыворотки, экскрецию фосфата с мочой и синтез 1,25-ОН витамина D [27].

Наборы третьего поколения появились в 1999 г. Они специфичны для интактного ПТГ1-84, поскольку улавливающее АТ распознает фрагмент ПТГ39-84, а проявляющее АТ – небольшой N-терминальный участок ПТГ1-4, и, следовательно, обладают большей диагностической чувствительностью. Ожидаемо, концентрация ПТГ, измеренная с помощью данных наборов, на 20% и 50% ниже у здоровых лиц и у лиц с почечной недостаточностью, соответственно, по сравнению с наборами второго поколения.

Недостатком данных наборов является то, что они также распознают молекулу ПТГ1-84, претерпевшую посттрансляционные изменения (фосфорилирование по серину) на участке 15-20 (N-ПТГ), и являющуюся вследствие этого гормонально-неактивной, однако вклад этой молекулы в результат уровня ПТГ, измеренного с помощью наборов третьего поколения, составляет менее 10% у здоровых лиц и до 15% у лиц с почечной недостаточностью. Более того, N-ПТГ может в избытке продуцироваться при карциноме ОЩЖ и тяжелом гиперпаратиреозе [28].

При проведении оценки чувствительности наборов второго и третьего поколения для диагностики ПГПТ, не получено клинически значимых различий (91,3% против 89,1% соответственно). Эти данные показывают, что чувствительность наборов второго и третьего поколений для выявления повышенного уровня ПТГ одинакова [29].

Не считаю нужным приводить здесь сведения о чувствительности наборов второго и третьего поколений!

1.4. Для подтверждения ПГПТ и с целью дифференциальной диагностики с семейной гипокальциурической гиперкальциемией рекомендуется определение кальция и креатинина в суточной моче, при отсутствии хронической почечной недостаточности (СКФ более 60 мл/мин) (уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

Ценность определения суточной экскреции кальция с мочой подвергалась сомнению, так как гиперкальциурия при ПГПТ встречается у 30-40% пациентов. В руководстве по диагностике и лечению мягких форм ПГПТ от 2009 г., рекомендаций обязательному использованию этого теста нет [1]. Однако при пересмотре 2014 г. и накоплении данных по естественному течению ПГПТ без лечения, было выявлено, что прогрессирование заболевания часто сопряжено с развитием нефролитиаза что ассоциировано с усилением гиперкальциурии. Поэтому в консенсусе 2014 г. в показания к хирургическому лечению ПГПТ у лиц старше 50 лет внесено, что повышение экскреции кальция в суточной моче более 400 мг/сут (более 10 ммоль/сут) ассоциировано с большим риском развития осложнений и является одним из показаний к проведению паратиреоидэктомии[2].

Вторым аргументом для использования измерения кальция в суточной моче по отношению к экскреции креатинина явилась необходимость дифференциальной диагностики ПГПТ и семейной гипокальциурической гиперкальциемии.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия – редкое наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, вызванное дефектом кальций-чувствительных рецепторов (CASR) в почках и околощитовидных железах. Измененные рецепторы хуже связывают кальций, поэтому нормальная сывороточная концентрация кальция воспринимается как пониженная. В результате околощитовидные железы синтезирует большее количество ПТГ, а в почках усиливается реабсорбция кальция.

Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия в отличие от ПГПТ развивается в раннем возрасте. У больных с семейной гипокальциурической гиперкальциемией фракционная экскреция кальция понижена, в случае первичного гиперпаратиреоза она чаще повышена. Соотношение кальция/креатинина в суточной моче менее 0,01 подтверждает диагноз семейной гипокальциурической гиперкальциемии [30]. Необходимо помнить, что исследование кальция в моче не информативно при снижении функции почек [2].

Всвязи с вышеизложенными обстоятельствами необходимо упомянуть еще один очень важный критерий лабораторной диагностики – уровень суточной кальцийурии.Этот показатель носит больше дифференциальное, чем диагностическое значение. Он позволяет отдифференцировать схожее по основным критериям (одновременное повышение уровня кальция и парат­гормона в крови) заболевание – семейную доброкачественную гипокальциу-рическую гиперкальциемию. Эта патология сейчас стала более понятна и представляет собой скорее не одно, а целую группу состояний, связанных с нарушением регуляции кальциевого обмена, в основе которых лежат мута­ции гена кальциевого рецептора (их известно уже более 30). Коренным от­личием этого состояния, при котором будет наблюдаться стабильная гипер-кальциемия и незначительное повышение уровня паратгормона, является снижение уровня кальцийурии (обычно менее 2 ммоль/сутки), тогда как при первичном гиперпаратиреозе уровень кальциурии остается нормальным или повышается (более 6-8 ммоль/л), в зависимости от тяжести процесса и состояния функции почек.

Наиболее точный метод оценки кальцийурии – это расчет отношения клиренса кальция к клиренсу креатинина, так как экскреция кальция на­прямую зависит от скорости клубочковой фильтрации. Формула расчета следующая:

Клиренс Са / Клиренс Сr = Са_и х Сr_s / Сr_u х Са_s

где Са_и – кальций мочи, Сr_s — креатинин сыворотки, Сr_u — креатинин мочи, Са_s – кальций сыворотки.

Важно, чтобы все показатели были конвертированы в одинаковые еди­ницы измерения (например, ммоль/л). Дифференцирующим (в пользу се­мейной гипокальцииурической гиперкальциемии) является соотношение 1 : 100 (или 0,01), тогда как при первичном гиперпаратиреозе оно обычно составляет 3 : 100 - 4 : 100.

1.5. Пациентам с нормокальциемической и мягкой формами первичного гиперпаратиреоза показано определение уровня 25 ОН витамина D (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Для ПГПТ характерно снижение уровня 25 ОН витамина D: у большинства пациентов с ПГПТ уровень 25 ОН витамина D – менее 30 нг/мл со средними уровнями 16-18 нг/мл. Согласно материалам европейской консенсусной группы по ПГПТ от 2014 г. уровень 25 ОН витамина D следует измерять всем пациентам с ПГПТ и назначать препараты нативного витамина D пациентам, у которых уровень 25 ОН витамина D менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) [2]. Так по данным разных авторов во Франции у 93% пациентов с ПГПТ, в Дании у 81%, в Китае у 56 %, если считать при недостаточности его уровень менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) а при дефиците – менее 10 нг/мл (25 нмоль/л). Если брать популяцию в целом, то большинство клинических рекомендаций, в том числе и Российских, предлагает нормальные значения 25ОНD выше 30 нг/мл (75 нмоль/л) [32]. В то же время примерно у 25% пациентов с ПГПТ наблюдается повышение уровня 1,25(ОН)2D. В большинстве случаев аномально низкого уровня 25ОНD увеличивается метаболический клиренс последнего (за счет 24-гидроксилирования), индуцированный 1,25(ОН)2D и, возможно, повышенным уровнем ПТГ. Это подтверждается также клиническими наблюдениями, что после успешного удаления аденомы ОЩЖ концентрация 25ОНD нормализуется до среднего популяционного уровня. Низкий уровень 25ОНD при ПГПТ ассоциируется с более низкой МПК в кортикальных костях, большими размерами паратиромы, более высокими показателями маркеров костного обмена и более частым развитием фиброзного остеита [3]. Все эти данные послужили основанием для группы экспертов 4 рабочего совещания по диагностике и лечению асимптомной формы первичного гиперпаратиреоза» в 2014 году [2] включить измерение уровня 25ОН виитамина D как обязательное исследование у пациентов с ПГПТс последующим восполнением его недостаточностиили дефицита при его содержании в крови менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) у пациентов с мягкими формами ПГПТ и при манифестных формах при уровне кальция менее 2,8.

Назначение препаратов витамина D у пациентов с нормокальциемическим вариантом ПГПТ может использоваться в рамках дифференциальной диагностики гиперпаратиреоза.

Консенсусное руководство по диагностике и лечению асимптомного первичного гиперпаратиреоза призывает к определению уровня 25(ОН) витамина Dу всех пациентов с подозрением на первичный гиперпаратиреоз. В случае выявле­ния сниженного (менее 20 нг/мл) либо нижне-нормального уровня 25(ОН) витамина D следует проводить осторожную коррекцию с последующим по­вторным обследованием для принятия решения о лечебной тактике (Bilezikian J.P. et al., 2009). При этом многие авторы акцентируют внимание на изменении клиническо­го течения первичного гиперпаратиреоза в условиях дефицита витамина D (преимущественно в сторону утяжеления), несмотря на менее выраженные биохимические сдвиги. К сожалению, определение концентрации витами­на D остается малодоступным в силу высокой стоимости исследо­вания и выполнения его лишь в коммерческих лабораториях.

1.6. Для оценки функции почек и принятия решений о ведении и лечении ПГПТ обязательно исследование уровня креатинина крови и расчет СКФ (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

При ПГПТ наблюдается частое поражение почек, которое может проявляться как нефролитиазом, так и инсипидарным синдромом, нефрокальцинозом, и как следствие, снижением почечной функции. Более того, снижение СКФ менее 60 мл/мин является показанием к хирургическомe лечению мягких форм ПГПТ [2,9]. Поэтому исследование креатинина крови и расчет СКФ можно отнести к обязательным исследованиям при ПГПТ.

1.7. При сочетании повышения уровня ПТГ и нормокальциемии с целью дифференциальной диагностики между первичной и вторичной формами гиперпартиреоза показано проведение функциональных проб (уровень доказательности 3, класс рекомендаций С).

Оценка ситуации у пациентов с повышенным уровнем ПТГ в крови и нормальным уровнем сывороточного кальция в отсутствие визуализации ОЩЖ является клинической проблемой. Данное сочетание симптомов возможно как при нормокальциемическом варианте ПГПТ, так и при недостаточности витамина D, а также других состояниях [33-35]. В целях дифференциальной диагностики между нормокальциемическим вариантом первичного гиперпаратиреоза и вторичным гиперпаратиреозом, возникшим в результате недостаточности витамина D, необходимо проведение функциональных проб (табл.3). У пациентов с ПГПТ прием витамина D/гипотиазида приводит к возникновению гиперкальциемии при сохранении повышенного уровня ПТГ, а у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом – к снижению/нормализации уровня ПТГ при нормальном уровне кальция в крови [5, 32, 36].

Длительный дефицит витамина D может приводить к развитию гиперплазии одной или всех ОЩЖ, которые формируются вследствие снижения тормозящего действия витамина D на деление клеток ОЩЖ, а также вследствие стимулирующего влияния низкого уровня кальция крови на этот же процесс. Функциональные пробы представлены в таблице 3.

Таблица 3.