Мутации. Причина возникновения мутаций. Мутагены, их классификация.

Мутации – скачкообразные качественные изменения наследственно обусловленного признака. Мутационная теория была предложена в 1901-1903 году Гюго де Фризом. С точки зрения «ПГЧ» мутации – это молекулярная основа для болезней; внезапные скачкообразные непредсказуемые изменения порядка расположения нуклеотидов в цепи ДНК.

Классификации мутаций:

1. Спонтанные и индуцированные

Спонтанные мутации происходят в природе без видимых причин, как результат ошибок при репликации ДНК. Индуцированные – при направленном воздействии мутагенных факторов.

2. Генеративные и соматические

Генеративные возникают в половых клетках и клетках полового зачатка, передаются по наследству при половом размножении. Соматические проявляются только у самой особи. Распространяются в организме всегда мозаично. Если эффект соматической мутации обнаружен у потомков мутантной клетки, такая мутация делает индивида мозаиком (н/р, по цвету глаз).

3. Лейтальные, сублейтальные, нейтральные.

Лейтальные характеризуются в виде 3 вариантов:

Дисморфогенез

Нарушение обмена веществ

Смешанные эффекты

К сублейтальным относится серповидноклеточная анемия

4. По изменению генетического материала.

Генные мутации

Затрагивают структуру самого гена, связана с изменением последовательности нуклеотидов в молекуле ДНК. Механизм возникновения:

· Замена одних нуклеотидов другими

· Сдвиг рамки считывания при изменении количества нуклеотидых пар

· Инверсии – изменения порядка нуклеотидной последовательности.

А) могут быть связаны с изменением структуры основания, уже включенного в спираль ДНК или происходят на стадии репликации ДНК. (Миссенс-мутации- кодируется другая амк-та; ненсенсс-мутации- образование стоп-кодона)

Б) происходит при выпадении или вставки нуклеотида, что вызывает сдвиг приплетной рамки. (Делеции, дупликации, вставки)

В) поворот участка на 180*

Именно генные заболевания составляют основу наследсвенной патологии человека. Они могут проявляться в разном возрасте, в разные периоды онтогенеза, но большая часть формируется внутриутробно.

Хромосомные мутации.

Обусловлены изменением размеров и структуры хромосом.

1. Внутрихромосомные

А) Нехватки- потеря участка хромомсом. Нехватка в средней части называется делецией. Потеря значительного участка вызывает гибель, небольшого участка- изменения в генетическом материале.

Б)Дупликации- включение лишнего, дублирующего участка хромосомы.

В) Инверсия- разрыв участка хромосом, переворот на 180* и прикрепление обратно.

2. Межхромосомные

Транслокации – отрыв участка от одной хромосоы и присоединение его к другой.

Геномные мутации

Касаются изменения числа хромосом.

Полиплоидия- увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному.

Триплоидия- одна из наиболее часто встречающихся спонтанных аномалий набора хромосом в эмбриогенезе человека (20%)

Гетероплоидия и ануэплоидия- изменение числа хромосом не кратное гаплоидному (2n-1). Всегда проявляются фенотипически. (Трисомия по 21 паре хр. – синдром Дауна)

Классификация мутагенов.

Мутагены - химические и физические факторы, вызывающие наследственные изменения — мутации. Впервые искусственные мутации получены в 1925 году Г. А. Надсеном и Г. С. Филипповым у дрожжей действием радиоактивного излучения радия; в 1927 году Г. Мёллер получил мутации у дрозофилы действием рентгеновских лучей. Способность химических веществ вызывать мутации (действием иода на дрозофилы) открыта И. А. Рапопортом. У особей мух, развившихся из этих личинок, частота мутаций оказалась в несколько раз выше, чем у контрольных насекомых.

По происхождению мутагены классифицируют на эндогенные, образующиеся в процессе жизнедеятельности организма и экзогенные — все прочие факторы, в том числе и условия окружающей среды.

По природе возникновения мутагены классифицируют на физические, химические и биологические:

Физические: высокая/низкая температура, ионизирующее излучение, радиоактивный распад, УФ-излучение.

Химические: алкалиоды, нитраты, нитриты, пестициды, растворители, перикиси, соли тяж. металлов.

Биологические: вирусы, продукты обмена веществ, гельминты, бактерии, голодание.

Органические ксенобиотики среды обитания. Пути поступления и биоаккумуляция в организме человека. Патогенное воздействие на клетки, ткани и органы человека. Меры предупреждения попадания органических экотоксикантов в продукты питания и воду.

Ксенобиотики- чужеродные вещества, поступающие в организм и не утилизирующиеся как источник Е и не использующиеся как пластический материал.

Классификация:

1. Органические растворители, топлива, хладоагенты, красители.

2. Ядохимикаты, используемые для борьбы с вредителями СХ (пестициды, инсектициды, зооциды, бактерециды, гербициды)

3. Лекарственные средства

4. Бытовые химикаты

5. Яды животных и растений

6. Боевые отравляющие вещества

Поступают в организм перорально, перкутанно, ингаляционно, трансплацентарно, инъекционно.

Пестициды- химические соединения, исползуемые для защиты растений, СХ- продуктов, древесины, издений из кожы, шерсти, хлопка… Это единственные загрязнитель, который вводится человеком осознанно. Начали применять примерно 100 лет назад. Особый пик развития пришелся после ВОВ. Тогда появились ДДТ, гексахлоран, тиофос.

Пестициды вызывают такие заболевания, как онкологии, стерильность, пролиферативную легочную болезнь, аллергии, психоневрологические заболевания. Поражают ЦНС, паренхиматозные органы.

К хлорсодержащим пестицидам относятся хлороформ, ДДТ, хлорбензолы, хлорфенолы. Физические свойства: летучесть, растворимость. Накапливаются в жировой ткани и долго сохраняются. Выводятся с калом, мочой, желочью в виде ацетилированных соединений. Вызывают рвоту, головные боли и боли в конечностях. При хронических отравлениях- вялость, утомляемость, бессонница, раздражительность, гепатит, гастрит, аллергия. Симптомы отрпавления наступают через 5-6 часов.

Формальдегид –ксенобиотик, содержащийся в выбросах промышленных предприятий, химических, строительных, металлургических. Относится ко 2ому классу опасности. Оказывает общетоксическое, раздражающее, наркотиеское действие. Применяется для получения смолы, пластмасс, красителей, дезинфекции помещений. ПДК 5 мг/м3. Пути поступления- через органы дыхания. Действует на ЦНС, паренхиматозные органы, вызывает заболевания кожы, коагуляцию белков, нарушает обмен витамина С.

Еще один ксенобиотик – диоксин, выделяющийся в атмосферу при уничтожении химического оружия, старте топливных стратегических ракет. Он связывается с органическими соединениями, поступает в почву, водоемы, переходит по цепям питания. Хорошо растворяется в животном жире. Влияет на развитие плода, вызывая ишемию сердца, гипертонию, сахарный диабет.

Механизм действия ксенобиотиков на различные уровни организации живых систем:

Механизм действия ксенобиотиков- биохимическая реакция, в которую вступает ксенобиотик и результат которой определяют весь развертывающий процесс отравления. Н/р, под воздействием окислителей (оксиды азота), гемоглабин превращается в метгемоглабин, не способный переносить О2.

Р-органические вещества угнетают передачу нервного импульса в синапсах.

Метанол и муравьиная кислота поражают зрительный нерв. Щавелевая почки.

Диоксин – тотальный яд, так как поражает все формы материи. Период его выведения из организма 10 лет. Действует на рецепторные клетки, отвечающие за работу гормональных систем. Дети отстают в развитии; аборты, бесплодие; онкология. В клетках возникают изменения ген. Аппарата.

Токсификация и обезвреживание

Жирорастворимые соединения гидролизируются до водорастворимых. Некоторые хранятся и накапливаются в жировых тканях. При помощи многих ферментов ксенобиотики превращаются в менее токсические. Ведущую роль в выделении ядов принадлежит почкам, затем органам дыхания,ЖКТ, коже.

Меры предупреждения попадания ксенобиотиков с пищ.продуктами.

а. Мониторинг ксенобиотков в пищ.продуктах. Наибольшее внимание уделяют мониторингу токсичных, высококомулетивных и стабильных ксенобиотиков, которые называются индикаторами (радионуклиды, тяжелые металлы, нитраты, нитриты, пестициды, канцерогены, полихлориров. дифенилы). Оценочными критериями являются ПДК в пищ.продуктах и известное фоновое содержание в них из литературы. Для оценки реальной нагрузке данные о содержании ксенобиотиков в пищ.рационе сопоставление с ДСП и ДСД. Если несколько ксенобиотиков, то вычесляем долю каждого. Особенно широкое применение мониторинг находит в биосредах человека (Уровень Hg в моче, превышение 10мг/л сигнализирует об опасности, увеличение 50мл/л – интоксикация). Также используются скрининг -тесты, позволяющие оценить интегрированную нагрузку популяции.

б. Лабораторный контроль за чужеродными химическими веществами в продуктах. Лабораторные исследования пищевых продуктов проводят СЭС. Определяют соли тяжелых металлов, пищевые добавки, антибиотики, пестициды, нитрозамины, радионуклиды.

Билет№34