Метаболизм и выведение из организма.
Большинство антипсихотических препаратов метаболизируются в печени до деметилированных и гидроксилированных форм. Они обладают большей водорастворимостью, чем исходные соединения, и легче выводятся почками из организма. Гидроксилированные соединения в дальнейшем метаболизируются преимущественно путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Многие из гидроксилированных и деметилированных метаболитов фенотиазинов обладают способностью блокировать дофаминовые рецепторы. Гидроксилированный метаболит галоперидола (оксигалоперидол) неактивен. В отношении метаболитов антипсихотических препаратов другой химической структуры многое остается неизученным.
Период полувыведениябольшинства типичных антипсихотических препаратов составляет от 18 до 40 часов. Однако различные факторы, такие как генетически детерминированная скорость метаболизма, возраст, параллельное введение других препаратов, метаболизирующихся в печени, влияют на период полувыведения в такой степени, что уровень препарата в крови может отличаться у отдельных больных в 10-20 раз.
Пролонгированные формы препаратов.
Существуют пролонгированные формы типичных антипсихотических препаратов, в которых действующее вещество связано с липидами эфирными цепями. Препарат вводят внутримышечно в масляном растворе, который замедляет его всасывание. Единственные в настоящее время разрешенные к применению в Соединенных Штатах депонированные препараты — деканоат флуфеназина (модитен-депо) и деканоат галоперидола.[6] Флуфеназина деканоат имеет период полувыведения от 7 до 10 дней, что позволяет осуществлять его введение приблизительно каждые 2 недели. Галоперидола деканоат обладает более длительным периодом полувыведения, что определяет интервалы между введением от 3 до 6 недель, в зависимости от скорости всасывания у конкретного больного. В настоящее время разрабатываются пролонгированные формы других препаратов (например, оланзапина и рисперидона[7]).
Уровень в плазме крови.
Учитывая значительный индивидуальный разброс концентраций антипсихотического препарата в плазме крови при приеме внутрь и частое несоблюдение больными с психическими расстройствами режима терапии, полезно иметь объективные показатели уровня препаратов в крови для оптимизации клинического эффекта. Существовала надежда на определение терапевтического окна содержания препарата в плазме крови для некоторых антипсихотиков. Однако измерение уровня антипсихотика в плазме крови различными хроматографическими и спектроскопическими методами не обнаружило корреляционной связи с клинической эффективностью. Данная проблема, по крайней мере частично, связана с наличием активных метаболитов. У некоторых антипсихотиков обнаруживают несколько активных метаболитов (например, у тиоридазина), так что определение уровня данного препарата в плазме крови для выявления связи с клиническим эффектом лишено практического смысла. Таким образом, клиническое наблюдение и регистрация отдельных симптомов с помощью современных психометрических шкал[8] остаются основными методами оценки эффективности препарата.
Механизм действия.
Терапевтический механизм действия антипсихотических препаратов понятен только частично. Классические нейролептики (подобные галоперидолу) и атипичные антипсихотики (рисперидон и зипразидон) являются мощными антагонистами D2-дофаминовых рецепторов, а клозапин и кветиапин обладают слабым аффинитетом к D2-рецепторам. Позитронно-эмиссионная томография показывает значительно более низкие уровни блокады D2-рецепторов у этих препаратов в клинически эффективных дозах по сравнению с типичными нейролептиками. Общим свойством атипичных антипсихотических средств является способность блокировать серотониновые 5-HT2А рецепторы. Оланзапин, рисперидон и зипразидон обладают выраженным сродством к данному типу рецепторов. У кветиапина сродство к 5-HT2А рецепторам выражено слабее (см. табл. 2.1). Атипичные антипсихотики взаимодействуют также и с другими подтипами серотониновых рецепторов, но при этом отсутствует единая модель для всех препаратов. Все атипичные антипсихотики, кроме кветиапина, обладают высоким аффинитетом к 5-HT2С рецепторам и все, кроме рисперидона, имеют высокое сродство к 5-HT6 рецепторам. Рисперидон особенно сильно связывается с 5-HT7 рецепторами. Все атипичные антипсихотические препараты взаимодействуют с α1-адренергическими рецепторами и Н1-гистаминовыми рецепторами, что способствует развитию побочных эффектов. Клозапин и оланзапин обладают сильным антихолинергическим действием.
Разнообразие в свойствах связывания с рецепторами у разных антипсихотиков усложняет задачу точного определения механизма действия. Антагонизм к D2-рецепторам четко коррелирует с эффективностью и развитием ЭПС у типичных антипсихотических препаратов. Кроме того, блокада 5-HT2А рецепторов коррелирует с меньшей способностью вызывать экстрапирамидные побочные симптомы. Учитывая, что у клозапина связывание с D4-рецепторами значительно сильнее, чем с D2-рецепторами, появились предположения относительно возможной роли антагонизма к D4-рецепторам в качестве вероятного механизма действия антипсихотических препаратов. Однако относительно селективные D4-антагонисты, так же как и смешанный D4/5-HT2A антагонист фанансерин, не обнаружили антипсихотической активности.
Считается, что блокада D2-рецепторов в мезолимбической и мезокортикальной областях отвечает за терапевтическое действие антипсихотических препаратов, а в нигростриальной области — за развитие ЭПС (рис. 2.1). В области гипоталамуса также существуют дофаминергические проводящие пути и дофамин действует как ингибитор синтеза и высвобождения пролактина из ядер гипофиза. Блокируя дофаминовую передачу в тубероинфундибулярной системе, антипсихотические препараты с сильным антагонизмом к D2-рецепторам могут приводить к развитию гиперпролактинемии. Механизм высокой эффективности клозапина до сих пор остается неизвестным.
Рис. 2.1. Дофаминовые проводящие пути головного мозга человека. Волокна нервных клеток substantia nigra заканчиваются в базальных ганглиях; волокна нервных клеток покрышки среднего мозга заканчиваются во фронтальной коре и лимбической системе. Волокна дофаминовых клеток гипоталамуса заканчиваются в гипофизе.
Для развития полного терапевтического эффекта при приеме всех антипсихотических препаратов (подобно антидепрессантам) требуется несколько недель. Срок достижения эффекта гораздо больший, чем время, необходимое для блокады рецепторов в ЦНС или для достижения постоянной концентрации препарата в плазме крови. Другими словами, терапевтический эффект антипсихотических средств является вторичным, т. е. обусловлен адаптационными процессами, развивающимися вслед за блокадой рецепторов, и характеризуется более медленным началом и завершением. Поскольку у некоторых больных с первоначальным терапевтическим эффектом рецидивы возникают даже при адекватном содержании антипсихотика в крови, возможно в мозге могут происходить другие типы адаптации, отражающие такие факторы, как изменение самого болезненного процесса, изменение социальных условий жизни больного, появление сопутствующих психических или соматических заболеваний или развитие толерантности к препарату. Нейробиологическая природа отставленных клинических эффектов антипсихотических препаратов остается до конца непонятой, но, вероятно, она связана с изменениями экспрессии генов, синтеза белка и последующей модификацией синаптической передачи.
Кроме воздействия на дофаминовые рецепторы, антипсихотические средства могут вызывать побочные эффекты, связываясь с другими типами рецепторов. Например, низкопотентные типичные антипсихотические препараты являются мощными антагонистами мускариновых рецепторов. Самый высокий аффинитет проявляет тиоридазин, за которым следуют хлорпромазин и мезоридазин. Среди атипичных антипсихотиков клозапин и оланзапин обладают выраженной антихолинергической активностью. Следствием блокады мускариновых рецепторов являются побочные эффекты типа сухости во рту и запоров. Развитие ортостатической гипотензии связано с антагонизмом к α1-адренергическим рецепторам. Выраженным сродством к данному типу рецепторов обладают все атипичные антипсихотики, а среди классических препаратов — мезоридазин, хлорпромазин и тиоридазин. Седативный эффект связан с антагонизмом к нескольким типам рецепторов, включая α1-адренергические, мускариновые и Н1-гистаминовые рецепторы. Вследствие выраженного сродства к этим типам рецепторов низкопотентные антипсихотические препараты типа хлорпромазина и тиоридазина, а также все атипичные антипсихотики могут оказывать седативный эффект (особенно клозапин и кветиапин). Помимо этого, многие антипсихотики блокируют кальциевые каналы нейронов, сердечной мышцы и гладкой мускулатуры.
Показания.
Краткий обзор.
Антипсихотические средства нередко рассматриваются как средства для лечения шизофрении, однако они эффективны при различных психических нарушениях (табл. 2.4). Учитывая широкий спектр эффективности антипсихотиков, клиническое улучшение в результате лечения не может являться аргументом при установлении диагноза шизофрении. Кроме собственно антипсихотического действия, антипсихотические препараты обладают неспецифическим седативным эффектом. Вследствие риска развития ЭПС и особенно поздней дискинезии, длительное использование типичных антипсихотических препаратов ограничивается психозами и резистентным биполярным расстройством, при которых они являются препаратами выбора. Хотя клозапин не вызывает ЭПС или поздней дискинезии, его выраженный седативный эффект и особенно риск возникновения агранулоцитоза, требующий еженедельного контроля картины крови, ограничивают его применение.
Таблица 2.4. Показания к применению антипсихотических препаратов
Кратковременное использование (< 3 месяцев):
Обострения шизофрении
Острая мания
Психотическая депрессия (в комбинации с антидепрессантами)
Другие острые психозы (например, шизофреноформные психозы)
Острый делирий и органические психозы
Психозы, вызванные галлюциногенами и психостимуляторами (не фенциклидином)
Непсихиатрические показания: тошнота и рвота; двигательные нарушения
Эпизоды неконтролируемого поведения или явные психотические симптомы при некоторых личностных расстройствах (относительная эффективность)
Длительное использование (> 3 месяцев)
Шизофрения
Синдром Туретта
Терапевтически резистентное биполярное расстройство
Болезнь Гентингтона и другие двигательные расстройства
Хронические органические психозы
Параноидные расстройства и детские психозы (относительная эффективность)
Кроме антипсихотических свойств, D2-антагонисты являются мощными противорвотными средствами. Например, прохлорперазин — фенотиазин, не применяющийся при психозах, рекомендован в качестве противорвотного средства. Короткодействующий мощный бутирофенон дроперидол используется в анестезиологической практике, но также может быть полезен при лечении острых психозов. Антагонизм к дофаминовым рецепторам антипсихотических препаратов используется при лечении хореоатетоидных движений, возникающих при таких заболеваниях, как болезнь Гентингтона или гемибаллизм.
Шизофрения.
Шизофрения — хроническая психическая болезнь с выраженными психотическими симптомами (например, галлюцинации, бредовые идеи, нарушения мышления). Хотя в течении болезни могут чередоваться обострения и периоды улучшения психотической симптоматики, спустя годы часто происходит снижение социального функционирования и разрушение личностных и социальных связей.
Многочисленные клинические исследования доказали эффективность антипсихотических препаратов как при купировании острых приступов шизофрении, так и при длительной противорецидивной терапии. Изучение клозапина показало его преимущество при лечении шизофрении, резистентной к другим антипсихотическим препаратам. Ряд клинических случаев свидетельствует о том, что клозапин может быть эффективен при атипичных психозах, таких как шизоаффективное расстройство. В настоящее время проводятся исследования, направленные на то, чтобы определить, превосходят ли новые атипичные антипсихотики по своей эффективности классические нейролептики; их преимущества в отношении риска развития побочных симптомов неоспоримы.
Все проявления шизофрении часто разделяются на позитивные симптомы (то есть признаки, которые отсутствуют у здорового человека, такие как галлюцинации, бредовые идеи и нарушения мышления) и негативные, или дефицитарные симптомы (то есть потеря качеств, обычно имеющихся у здоровых индивидуумов, например бедность мышления, дефицит внимания, уплощенный аффект и недостаток инициативы). Считается, что традиционные антипсихотические препараты более эффективны при лечении позитивных, нежели негативных симптомов. Однако при проведении более тщательных исследований выяснилось, что это обобщение не совсем точно, поскольку негативные симптомы, связанные с обострением продуктивной симптоматики, часто улучшаются при лечении любыми антипсихотическими препаратами. Кроме того, несмотря на применение антипсихотической терапии, у некоторых больных сохраняется галлюцинаторная или бредовая симптоматика. Попытки добиться редукции продуктивных симптомов любой ценой у трудных для лечения пациентов ведут к использованию чрезмерно высоких доз. Негативные симптомы характеризуют хроническое течение болезни (то есть негативные симптомы существуют даже тогда, когда выраженность продуктивных симптомов минимальна). Считается, что негативные симптомы относительно резистентны к терапии типичными антипсихотическими препаратами. Клозапин более эффективен в лечении негативных симптомов. Эффективность нового поколения атипичных антипсихотиков в отношении негативной симптоматики остается еще не полностью установленной.[9]
Также важно помнить, что побочные симптомы традиционных антипсихотических препаратов могут усиливать или напоминать как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении. Акатизию сложно отличить от ажитации и тревоги (позитивные симптомы), а паркинсоноподобные расстройства (например, брадикинезия, акинезия и маскообразное лицо) напоминают проявления негативной симптоматики. Действительно, антагонизм к D2-дофаминовым рецепторам типичных антипсихотических препаратов, вызывая даже легкую акинезию, может способствовать развитию терапевтической резистентности в отношении негативных симптомов у некоторых пациентов.
Острые приступы шизофрении
Когда у больного с установленным диагнозом шизофрении усиливаются психотические симптомы, важно выявить все возможные причины этого. Среди них могут быть ухудшение течения самой болезни (несмотря на лечение), несоблюдение режима терапии, присоединение соматического заболевания или аффективные нарушения; злоупотребление психоактивными веществами, проблемы в социальном окружении больного или токсические эффекты антипсихотических препаратов (особенно акатизия или кататония, вызванная применением нейролептиков). Если обострение включает в себя выраженные психотические симптомы, то следует использовать ту же терапевтическую стратегию, что и для лечения острых психозов (см. далее раздел «Терапевтическое применение»).
Выявление, по возможности, причины обострения полезно как для лечения острого эпизода, так и необходимо для долгосрочного прогноза. Если основной проблемой является несоблюдение режима терапии, то для врача очень важно выяснить причины отказа пациента от лечения. Если врач и больной согласятся, что клинический эффект может быть улучшен при использовании инъекционных средств, то следует назначить депонированные препараты. Если обострение вызвано злоупотреблением психоактивными веществами или присоединением интеркуррентного соматического или психического заболевания (например, депрессии), то необходимо проводить специфическое лечение. Недооценка психосоциальных факторов в повторении приступов (например, семейные проблемы или неблагоприятная жизненная ситуация) может ухудшать дальнейший терапевтический прогноз.
Длительное лечение шизофрении
Многочисленные исследования доказали, что длительное лечение антипсихотическими препаратами увеличивает промежуток между приступами у больных шизофренией. Частота рецидивов у больных, не принимающих поддерживающую антипсихотическую терапию, довольно высока — от 50% в первые 6 месяцев после купирования обострения и от 65% до 80% в первые 12 месяцев. При этом у тех больных, которые принимают профилактическую терапию, частота рецидивов составляет от 10% до 15% в первые 6 месяцев и не выше 25% в первые 12 месяцев после купирования рецидива. Следовательно, длительная поддерживающая антипсихотическая терапия показана большинству больных шизофренией. Поскольку длительный прием типичных антипсихотических препаратов сопряжен с риском развития поздней дискинезии, врач должен тщательно взвесить возможный риск и пользу при использовании классических антипсихотиков у каждого больного.
У некоторых больных с резистентными симптомами применяются высокие дозы антипсихотических препаратов (больше 20 мг/сут галоперидола), что в большей степени отражает желание врача любой ценой добиться результата, чем клиническую и биологическую необходимость. Нет достоверных доказательств преимущества использования высоких доз антипсихотических препаратов, хотя частота побочных эффектов достоверно увеличивается. В настоящее время у пациентов, резистентных к адекватным дозам различных антипсихотических препаратов, включая атипичные антипсихотики, рекомендуется применение клозапина. Клозапин является единственным антипсихотическим препаратом, эффективность которого у резистентных больных шизофренией достоверно доказана.
Маниакальные эпизоды.
Хотя литий или антиконвульсанты являются препаратами выбора при лечении мании (см. главу 4), антипсихотические средства часто играют важную роль в лечении острой стадии маниакальных эпизодов и могут в некоторых случаях использоваться для профилактики обострений.
Острая мания
При умеренно выраженных маниакальных эпизодах обычно достаточно назначения солей лития или вальпроатов как в виде монотерапии, так и в комбинации, однако для наступления эффекта необходимо от 10 до 14 дней, а иногда и более длительный срок. Поэтому, когда маниакальный эпизод сопровождается разрушительным или опасным для окружающих поведением, для достижения быстрого эффекта могут применяться антипсихотические препараты. При лечении маниакальных эпизодов с психомоторным возбуждением и выраженными психотическими симптомами следует применять такую же терапевтическую стратегию, как и при лечении острых психозов (см. далее раздел «Терапевтическое применение») с использованием антипсихотиков и бензодиазепинов типа лоразепама или клоназепама и параллельным назначением солей лития или других нормотимиков. Когда у больного будет достигнута терапевтическая доза лития (уровень в крови 1,0-1,2 ммоль/л для острых эпизодов) или антиконвульсантов и клинически будет отмечаться улучшение, дозу антипсихотика можно постепенно снижать. При усилении или повторном появлении ажитации и психотических симптомов дозу антипсихотического препарата следует увеличить или назначить повторно, если антипсихотик был к этому времени отменен. Эффективность типичных антипсихотических препаратов при лечении острой мании достоверно установлена, но в последнее время появились свидетельства того, что атипичные антипсихотики, такие как рисперидон или оланзапин, также могут влиять на симптомы острой мании, вызывая при этом значительно меньше побочных симптомов.
Длительное лечение мании
Литий и антиконвульсанты являются средствами первой линии для профилактической терапии биполярного расстройства. Длительное назначение антипсихотических препаратов для профилактики биполярного расстройства не рекомендуется из-за высокого риска развития поздней дискинезии у больных с аффективными расстройствами. Назначение антипсихотических препаратов является оправданным, когда маниакальные симптомы появляются, несмотря на профилактику нормотимиками, т. е. у больных с резистентной манией или быстрой цикличностью. Учитывая более низкий риск развития ЭПС и возможность того, что атипичные антипсихотики реже вызывают позднюю дискинезию (для биполярных пациентов до настоящего времени отсутствуют достоверные доказательства), а также эффективность атипичных антипсихотических препаратов (например, оланзапина) при лечении биполярного расстройства, потенциальная роль антипсихотической терапии для длительного использования в последнее время пересматривается. Действительно, существуют доказательства эффективности атипичных антипсихотиков не только при лечении мании и профилактике развития маниакальных эпизодов, но в некоторых наблюдениях отмечалась редукция симптомов депрессии.