Клинические синдромы при лейкозах

Синдромы недостаточности костного мозга

• Анемический;
• Геморрагический:

• Интоксикационный;

• Снижение резистентности к инфекциям.

Гиперластические синдромы

• Болезненность костей: трубчатых, позвоночника, суставов.
• Лимфаденопатия: увеличение любой группы лимфатических узлов, безболезненных при пальпации.

• Увеличение печени и селезёнки и образование экстрамедуллярных очагов кроветворения в них.

• Нейролейкемия. Поражение ЦНС возникает особенно часто при ОЛЛ и значительно ухудшает прогноз.

• Лейкемиды кожи (специфические узелки) чаще возникают при миеломонобластном и монобластном типах острого лейкоза.

Лейкозы подразделяют на острыеи хронические.Деление основано не на длительности течения (время начала болезни неизвестно), а в зависимости от степени зрелости лейкозных клеток. Присутствие в крови и костном мозге бластных клеток присуще острым лейкозам.

Название форм острого лейкоза происходит от названий нормальных предшественников опухолевых клеток: при остром лейкозе лимфобластный, миелобластный и т.д.; при хроническом - хронический миелолейкоз, хронический лимфолейкоз и т.д.

Точно идентифицировать бластные клетки по морфологическим признакам невозможно. Применяют ряд других, более надежных методов:

- гистохимические методы – выявление в клетках с помощью специальных красителей различных компонентов: гликогена, липидов, ферментов;

- цитогенетический метод – позволяет выявлять хромосомные аберрации;

- иммунофенотипирование – определение на мембране клеток антигенов, «кластеров дифференцировки», обозначаемых аббревиатурой CD (от англ. cluster of differentiation). Наиболее значимыми CD-маркерами для определения типа ОЛЛ являются:

• В-клеточные антигены: CD19, CD20, CD22;

• Т-клеточные антигены: CD2, CD3, CD4, CD8, CD5, CD7;
• Аг CD10 (CALLA, от англ. common acute lymphoid leukemia antigen,), присутствует на определенной стадии дифференцировки предшественников В-клеток.

- TДT (терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза) -фермент, присутствующий в лимфобластах, в миелобластах его нет.

• Основные морфологические признаки острых лейкозов:

• большое количество бластных клеток и их преимущество (более 30 %, чаще 60-90 %);
• «лейкемический провал» — в лейкоцитарной формуле присутствуют самые недифференцированные клетки – бласты и зрелые сегментоядерные нейтрофилы с незначительным количеством других клеток.

Основные морфологические признаки хронических лейкозов:

• абсолютное преобладание клеток одного какого-то гемопоэтического ряда;
• отсутствие бластных клеток в периферической крови, небольшое их количество в костном мозге;
• при миелолейкозе в крови присутствуют все переходные формы дифференцировки гранулоцитов.

Острый миелобластный лейкоз

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ, острый нелимфобластный лейкоз) — самый частый вид острого лейкоза у взрослых. Средняя частота возникновения составляет 2,5:100 000 случаев в год. Симптомы острого миелоидного лейкоза типичны. Встречаются несколько разновидностей ОМЛ (см. классификацию), лечение и прогноз для них оказывается разным, уровень выживаемости на протяжении 5 лет 15-70% в зависимости от подвида.

Лечение химиопрепаратами до получения ремиссии, затем поддерживающее химиолечение или пересадка костного мозга.

М3 - острый промиелоцитарный лейкоз.

Без лечения это самый злокачественный вид лейкоза. Бластные клетки характеризуются обильной базофильной зернистостью, резко положительной реакцией на пероксидазу, цитогенетической аномалией t (15,17), секрецией тромбопластина, вследствие чего характерно развитие ДВС синдрома. В результате транслокации t (15,17) происходит слияние гена альфа рецептора ретиноевой кислоты (RARA) хромосомы 17 с PML геном хромосомы 15, образуется новый химерный ген. Этот ген кодирует синтез белка, который блокирует дифференцировку на стадии промиелоцита. Ретиноевая кислота, аналог витаминаА, снимает блок, вызывая дифференцировку промиелоцитов в зрелые нейтрофилы, которые имеют короткий срок жизни. Ретиноевую кислоту сочетают с химиотерапией антрациклином. Самый новый метод лечения – использование триоксида мышьяка.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) –

самое распространенное злокачественное заболевание у детей, заболеваемость составляет 1 на 50 000. Пик заболеваемости наблюдается и возрасте от 1 года до 6 лет. Редко ОЛЛ поражает также и взрослых.

Существуют два морфологических типа лимфобластов, однако в лечебном и прогностическом отношении морфологическая характеристика не существенна.

Фенотипические варианты ОЛЛ:

пре-В-клеточный тип (CD19, CD10), t(9,22) и TДT+, этот тип составляет 80% детских лейкозов;

пре-T-клеточный тип (CD5,CD7), TДT+;

В-клеточный тип (CD3).

Клиническая характеристика ОЛЛ у детей
Интоксикационный синдром проявляется астенией, лихорадкой, потерей массы тела у детей раннего возраста. Дисфункция костного мозга проявляется всеми типичными синдромами. Инфильтрация печени и селезенки может проявляться болями в животе, тошнотой, анорексией. Лейкемическая инфильтрация, инфаркты костей вызывают боли в костях, переломы трубчатых костей или позвоночника. Увеличение яичек у мальчиков отмечается в 5–30% случаев ОЛЛ. Центральная нервная система обычно вовлекается при рецидивах заболевания после химиотерапии.

Лечение выстраивается в зависимости от возраста, иммунофенотипа бластных клеток, раннего ответа на терапию, генотипических характеристик лейкемических клеток и кинетики исчезновения остаточной опухолевой популяции.

Хронический лимфолейкоз -второй по частоте лейкоз,встречается в пожилом возрасте, у мужчин в два раза чаще. Содержание лимфоцитов в крови доходит до 80% - 99%, увеличиваются лимфатические узлы, печень и селезенка. Иногда масса селезенки составляет несколько килограммов.

Заболевание протекает длительно с высокими показателями выживаемости. Клетки аномального клона являются зрелыми лимфоцитами, в основном В-лимфоцитами (приблизительно в 95% случаев), реже Т-лимфоцитами. Функциональная неполноценность лимфоцитов приводит к возникновению у больных инфекционных и аутоиммунных осложнений (анемия, тромбоцитемия). Т-клеточные формы имеют более агрессивное течение.

Характерно присутствие в мазках крови разрушенных лимфоцитов - так называемых клеточных теней (тени Боткина-Гумпрехта).

На ранних стадиях лечение не проводится. Многие пациенты ведут нормальную и активную жизнь годами.

Лечение начинают в той стадии, когда заболевание может повлиять на качество жизни пациента. Применяется химиотерапия, радиотерапия, иммунотерапия, трансплантация костного мозга. В настоящее время лейкоз считается неизлечимым.

Существует группа редких опухолей, основным проявлением которых служит лимфоцитоз. К ним относится и волосатоклеточный лейкоз - B-клеточное новообразованиенизкой степени злокачественности. Клетки покрыты ворсинками, похожими на волосы. Клинические проявления варьируют от бессимптомного лимфоцитоза и спленомегалии до тяжелых инфекций, обусловленных резкой нейтропенией.

Аналоги пуринов, особенно кладрибин, совершили переворот в лечении этого заболевания. Частота полных ремиссий при лечении кладрибином превышает 80%, полная ремиссия нередко достигается уже после первого курса и часто длится более 3 лет.

Хронический миелолейкоз– лейкозный клон возникает из полипотентной стволовой клетки, поэтому в патологический процесс вовлечены клеточные элементы всех рядов гемопоэза. Ph-хромосома обнаруживается почти во всех делящихся клетках миелопоэза, а также в бластных клетках при лимфобластных кризах.

Пролиферирует в основном гранулоцитарный росток. Количество лейкоцитов в периферической крови от 20 до 500×10⁹/л с гиперрегенеративным сдвигом влево. Если количество незрелых форм невелико, необходимо проводить дифференциальную диагностику с лейкемоидной реакцией миелоидного типа.

Дифференциальные признаки миелолейкоза: наличие Ph-хромосомы; увеличение содержания в крови базофилов и эозинофилов (базофильно-эозинофильная ассоциация), резкое снижение в лейкоцитах щелочной фосфатазы.

Лейкоз медленно прогрессирует, моноклоновая опухоль превращается в поликлоновую. В финальной фазе развивается так называемый бластный криз.

Лечение. Транслокация t(9;22) формирует ген bcr-abl, продуктом которого является тирозинкиназа. В конце 1990 годов начали применение ингибитора тирозинкиназ STI-571(imatinib, Gleevec). Он тормозит пролиферацию аномальных клеток. Ныне получены более мощные ингибиторы тирозинкиназ dasatinib и nilotinib, их применение кардинально изменило судьбу больных.

В клиническом плане хронический лимфолейкоз, промиелоцитарный лейкоз и волосатоклеточный лейкоз принято рассматривать как отдельные морфологические и клинико-патологические единицы, требующие различных терапевтических подходов.

Принципиальная возможность излечения большинствадетей, больных острым лимфобластным лейкозом, - одно из наиболее ярких достижений последних десятилетий. Современное эффективное лечение хронического миелолейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза требует пожизненного регулярного приема лекарств. Оно позволяет не только спасти людям жизнь, но и сохраняет их трудоспособность на продолжительное время.

Лейкемоидные реакции - патологические изменения состава крови, сходные с картиной крови при лейкозах. Вызывать лейкемоидные реакции могут вирусы, токсины тканевых гельминтов, продукты распада клеток крови (при гемолизе) и опухолей, сепсис и др. При этом происходит гиперплазия кроветворных клеток при нормальных соотношениях отдельных элементов в красном костном мозге.

Лейкемоидные реакции могут быть миелоидного, эозинофильного, лимфоидного, моноцитарного типа, к ним также относятся симптоматические эритроцитозы.

Лейкемоидные реакции миелоидного типанапоминают хронический миелолейкоз. Это наиболее частый тип лейкемоидных реакций. Причинами могут быть инфекции, шок, ионизирующее излучение, интоксикации (приём сульфаниламидных препаратов, лечение глюкокортикоидами, уремия, отравление угарным газом). В периферической крови выявляют умеренный лейкоцитоз с гиперрегенераторным сдвигом нейтрофильного ядра влево, с токсической зернистостью и дегенеративными изменениями нейтрофильных гранулоцитов. Миелограмма характеризуется увеличением содержания молодых клеток нейтрофильного ряда, с преобладанием более зрелых элементов (миелоцитов, метамиелоцитов). Активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышена.

Лейкемоидные реакции эозинофильного типа.Причинами возникновения этого типа реакций служат в основном гельминтозы, реже коллагенозы, лимфогранулематоз, эндокринопатии. Характерен лейкоцитоз до 40-50×10⁹/л, эозинофилия (60-90%) за счёт зрелых форм эозинофилов. Исследование костного мозга позволяет дифференцировать этот тип реакции с эозинофильным вариантом хронического миелолейкоза.

Лейкемоидные реакции лимфоидного и моноцитарного типанаблюдаются при инфекционном мононуклеозе- вирусном заболевании, проявляющемся изменениями крови, реактивным лимфаденитом и увеличением селезёнки. В периферической крови наблюдают лейкоцитоз до 10-30×10⁹/л. Содержание лимфоцитов достигает 50-70%, моноцитов - 10-40%, появляются плазматические клетки, атипичные мононуклеары, патогномоничные для данного заболевания.

ПАТОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза выполняет в организме две важные функции: 1. собственно гемостаз – остановку кровотечения при повреждении сосуда; 2. поддержание жидкого состояния крови. Первую функцию называют гемостатической, вторую – антигемостатической.

Гемостаз достигается взаимодействием между стенкой сосуда (сосудистый компонент), тромбоцитами (тромбоцитарный или клеточный компонент) и белками крови, входящими в состав свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем (плазменный или коагуляционный компонент).

Сосудистое звено (компонент) гемостаза.Спазм сосуда— самая ранняя реакция на повреждение, сначала рефлекторная, затем усиленная и продленная благодаря секреции тромбоцитами активных вазоконстрикторов: тромбоксанаА₂ (ТХА_2), серотонина и эндотелина-1, вырабатываемого эндотелием. Все компоненты сосудистой стенки участвуют в реакции на травму, особенно важную роль в гемостазе играет эндотелий. Эндотелиальные клетки вырабатывают компоненты базальной мембраны; коллаген; белки, необходимые для прилипания тромбоцитов к коллагену, вещества, которые секретируются в кровь и регулируют текучесть крови. Кроме того, они продуцируют вещества, расширяющие сосуды и препятствующие адгезии и агрегации тромбоцитов: простациклин (ПГ I₂) и монооксид азота (NO). В месте повреждения эндотелиоциты вырабатывают сосудосуживающий фактор эдотелин-1, а продукция ими простагландина ПГ I₂ и NO уменьшается. Фактор Виллебранда (ФВ) синтезируется практически только в эндотелиоцитах, его продукция возрастает при повреждении эндотелия, вследствие чего этот фактор используется в качестве маркера повреждения эндотелия.

Вне повреждения эндотелий является антигемостатической, антитромботической поверхностью, а после травмы превращается в гемостатическую поверхность, фиксирующую тромбоциты и факторы свертывания, секретирующую в кровь множество активных веществ.

Клеточное звено системы гемостаза. Тромбоциты образуются в костном мозге в результате фрагментации мегакариоцитов. Они имеют форму дисков диаметром 2-5 мкм. Их число в крови здорового человека составляет 180 – 320 х 10⁹/л.

Тромбоцитам принадлежит ведущая роль в первичной остановке кровотечений из микрососудов. Тромбоциты циркулируют в кровотоке, не взаимодействуя друг с другом и с эндотелием сосудов. При нарушении целостности сосуда они накапливаются в местах повреждения и формируют так называемый белый или тромбоцитарный тромб. Такой тромб впоследствии закрепляется нитями фибрина, которые образуются в результате активации свертывающей системы. Так формируется полноценная гемостатическая пробка и происходит остановка кровотечения.

Стадия адгезии - при повреждении сосудистой стенки обнажаются компоненты, расположенные под эндотелием, способные вызвать прилипание тромбоцитов, их активацию. На волокнах коллагена фиксируются молекулы фактора Виллебранда (ФВ) и к ним, в свою очередь, прикрепляются тромбоциты. Процессы прикрепления клеток друг к другу называют термином "клеточная адгезия". Она обеспечивается специальными клеточными рецепторами, мембранными гликопротеидами, получившими название молекул клеточной адгезии. Гликопротеиды (ГП) тромбоцитов обеспечивают протекание начальных стадий процесса тромбообразования. Это так называемый первичный гемостаз — обратимый процесс, на который не распространяется действие гепарина. В начальной стадии адгезии тромбоцитарный гликопротеид ГП 1b взаимодействует с фактором Виллебранда, фиксированным на коллагене, а гликопротеид ГП 1a – непосредственно с коллагеном. Позднее процесс адгезии усиливает гликопротеидный комплекс, появляющийся на мембранах тромбоцитов в результате их активации - ГП IIb-IIIa.

Взаимодействие тромбоцитов с коллагеном, ФВ и тромбином приводит к их активации.

В результате активации происходит ряд важных процессов: секреция множества активных веществ; изменение формы тромбоцита; транспорт на мембрану тромбоцитов фосфолипидов, обеспечивающих каталитическую поверхность для активированных IX и Х факторов свертывания; транспорт на поверхность тромбоцитов Р-селектина, обеспечивающего фиксацию лейкоцитов в зоне повреждения; сокращение (ретракция) тромба.

Сканирующая электронограмма. Слева направо: эритроцит, активированный тромбоцит, лейкоцит.

Самое раннее из этих событий – дегрануляция и секреция АДФ. Кроме того, из липидного слоя мембраны освобождается арахидоновая кислота, которая под влиянием фермента циклооксигеназы превращается в простагландины, затем под влиянием тромбоксансинтетазы – в тромбоксан А₂ (ТхА₂). ТхА_{2 –} мощный стимулятор тромбоцитов, вовлекает новые порции тромбоцитов в процесс агрегации. Ингибиторы циклооксигеназы, такие как аспирин, блокируя синтез ТхА₂, ингибируют агрегацию тромбоцитов. ТхА₂ , АДФ и тромбин (он чуть позднее появляется в процессе свертывания крови) – агреганты. Агреганты изменяют конформацию гликопротеидного комплекса ГП IIb-IIIa, он становится рецептором фибриногена, обеспечивая склеивание тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов. Ключевая роль в процессе агрегации тромбоцитов принадлежит комплексу гликопротеидов IIb-IIIa. Он приобретает способность к связыванию фибриногена только при активации тромбоцитов. Фибриноген, взаимодействуя одновременно с двумя молекулами гликопротеида IIb-IIIa, образует молекулярные "мостики" между тромбоцитами, обеспечивая их склеивание. Сначала связь между тромбоцитами непрочная – это обратимая агрегация, затем изменение формы тромбоцитов, состояния их цитоплазмы обеспечивают необратимую агрегацию.

Активированные тромбоциты на протяжении всего процесса тромбообразования секретируют содержимое гранул через систему открытых каналов - стадия секреции. Тромбоциты имеют три типа гранул: α-гранулы, плотные гранулы и лизосомы. Плотные гранулы содержат АДФ, АТФ, серотонин, пирофосфат, ионы Са²⁺; α-гранулы – тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста β1, ß-тромбоглобулин, фактор VIII, антиген фактора Виллебранда, фактор V, фибриноген, тромбоспондин, фибронектин; лизосомальные гранулы - фосфатазы, арилсульфатазы, кислые гидролазы.

Образование тромба – лишь временное решение проблемы остановки кровотечения, необходимо восстановление поврежденного сосуда. Тромбоциты помогают этому, секретируя факторы роста, стимулирующие рост сосудов; хемоаттрактанты, привлекающие к месту повреждения фибробласты из окружающей ткани.