Основные звенья патогенеза гестоза (изменения отдельных органов и систем при гестозе)

Плацента

Сущность многосторонних изменений при гестозе заключает­ся прежде всего в первоначальном поражении сосудистой сис­темы плаценты и повышении ее проницаемости для антиге­нов плода. Сосудистая система плаценты является линией первой защиты против проникновения антигенов плода в кровоток матери.

Известно, что с 20-й недели беременности начинаются ак­тивный рост промежуточных ворсин и смена типа стромы на более плотную. Недостаточность второй волны инвазии цито-трофобласта нарушает процесс дальнейшего формирования ворсин плаценты, несмотря на прогрессирование беременно­сти. Развивается вариант хаотичных и склерозированных вор­син. Происходят беспорядочное ветвление мелких ворсин, ко­торые не соответствуют типичным терминальным ворсинам, гиповаскуляризация этих ворсин, избыток соединительной ткани в строме, что препятствует их синусоидальной транс­формации. Отсутствуют типичные синцитиокапилляры, мем­браны и компенсаторный ангиоматоз. Доминирует стромаль-ный компонент при явном отстаивании развития капиллярно­го русла, а также эпителиального покрова ворсин.

Вариант хаотичных склерозированных ворсин сопровожда­ется повышенной проницаемостью плацентарного барьера для антигенов плода, что сопутствует тяжелому гестозу и гипер-тензии беременных, многоплодной беременности, задержке роста внутриутробного плода, а также его антенатальной смерти. Эта патология, по мнению G. Schweikhart и соавт. (1986), отдаленно напоминает гиперзрелость плаценты, хотя по сути является тяжелой формой патологической незрелости плаценты [Милованов А. П., 1999].

Наличие фибриноида, расположенного между материнской кровью и плацентарными тканями, имеет материнское проис­хождение, так как чаще всего фибриноид обнаруживают на поверхности поврежденного синцитиотрофобласта. По совре­менным представлениям, фибриноид представляет собой не только продукт секреторной деятельности цитотрофобласта гликопротеидовой природы, но и антигены плода, протеины материнской крови (адгезирующие белки), а также компоненты экстрацеллюлярного матрикса. Накопление фибриноида более выражено в центральной части плаценты, в краевых зо­нах, где имеется завихрение тока материнской крови, которая достигает хориальной пластинки и возвращается к базальной мембране. Фибриноид в составе базальной мембраны осуще­ствляет защитный иммунологический механизм, не допуская контакта с фетальными клетками. Межворсинчатый фибрино-ид является продуктом тесного взаимодействия материнских компонентов крови (лизированные эритроциты, тромбоциты, фибрин, плазма) и плацентарных клеточных компонентов. Основная задача межворсинчатого фибриноида заключается в закрытии дефектов эпителиального покрова ворсин. Обнару­жение внутриворсинчатого фибриноида в микроканалах пла­центы при гестозе отражает прорыв матрикса стромы ворсин и выраженную плацентарную недостаточность [Милованов А. П., 1999].

Патология структуры плаценты сопровождается при гестозе маловодием, что также свидетельствует о плацентарной недос­таточности. Из известных клинико-морфологических форм маловодия (париетальный мембранит, атрофия децидуальных клеток) для гестоза характерна дизонтогенетическая форма — сохранение мезенхимальных ворсин плодного пузыря, что яв­ляется подтверждением неполноценности первой волны инва­зии синцитиотрофобласта в стенки децидуальных сосудов (6— 8 нед гестации). Дизонтогенетическая форма маловодия ха­рактерна для гестоза, заболеваний почек (хронический пиело­нефрит или хронический гломерулонефрит), а также для арте­риальной гипертонии и гипотонии, анемии, бронхиальной астмы.

А. П. Милованов первый доказал, что при этой патологии имеют место персистенция мезенхимальных ворсин, неполное слияние decidua capsularis с эндометрием матки. Ворсины с плотной гиалинизированной стромой являются препятствием для транспорта воды и мочевины из околоплодной жидкости в капилляры матки, а также блокируется транспорт пролакти-на в сторону околоплодного пространства.

Нередко гестоз развивается на фоне хронической инфекции в матке. В таких случаях олигогидрамнион сопровождается воспалительным поражением плодных оболочек, некрозом амниотического эпителия оболочек и плаценты, которые про­дуцируют компоненты амниотической жидкости. Возможен локальный разрыв плодных оболочек. Массивная гибель ам-ниального эпителия приводит к существенным сдвигам гор-монально-простагландинового баланса, дефициту синтеза простагландинов класса Е и вазоконстрикторному воздейст­вию на сосуды матки. Возникает также недостаточность про-лактина, который участвует в гормонально-простагландино-вой регуляции.

О. В. Зайратьянц и соавт. (2002) подчеркивают, что наибо­лее характерными признаками изменения плаценты при гес-тозе являются массивное отложение фибриноида в межвор­синчатом пространстве, выраженные компенсаторно-приспо­собительные реакции в плаценте (в 100 % случаев), патологи­ческая незрелость — вариант с преобладанием хаотичных не­зрелых ворсин (73—80 %), атрофия и склероз крупных ворсин (60 %). Авторы считают, что современная интенсивная тера­пия (массивная инфузионная, антиагрегантная и антикоагу-лянтная) приводит к тому, что в органах-мишенях (головной мозг, печень, почки) значительно реже наблюдаются обшир­ные инфаркты, кровоизлияния и некрозы, но всегда сохраня­ются морфологические признаки гестоза в маточно-плацен-тарном ложе и плаценте. При этом морфологические измене­ния в плаценте коррелируют со степенью тяжести гестоза.

Таким образом, при гестозё макроскопически выявляют плаценты небольших размеров с наличием геморрагических (красных) инфарктов.

При микроскопическом исследовании обнаруживают:

• тромбозы сосудов и межворсинчатых пространств;

• признаки склероза и облитерации, сужение просвета, ате­роматоз артерий;

• отек стромы ворсин;

• увеличение количества фибриноида, который "замуровы­вает" часть ворсин;

• некротические изменения в плаценте;

• преобладание хаотичных склерозированных ворсин;

• признаки интенсивных компенсаторных реакций (ангио-матоз, синцитиальные почки, рост новых молодых вор­син, расширение диаметра капилляра в ворсине).

Однако при быстром росте дополнительных ворсин в усло­виях сниженного кровоснабжения и нарушенного кровотока капилляр ворсины сохраняет центральное расположение и не приближается к стенке, как это имеет место в зрелых терми­нальных ворсинах. Поэтому обменные процессы, диффузия кислорода и углекислого газа, проникновение необходимых питательных веществ полностью не компенсируются.

Опережающее (преждевременное) созревание плаценты происходит в условиях изосенсибилизации (образования ан­тител). И если при нормальной беременности плацента ней­тральна в антигенном отношении, в условиях развившегося гестоза она становится иммунологически активной. Появля­ются специфические антитела к плаценте, которые в конеч­ном итоге могут способствовать ее отторжению по типу чуже­родного трансплантата (преждевременная отслойка пла­центы).

Преждевременная отслойка плаценты относится к специфическим осложнениям гестоза, при этом возможны тоталь­ная отслойка всей плаценты и пропитывание матки жидкой кровью, что всегда свидетельствует об исключительной тяже­сти гестоза.

При гестозе в различной степени снижаются функции пла­центы: дыхательная (гипоксия плода), питательная (гипотро­фия, задержка внутриутробного роста), выделительная (мало-водие), защитная (риск внутриутробного инфицирования), гормональная.

Снижение продукции гормонов белковой природы (ХГ, ПЛ), а также специфических белков беременности отражает ослабление взаимной адаптации матери и плода.

В субплацентарной зоне миометрия имеют место свидетель­ства неполной гестационной перестройки маточно-плацен-тарных эндометральных и миометральных сегментов. Спи­ральные сосуды плацентарного ложа сохраняют мышечный и эластический слои либо на всем протяжении сосуда, либо в его отдельных участках. Эти изменения всегда являются доказа­тельством гестоза.

Изменения созревания плаценты не в соответствии с долж­ным гестационным сроком сопровождаются нарушением ней­трализации ИК, что еще более усугубляет опасность прежде­временной отслойки плаценты и внутриутробной смерти пло­да. Эти обстоятельства не позволяют врачу применять такти­ку, направленную на предупреждение преждевременных ро­дов. Истощаются защитно-приспособительные механизмы, вплоть до наступления внутриутробной смерти плода. Дли­тельное течение гестоза может привести к тяжелым и нередко необратимым дистрофическим изменениям в жизненно важ­ных органах и регулирующих системах, что опасно для жизни женщины.

Почки

Вторым типичным звеном поражения при гестозе являются почки. Недаром много лет поздний гестоз именовали нефро-патией. Почки поражаются раньше других и больше других органов. Их изменения могут носить первичный характер, ес­ли до беременности женщина была здоровой, или вторичный, когда изменения, характерные для гестоза, наслаиваются на уже существующую патологию, иметь обратимый и необрати­мый характер. Нередко скрытое заболевание почек впервые проявляется во время беременности.

Иммунные комплексы, содержащие компонент комплемен­та СЗ_Ь, откладываются на стенках гломерулярных капилляров. Происходит контактная активация фактора XII с активированным комплементом и калликреин-кининовой системой. Нарушается физиологическая роль почек в регуляции состоя­ния гемостаза. Инициируется процесс микротромбообразова-ния с внутрисосудистой коагуляцией. На определенном этапе развития гестоза этот процесс становится генерализованным. О выраженных нарушениях в микроциркуляторном русле по­чек свидетельствуют данные патоморфологических исследова­ний у женщин, умерших от эклампсии. Выявлены множест­венные фибриновые микротромбы в просвете капилляров клубочков и в приводящих артериолах.

При тромбировании капиллярных клубочков нарушается доставка крови к структурным компонентам нефрона. Посте­пенно (а иногда очень быстро!) развиваются дистрофические и некротические изменения в системе нефрона. При неболь­шом количестве тромбированных клубочков наблюдаются из­менения по типу зернистой дистрофии в эпителии прокси­мальных канальцев.

При массивном тромбозе, когда в процесс вовлечено боль­шинство капиллярных клубочков, развивается коагуляцион-ный некроз проксимальных канальцев. Вокруг некротизиро-ванных канальцев происходят расширение сосудов, кровоиз­лияния. По мере прогрессирования гестоза в процесс вовлека­ются весь нефрон, строма и окружающие сосуды. Все это мо­жет привести к необратимому кортикальному некрозу и да­лее — к почечной недостаточности.

Основные изменения в почках при позднем гестозе сводят­ся к следующему.

▲ Иммунное поражение сосудов по типу эндотелиоза. Стенка сосудов утолщается, просвет суживается. Артериаль­ное кровоснабжение почек снижается. Ишемическая почка в большом количестве начинает продуцировать ренин, который, соединяясь с белками плазмы, превращается в сильный прес-сорный амин — ангиотензин II. Высокая концентрация ан-гиотензина II и других прессорных факторов в крови вызыва­ет длительную и "жестокую" периферическую вазоконстрик-цию и артериальную гипертензию.

▲ Вторым важным компонентом являются высокая прони­цаемость сосудистой стенки и выход жидкости из сосудистого русла в межтканевое пространство. Это приводит к уменьше­нию объема циркулирующей крови (ОЦК), объема циркули­рующей плазмы (ОЦП) и отекам.

▲ Нарушение текучести, реологических свойств крови за счет ДВС-синдрома. В почках образуются участки ишемиче-ских и геморрагических инсультов.

▲ Поражение клубочков и канальцев почек по типу иммун­ного воспаления. Снижается клубочковая фильтрация (олигу-рия), увеличивается проницаемость клубочков для белка (про-теинурия). Постепенно нарушаются все основные функципочек: фильтрационная, концентрационная, реабсорбцион-ная, водовыделительная, гормональная и регуляторная. Сни­жение этих свойств нарушает регуляцию в организме бере­менной артериального давления, ОЦК, ОЦП, осмолярность плазмы, плотность и кислотность мочи.

▲ Первичным ответом почки на снижение кровоснабжения являются перераспределение жидкой части крови, увеличение внеклеточного сектора воды, повышение сопротивления по­чечных сосудов, в связи с чем нарушается концентрация мо­чи, снижается диурез, особенно днем в вертикальном положе­нии женщины. Снижается толерантность к водной нагрузке.

Для начала развития позднего гестоза характерны снижение диуреза, никтурия, повышение относительной плотности мо­чи. Более поздними признаками являются олигурия, сниже­ние относительной плотности мочи, протеинурия, гипонат-риемия, гипокалиемия, защелачивание мочи, которое способ­ствует развитию грамотрицательной микрофлоры и инфици­рованию мочевыводящих путей.

Необходимо принимать во внимание, что по мере длитель­ного течения гестоза, развития нефротического синдрома (протеинурия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, оте­ки) или наслоения гестационной патологии на предшествую­щие заболевания почек типа хронического гломерулонефрита резко ослабляется кровоснабжение почек, особенно перфузия коркового вещества почек. Это может повлечь за собой воз­никновение острой почечной недостаточности (ОПН), корти­кального некроза, тромбоза почечных вен, фокально-сегмен­тарного гиалиноза и других крайне тяжелых, нередко смер­тельных осложнений.

В генезе нарушений функции почек при гестозе значитель­ную роль играют критические показатели системного артери­ального давления. Гипертензия выше 170/100 мм рт.ст., а так­же артериальная гипотония ниже 80 мм рт.ст. нарушают ауто-регуляцию почечного кровотока. Гиперкоагуляция и гипераг­регация в сочетании со снижением почечного кровотока вы­зывают уменьшение артериальной перфузии почек, гипоксию нефрона, отек интерстиция, снижение скорости клубочковой фильтрации.

В корковом веществе почек вторично изменяется синтез простагландинов Е₂, простациклина, влияющих на уровень ренина. Высокое содержание тромбоксана А₂ не только уменьшает кровоток, но и вызывает клеточное набухание ка­нальцев, их обструкцию, а иногда их разрыв.

В результате снижения микроциркуляции и усиления пато­логической гиперкоагуляции нарушается функция надпочеч­ников. Первоначально имеет место персистирующая гипер­продукция катехоламинов, 17-оксикортикостероидов (17-ОКС), повышение продукции антидиуретического гормона

(АДГ), а в более тяжелой степени гестоза — гиперфункция надпочечников сменяется их гипофункцией и далее развива­ется фаза истощения (гипоплазия надпочечников).

По мере усугубления иммунных и нейроэндокринных нару­шений, генерализации ЦИК не только в плаценте, но и дру­гих жизненно важных органах усугубляются все более выра­женные симптомы: артериальная гипертензия, протеинурия, задержка жидкости, снижение диуреза, отеки, гипопротеине-мия.

При патоморфологическом исследовании почек при гестозе выявлены увеличение их массы, билатеральные некрозы кор­кового вещества, резко очерченные границы мозгового и кор­кового вещества.

Микроскопически чаще всего находят набухание эндотелия капилляров клубочков, отложение фибрина в субэндотелиаль-ном слое, пролиферацию мезангиальных клеток, некроз эпи­телия извитых канальцев, тромбоз капилляров клубочков, очаговую лимфоцитарную инфильтрацию стромы [Зайратьянц О. В. и др., 2002].

Таким образом, патоморфологические данные подтвержда­ют, что повреждения почек при гестозе включают два звена: иммунное и гемокоагуляционное. Фиксация ЦИК на мембра­нах клеток эндотелия и субэндотелиального слоя клубочков приводит к повышению сосудистого сопротивления и сниже­нию кровотока. Иммунное воспаление эндотелия запускает процесс внутрисосудистого свертывания крови с отложением фибрина и развитием внутрисосудистого микротромбоза. По­вреждение почек при гестозе касается прежде всего клубочков ("клубочковый капиллярный эндотелиоз") [Shechan H. L., 1990].

При иммунофлюоресцентной микроскопии в почечных клубочках при гестозе обнаружено отложение фибрина, IgG, IgA, IgM (обзорные данные Т. Н. Ганзен, 1982), что подтвер­ждает иммунологические механизмы их повреждения. При этом при тяжелом течении гестоза имеет место уменьшение количества Т- и В-клеток, а также снижение их функциональ­ной активности.

Снижены также показатели гуморального иммунитета, т. е. способность синтезировать антитела.

При особо тяжелом течении гестоза в ИК количественно преобладают антигены плода над содержанием антител мате­ринского генеза. В ИК активируются компоненты компле­мента С5 — С9, обладающие цитотоксическим и цитолитиче-ским действием на клетки тканей.

Рядом исследователей неоднократно доказана депрессия гу­морального иммунитета при гестозе, что в сочетании с физио­логическим снижением клеточного иммунитета делает боль­ных практически беззащитными к инфекции.

Печень

Печень является главным органом, обеспечивающим детокси-кацию в организме, в том числе и элиминацию ЦИК.

При массивном поступлении антигенов плода в кровоток матери или длительном их проникновении через плаценту в течение 1,5—2 мес звездчатые ретикулоэндотелиоциты пере­насыщаются ИК и перестают их элиминировать. Создаются условия для длительной циркуляции ИК, что способствует их отложению в тканях. Мелкие и слабофиксирующие компле­мент комплексы медленно удаляются из циркуляции.

Задержка элиминации ЦИК в печени происходит при ее хроническом воспалении. При накоплении ЦИК в печени возникает так называемое комплементзависимое иммунное слипание сенсибилизированных клеток с ретикулоэндоте-лиоцитами, что сопровождается гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Это самые тяжелые формы гестоза, ко­гда имеет место преимущественное иммунное поражение пе­чени или чаще всего одновременное поражение почек и пе­чени (печеночно-почечный синдром). Возможно, в этот про­цесс вовлекается поражение альвеол и разрушение сурфак-тантной системы легких (почечно-печеночно-легочный син­дром).

Чаще всего это происходит при активации всех компонен­тов комплемента от С1 до С9; ЦИК прилипают к клеточным мембранам печени, почек, легких, сосудам и ткани мозга. Важное значение в формировании этого комплекса играют ионы Mg²⁺.

Недостаток ионов Mg²⁺ при активации СЗ способствует формированию ИК с C3_b — IgG, который является мощным агглютинином, способным вызвать деградацию окружающих клеток и нарушение ионного равновесия внутри клетки.

Фиксация ЦИК на мембранах гепатоцитов вызывает их им­мунное воспаление. Отложение повышенного количества И К в печени может быть обусловлено рядом факторов:

• дефектами в системе макрофагов и системе активирован­ного комплемента; перенасыщение звездчатых ретикуло-эндотелиоцитов иммунными комплексами;

• высокой проницаемостью сосудистых стенок артериол и капилляров;

• снижением способности к локальной активации компо­нентов комплемента и их быстрой генерализации;

• угнетением функции тканевых фагоцитов;

• снижением количества тромбоцитов (выраженная тром-боцитопения);

• снижением метаболической активности печени, в том числе способностью к синтезу гидролитических ферментов, направленных на то, чтобы не допустить фиксации ИК на длительное время в печени или почках; • гемолизом эритроцитов.

Исходом этих иммунных нарушений являются выброс фер­ментов в циркулирующую кровь и массовая гибель гепатоци-тов и ретикулоэндотелиоцитов.

В кавказских популяциях встречается дефицит активации ранних компонентов системы комплемента (С1 — С2), что может запустить сборку "мембранатакующего комплекса" и очень тяжелое течение гестоза. ИК в таких случаях отклады­ваются не только в печени, почках, легких, но и коже (по типу аллергического дерматита). Это приводит к стимуляции образования новых ИК и развитию особо тяжелых форм гес­тоза.

В результате системных сосудистых нарушений в печени развиваются острый эндотелиоз, микротромбоз, расстройство микроциркуляции, повышение проницаемости сосудистой стенки, отек периваскулярных зон.

Просвет сосудов печени сужается за счет отложений фибри­на на клетках эндотелия. Тромбозы и кровоизлияния дефор­мируют колонки печеночной ткани, нарушают ее функцию. Нередко возникают субкапсулярные кровоизлияния в ткань печени, отек, напряжение капсулы.

Снижаются белковообразующая, детоксикационная, обмен­ная и другие функции печени. Если наибольшее повреждение происходит в гепатоцитах, синтезирующих белки и прокоагу-лянты, может произойти их жировое перерождение (острый жировой гепатоз).

Повреждение всей паренхимы, эндоплазматической сети печени (системы макрофагов), где происходит разрушение ИК, вызывает тяжелую интоксикацию, нарушение конъюга­ции билирубина. Это наиболее тяжелое повреждение вызыва­ет ферментную аутоагрессию, разрушение тромбоцитов и эритроцитов (HELLP-синдром).

При более легком течении гестоза существенного снижения функций печени не выявлено, тогда как при преэклампсии и эклампсии обнаружены подавление метаболизма и задержка выведения лекарств.

При морфологическом исследовании печени у умерших от эклампсии женщин отмечаются перипортальный (околоворот­ный) некроз, субкапсулярные кровоизлияния, массивное от­ложение фибрина в синусоидальных капиллярах печени. Ред­ко, но возможен разрыв капсулы печени с массивным (всегда смертельным) кровотечением в брюшную полость.

Морфологической основой печеночной недостаточности являются дистрофические изменения паренхимы печени либо ее жировое перерождение, нарушение обмена холестерина гепатоцитах (гиперхолестеринемия), при котором происходит атероматоз артерий.

Следует подчеркнуть, что наиболее распространенные био­химические исследования функции печени и печеночные пробы позволяют выявить только тяжелую патологию, тогда как более легкие формы поражения остаются незамеченными.

При гестозе процессы аэробного окисления в печени заме­няются неэкономным анаэробным гликолизом. Учитывая, что печень является единственным местом синтеза альбуминов, фибриногена, протромбина и других прокоагулянтов, при по­вреждении ее паренхимы развиваются соответствующие дефи­циты: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижение коагу-ляционного потенциала крови. Печеночная недостаточность при длительно текущем гестозе сопровождается одновремен­ным развитие почечной недостаточности (печеночно-почеч-ный синдром) и/или острым панкреатитом.

К летальному исходу приводят прогрессирующая интоксикация, коагулопаттеские кровотечения, почечно-печеночная кома.

При одновременном тяжелом поражении сосудов печени и почек (нефрогепатопатия) ситуация утяжеляется разрушением и гемолизом эритроцитов (за счет множественных нитей фиб­рина, выпавших вдоль стенок капилляров, венул, артериол). Гемолитическая анемия вызывает образование прямого били­рубина, вывести который, т. е. связать с глюкуроновой кисло­той, печень полностью не способна.

При некрозе печеночной паренхимы может иметь место ги-перкалиемия, вызывающая клинические симптомы невроло­гического характера (гипорефлексия, парестезии, беспокойст­во, одышка, экстрасистолия), а также признаки тяжелой ин­токсикации.

Результатом иммунной и ферментной аутоагрессии, рас­стройства внутриорганной микроциркуляции, тяжелых нару­шений метаболизма ацинарных клеток может явиться гемор­рагический или деструктивный панкреонекроз. Бурная акти­вация собственных протео- и липолитических ферментов (трипсина, хемотрипсина) сопровождается быстрым фермен­тативным аутолизом ацинарных клеток. Деструкция мембран­ных клеточных структур сопровождается выбросом из гранул секрета не в просвет протоков, а в интерстициальное про­странство, откуда ферменты всасываются в кровь и лимфу. Активированный трипсин "включает" в цепь нарушений кал-ликреин-кининовую систему, высвобождает гистамин и серо-тонин, что сопровождается расстройством гемо- и лимфоцир-куляции, образованием некрозов.

Помимо острой почечно-печеночной недостаточности, при деструктивном панкреатите возникают гипергидратация лег­ких, миокардиодистрофия, асцит.

Для гестоза характерна неодинаковая степень поражения сосудов разных органов, поэтому имеют место различные клинико-морфологические варианты.