Цитотоксическая (тканевая) гипоксия

Цитотоксическая (тканевая) гипоксия – возникает вследствие нарушения утилизации тканями кислорода при снижении активности ферментов дыхательной цепи. В основе патогенеза цитотоксической гипоксии – повышение напряжения кислорода и содержания гемоглобина в венозной крови при отсутствии гипоксемии и цианоза, а также нарушение способности тканей утилизировать кислород крови в связи с уменьшением эффективности биологического окисления. Данный вид гипоксии фактически является конечным этапом всех разновидностей гипоксии.

Различают первичную и вторичную эндогенную цитотоксическую гипоксию. Основными причинами первичной гипоксии может быть нарушение синтеза ферментов дыхательной цепи при авитаминозах В₁, В₂, РР; при разобщении окисления и фосфорилирования и/или инактивации дыхательных ферментов цитотоксическими веществами (нитритами, цианидами, барбитуратами, алкоголем и др.); при повреждении митохондрий токсинами, ионизирующей радиацией, продуктами свободно-радикального окисления. Наиболее ярко тотальная гистотоксическая гипоксии проявляется при отравлении цианидами. При первичной цитотоксической гипоксии усиление процессов окислительного фосфорилирования становится невозможным даже при высоком напряжении кислорода в митохондриях.

При вторичной цитотоксической гипоксии сохраняется структура ансамблей дыхательных ферментов и при падении напряжения кислорода в митохондриях их функция снижается обратимо.

Внутриклеточные механизмы гипоксии

Нарушения кислородного режима организма и метаболические изменения в органах и тканях тесно взаимосвязаны. Повреждающее действие гипоксии на клетки происходит в 2 этапа. Первый этап - связан с быстро развивающимся энергетическим дефицитом, поскольку кислород как субстрат последнего фермента в дыхательной цепи митохондрий – цитохромоксидазы, участвует в реакциях аэробного образования энергии. Второй этап – характеризуется нарушениями обмена кальция, ключевого регулятора внутриклеточных процессов.

Первый этап. Дыхательнаяэлектрон-транспортная цепь и система сопряжения окисления с фосфорилированием являются митохондриальным комплексом, который не только генерирует энергию, но и играет роль регулятора потребления кислорода и скорости его поступления из внеклеточной среды в митохондрии. При гипоксии страдают практически все энергозависимые реакции, (формирование мембранного потенциала, транспорт ионов, электрогенная функция клеток и другие), в том числе механизмы, опосредующие перенос электронов по дыхательной цепи митохондрий. Поэтому нарушения работы митохондриального ансамбля дыхательных ферментов при гипоксии различного происхождениявстречаются очень часто. Это явление в патологии получило название «биоэнергетической гипоксии».

Биоэнергетическая гипоксия

Биоэнергетическая гипоксия – это фазный процесс, в основе которого лежат последовательные нарушения свойств митохондриальных ферментных комплексов, опосредующие расстройства энергосинтезирующей функции дыхательной цепи (рис. 9.2).

Первая стадия (компенсированная) связана с инактивацией НАД-зависимого пути окисления. НАДН служит “входными воротами” и основным донором электронов для дыхательной цепи. В связи с тем, что помимо НАДН поставщиком электронов в дыхательную цепь является сукцинат, происходит компенсаторное усиление этого, сукцинатоксидазного, пути. Однако, поток электронов от НАДН к терминальному участку (цитохромоксидаза - а+а3) дыхательной цепи прерывается, а способность образования АТФ в первом пункте окислительного фосфорилирования утрачивается.

Вторая стадия (декомпенсированная) возникает при дальнейшем снижении поступления кислорода в клетки. Она проявляется подавлением межмолекулярного переноса электронов в области цитохромов b-с, расположенных в середине дыхательной цепи. Интенсивность дыхания и содержание АТФ начинают прямо зависеть от концентрации кислорода в клетках. Наблюдается выход из клетки ферментов цитозоля, активируются процессы свободнорадикального окисления, происходит подавление энергозависимых процессов и специфических функций клеток.

Третья(терминальная) стадия возникает в условиях практически полного отсутствия в среде кислорода и характеризуется ингибированием терминального комплекса дыхательной цепи - цитохромоксидазы, кинетические свойства которой определяют ее высокое сродство к кислороду.

Все стадии биоэнергетической гипоксии коррелируют с изменениями содержания АТФ и интенсивностью ведущих энергозависимых процессов в клетках. Нарушения функций дыхательных цепей в митохондриях при гипоксии долго остаются “в тени”, они предшествуют или развиваются параллельно с физиологическими и клиническими проявлениями кислородного голодания.

Следовательно, результатом первого этапа повреждающего действия гипоксии на клетки становится снижение уровня энергообеспечения метаболических реакций, ацидоз, накопление глутамата во внеклеточном пространстве, деполяризация клеточных мембран.

Второй этап. Второго этап повреждающего действия гипоксии проявляется нарушениями гомеостаза ионов кальция (Cа²⁺), приводящими к активации биохимических механизмов, связанных с деструкцией клеточных элементов. Выброс кальция (Cа²⁺ ) из внутриклеточных цистерн и его накопление в цитозоле приводит к активации цикла арахидоновой кислоты, накоплению в клетках биологически активных веществ: простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов, а также к усилению свободнорадикальных процессов. Активность Са-зависимых митохондриальных ферментов (пируватдегидрогеназы, изоцитратдегидрогеназы, α-кетоглутаратдегидрогеназы) снижается, клеточное дыхание и энергосинтезирующая функция митохондрий угнетается. Возникающий энергодефицит и сопутствующие ему нарушения метаболизма углеводов, жиров и белков становятся патогенными факторами, способными нарушать функции мембраносвязанных белков, структуру протеин – липидного взаимодействия и физико-химические свойства мембран. Это создает дополнительные предпосылки для дальнейшей инициации перекисного окисления липидов, которое обладает автономным выраженным мембраноповреждающим эффектом и замыкает порочный круг гипоксического повреждения клетки.

Смешанная форма гипоксии

Выделение отдельных типов гипоксии весьма условно, поскольку в практической медицине наиболее часто встречаются сочетание различных форм гипоксии, которые формируют смешанный тип гипоксии, приводящий к тяжелым последствиям. Например, при действии наркотических веществ в высоких дозах угнетается функция сердца, нейронов дыхательного центра и активность ферментов тканевого дыхания. В результате развивается смешанная гипоксия гемодинамического, дыхательного и тканевого типов. При острой массивной кровопотере снижается кислородная ёмкость крови в связи с уменьшением содержания гемоглобина и нарушается кровообращение, что сопровождается развитием гемической и циркуляторный типы гипоксии.

Патогенез гипоксии смешанного типа включает звенья патогенеза разных типов гипоксии. Смешанная гипоксия часто характеризуется взаимным потенцированием отдельных её типов с развитием тяжёлых и даже терминальных состояний. Изменения газового состава и рН крови при смешанной гипоксии определяются доминирующими расстройствами механизмов транспорта и утилизации кислорода, субстратов обмена веществ, а также процессов биологического окисления в разных тканях.