Препараты гормонов гипоталамуса. Механизмы действия. Применение. Побочные эффекты.
Гипофиз – один из отделов промежуточного мозга, который выполняет нейроэндокринные функции. Анатомически и гистологически в гипофизе выделяют 3 доли – переднюю, среднюю (промежуточную) и заднюю. Передняя и средняя доли гипофиза содержат гормонпродуцирующие клетки, которые вырабатывают тропные гормоны и поэтому в функциональном плане эти две доли объединяют в аденогипофиз. Задняя доля гипофиза не содержит гормонпродуцирующих клеток, а исполняет роль своеобразного депо для гормонов, которые вырабатываются гипоталамусом. Поэтому заднюю долю гипофиза обозначают как нейрогипофиз.
Гормональная функция гипофиза находится под контролем гипоталамуса, в ядрах которого вырабатываются гормоны, которые либо стимулируют продукцию гипофизарных гормонов (либерины), либо ее тормозят (статины). Эти гипоталамические гормоны получили название рилизин-факторов.
По своей природе гормоны гипофиза и гипоталамуса являются белками или небольшими пептидами и оказывают свое действие через рецепторы, расположенные на поверхности мембраны клетки. По своему химическому строению тропные гормоны гипофиза могут быть разделены на 3 семейства:
n Семейство соматотропина: представлено гормоном роста (СТГ) и пролактином;
n Семейство гликопротеинов: представлено тиреотропным гормоном, фолликулостимулирующим (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ);
n Семейство проопиомеланокортина: представлено адренокортикотропным гормоном (АКТГ), меланоцит-стимулирующим гормоном (МСГ) и липотропными гормонами (ЛТГ).
Классификация препаратов гормонов гипоталамуса:
- Серморелин
- Соматостатин
- Октреотид
- Гонадорелин
Серморелин (Sermoreline, Geref). Синтетический пептид СТРГ29. Применяется парентерально внутривенно, подкожно или интраназально, при этом, соотношение активности лекарственного средства составляет 300:10:1 соответственно.
Механизм действия и фармакологические эффекты. Стимулирует секрецию единственного гормона – гормона роста. Действие обусловлено активацией специфических рецепторов на поверхности гипофизарных клеток. Эффект соматотропинрилизинг гормона не ограничен во времени и при его повторном применении не развивается привыкания.
Применение: В настоящее время используется только с диагностическими целями у детей с отставанием в росте для постановки диагноза дефицита гормона роста (гипофизарного нанизма). Для этого у пациента берут пробы крови до введения серморелина в дозе 1 мкг/кг, а также через 15, 30, 45, 60 и 90 минут после его введения. Если уровень СТГ после введения серморелина составляет:
· менее 5 нг/мл – глубокий дефицит гормона роста;
· 5-7 нг/мл – дефицит гормона роста;
· 7-10 нг/мл – относительный дефицит гормона роста;
· более 10 нг/мл – нормальный уровень гормона роста.
Нежелательные эффекты: ощущение жара, приливы крови к лицу и боли в месте введения.
Форма выпуска: порошок во флаконах по 50 мкг.
Аналоги соматостатина. Соматостатин – тетрадекапептид (содержит 14 аминокислот), является гормоном гипоталамуса. Синтезируется в виде просоматостатина – полипептида из 28 аминокислот, который при активации подвергается протеолизу и фрагмент 15-28 выполняет роль гормона. Активным центром (доменом) соматостатина является последовательность –Phe-Trp-Lys-Thr- в положении 7-10 полипептидной цепи.
Октреотид (Octreotide, Sandostatin). Синтетический аналог соматостатина, содержит 8 аминокислот (октапептид) и воспроизводит активный домен молекулы соматостатина.
Механизм действия. Взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Всего идентифицировано 5 типов соматостатиновых рецепторов: SSTR1-4 – в равной степени активируются соматостатином и просоматостатином, SSTR5 – в 15-20 раз сильнее активируется просоматостатином. Активация рецепторов сопровождается развитием соответствующих фармакологических эффектов.
Фармакокинетика. Соматостатин при подкожном и внутривенном введении быстро расщепляется эндо- и аминопептидазами с периодом полуэлиминации всего 2-3 мин. Октреотид имеет более медленную элиминацию, чем естественный соматостатин. Его период полуэлиминации составляет 80-90 мин, что в 30 раз превышает аналогичный показатель у природного соматостатина.
Фармакологические эффекты. Фармакологические эффекты определяются локализацией рецепторов соматостатина:
· Рецепторы SSTR2 и SSTR5 располагаются на клетках гипофиза. Их активация приводит к снижению синтеза и секреции соматотропного гормона.
· Рецепторы SSTR1, SSTR3 и SSTR4 расположены на клетках периферических органов:
] Поджелудочная железа. Соматостатин вызывает торможение секреции инсулина, глюкагона, пищеварительных ферментов и бикарбонатов.
] Желудочно-кишечный тракт. Сомастостатин вызывает снижение секреции гастрина, холецистокинина, мотилина, панкреозимина, вазоинтестинального пептида, соляной кислоты и желчи. Указанные гормоны регулируют моторную и секреторную функцию ЖКТ.
] Сосуды внутренних органов. Соматостатин вызывает сужение венозных сосудов и уменьшаение кровотока через них.
В отличие от природного соматостатина октреотид в 45 раз активнее подавляет секрецию гормона роста и только в 2 раза активнее подавляет секрецию инсулина. Это связано с тем, что профиль действия октреотида на рецепторы несколько отличается от профиля соматостатина. Сродство рецепторов к соматостатину уменьшается в ряду: SSTR1=SSTR2=SSTR3 =SSTR4>>SSTR5, тогда как для октреотида этот ряд имеет вид SSTR2>SSTR5>SSTR3>>SSTR1=SSTR4. Благодаря такой разнице во влиянии на секрецию инсулина можно подобрать дозы октреотида, которые бы эффективно подавляли секрецию гормона роста и практически не влияли на уровень инсулина. Для естественного соматостатина выполнить такой подбор дозы чрезвычайно трудно, поэтому при его применении угнетение секреции инсулина и диабетогенное действие практически неизбежно.
Показания для применения и режим дозирования:
1. Акромегалия, обусловленная гормонпродуцирующей опухолью гипофиза при отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения, лучевой терапии, у неоперабельных пациентов или лиц, отказавшихся от хирургического лечения. Первоначальная доза 50-100 мкг подкожно с интервалами 8-12 часов. Максимально допустимая доза 1,5 мг/сут. Применение октреотида позволяет снизить уровень СТГ на 50% у всех пациентов, у половины больных наблюдается полная нормализация уровня гормона роста. Кроме того, возможно уменьшение опухоли в объеме, что позволяет упростить хирургическое лечение. В последнее время было показано, что даже пероральный прием окстреотида позволяет снизить секрецию гормона роста. Однако, эффективная доза при этом превышает 24 мг/сут (что как минимум в 16 раз выше, чем доза при парентеральном введении).
2. Гормонсекретирующие опухоли энтерохромаффинной системы кишечника и желудка – карциноид, ВИПомы, гастриномы, глюкагономы, инсулиномы. В данном случае окстреотид назначают подкожно по 50 мкг 1-2 раза в сутки. По мере необходимости дозу можно увеличить до 100-200 мкг 3 раза в день.
3. Рефрактерная диарея у пациентов, страдающих СПИДом. Окстреотид понижает выделение вазоинтестинального пептида и холецистокинина – основных стимуляторов моторной и секреторной функции кишечника. В итоге, понижается пропульсивная моторика и уменьшается секреция пищеварительных соков на фоне повышения абсорбции воды. Все это способствует обстипационному эффекту. Окстреотид применяют подкожно по 100 мкг 3 раза в день в течение недели. Если интенсивность диареи не уменьшается, дозу увеличивают до 250 мг 3 раза в сутки. Однако, если в течение недели после этого диарея не проходит лечение следует прекратить.
4. Лечение хронического панкреатита, свищей поджелудочной железы, ведение пациентов после операции на поджелудочной железе. Октреотид угнетает панкреатическую секрецию, обеспечивая функциональный покой железе. Применяют его подкожно по 100 мкг 3 раза в день на протяжении недели.
5. Остановка кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода. При этом состоянии проводят длительную (до 5 дней) инфузию октреотида со скоростью 25-50 мкг/ч.
Нежелательные эффекты. Наиболее часто отмечаются тошнота, боли в животе, метеоризм и стеаторея. Обычно в начале лечения возможно возникновение преходящего снижения толерантности к глюкозе. У 18% пациентов после 6 месячной терапии октреотидом возникает холестаз и желчнокаменная болезнь.
Форма выпуска: раствор 50 мкг/мл (0,005%); 100 мкг/мл (0,01%) и 500 мкг/мл (0,05%) в ампулах по 1 мл; 200 мкг/мл (0,02%) во флаконах по 5 мл.
Аналоги гонадолиберина. Гонадолиберин – декапептид, который обнаружен у всех млекопитающих. В медицинских целях используют природный гонадолиберин (гонадорелин) или его синтетические аналоги (бусерелин, госерелин).
Гонадорелин (Gonadorelin, Faktrel, Lutrepals). Гонадолиберин вырабатывается в гипоталамусе в пульсовом режиме, частота и амплитуда импульсов задаются особыми нейронами – генераторами ритма.
Механизм действия и фармакологические эффекты.
У мужчин импульсы секреции гонадолиберина следуют с частотой около 1 импульса в 2 часа. Гонадолиберин связывается с рецепторами на поверхности гипофиза и активирует их. Рецепторы через Gq-белок передают сигнал на фосфолипазу С, которая расщепляет фосфатидил-инозитол бифосфат до диацилглицерола и инозитол-трифосфата. Оба этих соединения способствуют увеличению внутриклеточной концентрации ионов кальция и повышают тем самым активность ферментов синтеза фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), необходимых для развития и функционирования репродуктивной системы. Кроме того, гонадолибериновые рецепторы передают сигнал через другой Gs-белок на аденилатциклазу и, повышая ее активность, приводят к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ. цАМФ увеличивает активность зависимых от нее протеинкиназ, каталитические субъединицы протеинкиназ активируют цитоплазматические ферменты, а рецепторные субъединицы вместе с цАМФ поступают в ядро клетки, где повышают активность генов, контролирующих синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ), необходимого для синтеза половых гормонов и сперматогенеза.
У женщин в 1-ю фазу менструального цикла (фолликулиноавя фаза или фаза созревания фолликула) импульсы следуют с частотой 1 в час, амплитуда их невысокая. Такой ритм секреции (частые малые пики) активирует гонадолибериновые рецепторы и связанные с ним Gq-белки, передающие сигнал на фосфолипазу С. В итоге, в клетках гипофиза стимулируется преимущественно продукция ФСГ, который обеспечивает процессы созревания фолликулов и синтез в яичниках эстрогенов.
Во вторую половину цикла (лютеиновая фаза, которая начинается после овуляции – выхода созревшей яйцеклетки) частота импульсов падает, а их амплитуда возрастает (1 импульс секреции в 2 часа). Такой ритм секреции приводит к тому, что активированные под влиянием гонадолиберина рецепторы гипофиза передают сигнал как через Gq-белки, так и Gs-белки на фосфолипазу С и аденилатциклазу соответственно. В итоге, обеспечивается продукция как ФСГ, так и ЛГ, что необходимо для процессов синтеза эстрогенов и прогестерона в яичниках, подготовки родовых путей к имплантации яйцеклетки.
Применение и режимы дозирования: С диагностическими целями гонадорелин применяют для выявления причин замедленного полового созревания у подростков с гипогонадизмом. Для этого проводят отбор крови до введения 100 мкг гонадорелина подкожно и через 15, 30, 45, 60 и 120 мин после инъекции. В крови определяют содержание ЛГ. Если пик концентрации ЛГ превышает 15,6 ЕД/л, то гипофиз функционирует нормально и гипогонадизм связан с нарушением функционирования половых желез. Если же пик концентрации ЛГ ниже указанного предела, то имеет место заболевание гипоталамо-гипофизарной области.
С терапевтическими целями гонадорелин используют для стимуляции созревания яйцеклетки и овуляции у женщин с аменореей и бесплодием, поддержания функции желтого тела в ранние сроки беременности. В этих случаях гонадорелин вводят внутривенно по 2,5-5 мкг (до 10 мкг) через специальную помпу каждые 90 мин в течение 14-21 дня до наступления овуляции и затем еще такой же период времени для поддержания функции желтого тела.