Антикоагулянты. Классификация. Препараты гепарина. Механизм действия. Пути введения. Показания к применению. Антагонисты гепарина. Влияние на свертывание крови гирудина.

Лекарственные средства, которые снижают свертывание крови и препятствуют образованию фибринового тромба. Класс:

I. Прямые антикоагулянты Гепарин(В крови связывается с антитромбином III. Образуется комплекс, который реагирует с тромбином, VIIа, IXа и Xа факторами свертывания крови и инактивирует их коагулянтное действие.

Прим: Для снижения свертывания крови in vivo и in vitro),ЭноксапаринОтличие от обычного гепарина:1. Инактивирует только Xа фактор свертывания крови, но не тромбин2. Хорошо всасывается при п/к введении3. Действие более длительное; Прим.: для профилактики тромбозов.),Гирудин(Инактивирует тромбин без участия антитромбина III. Прим.: Применяется для профилактики тромбозов.

II. Непрямые антикоагулянты:Неодикумарин, Варфарин, Фенилин

(Мд. Непрямых: угнетают процесс карбоксилирования предшественников II, VII, IX и X факторов свертывания в печени, блокируя превращение эпоксидной формы витамина К в ею восстановленную. Поб.эф.: Кровотечения, нар ф-ии печени, диспепсические растр, лейкопения, Аллерг. р-ии, некроз кожи(варфарин-тератогенное д-ие); Прим: для проф тромбозов и эмболий).

Гепарин (Heparin) – сульфатированный мукополисахарид, который за счет остатков серной кислоты (-SO3H) имеет избыточный отрицательный заряд. Историческая справка. В 1916 г. американский студент-медик J. McLean при изучении липидного про-коагулянта неожиданно обнаружил фосфолипидный компонент, который обладал сильным антикоагулянт-ным эффектом. В 1922 г. Howell, в лабораториантикоагулянт в водорастворимой формеи которого в то время как раз работал J. McLean, выделил этот и назвал его гепарином. В 1939 г. K. Brinkhous и сотр. обна-ружили, что противосвертыеающий эффект гепарина опосредован эндогенным компонентом плазмы крови. В 1969 г. этот фактор противосвертывающей системы был идентифицирован как антитромбин III. Гепарин состоит из остатков N-ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты (или ее изомера L-идуроновой кислоты). Антикоагулянтный эффект гепарина зависит от количества L-идуроновой кислоты в молекуле: чем ее больше, тем выше активность гепарина. В обычных коммерческих препаратах гепарина до 70% всех кислотных остатков представлены идуроно-вой кислотой. Гепарин синтезируется в тучных клетках из N-ацетилглюкозамина и D-глюкуроновой кислоты и хранится в специальных гранулах. В каждой грануле содержится 10-15 цепей ге-парина из 200-300 субъединиц, присоединенных к белковому ядру, общая масса получивше-гося гликопептида составляет 750.000-1.000.000 Да. Внутри гранул гепарин подвергается сульфатированию, а D-глюкуроновая кислота изомеризуется в L-идуроновую. Каждая из этих реакций при синтезе гепарина не является обязательной, поэтому, даже в одной клетке молекулы гепарина могут существенно отличаться друг от друга. Перед секрецией гликопеп-тид подвергается ферментативному гидролизу эндо-β-D-глюкуронидазой и гепарин выделя-ется в виде фрагментов массой 5.000-30.000 Да. В крови гепарин не определяется, т.к. быстро разрушается гепариназами печени и крови. Для клинического применения гепарин получают из слизистой оболочки кишечника свиней или легких крупного рогатого скота. Препараты коммерческого гепарина имеют мо-лекулярную массу 15.000-30.000 Да. В связи с тем, что они различаются по происхождению, степени очистки и содержанию воды их дозировка выражается не в мг, а в международных единицах (ЕД). Согласно фармакопее США за 1 ЕД принимают такое количество гепарина, которое предотвращает свертывание 1 мл цитратной плазмы овец в течение 1 часа при до-бавлении к ней 0,2 мл 1% раствора хлорида кальция. Активность 1 мг гепарина составляет 120-130 ЕД.В целом, препараты свиного гепарина более активные (сильнее ингибируют фактор Ха) и действуют более длительно. Для нейтрализации свиного гепарина требуется меньше про-тамина. Полагают, что эти различия обусловлены меньшим содержанием в свиных гепари-нах хондроитина. Кроме того, было показано, что препараты свиного гепарина реже вызы-вают тромбоцитопению (в 5,8% случаев, тогда как для бычьих гепаринов этот показатель ра-вен 15,6%).

Существуют различные соли гепарина – натриевая, кальциевая, калиевая, магниевая, бариевая. Наиболее широко в клинической практике применяются нариевая и кальциевая со-ли. Клиническая эффективность этих солей примерно одинакова, однако, натриевая соль ча-ще вызывает гематомы и болезненность в месте введения (в 4,5% случаев, против 3,5% при использовании кальциевой соли), но абсорбция кальциевой соли из места введения менее предсказуема по сравнению с натриевыми солями гепарина. МД: активный центр гепарина представлен пентасахаридом «N-сульфатированный глюкозамин-6-О-сульфат, L-идуроновая кислота, N-сульфатированный глюкозамин-3,6-О-сульфат, D-глюкуроновая кислота, N-ацетилглюкозамин-6-О-сульфат» (на рисунке слева на-право), который имеется примерно на 30% молекул коммерческих препаратов гепарина. Ге-парин выступает в роли кофактора антитромбина III. Сам по себе антитромбин III обладает собственной антикоагулянтной активностью, но в отсутствие гепарина она чрезвычайно низ-ка. После взаимодействия с гепарином антикоагулянтная активность антитромбина увеличи-вается в 700-1000 раз. Гепарин подобно своеобразной «матрице» соединяется с антитромби-ном III и «раскрывает» его активный центр таким образом, что антитромбин III легко образу-ет комплексы с каталитическими центрами II, VII, IX, X и XI факторов свертывающей сис-темы. Сразу после связывания антитромбина с этими факторами свертывания гепарин дис-социирует из комплекса и может активировать следующую молекулу антитромбина III (т.е. в ходе этой реакции гепарин не расходуется, а выступает в роли истинного катализатора). Связывание антитромбина III с факторами свертывающей системы чрезвычайно проч-ное и они не могут провести гидролиз антитромбина. В итоге, активные центры факторов свертывающей системы оказываются блокированы и они теряют способность выступать в качестве ферментов и активировать другие факторы каскада коагуляции. Таким образом, ан-титромбин III является своеобразным «летальным» субстратом для факторов свертывающей системы крови. Другой, не менее важной стороной действия комплекса «гепарин-антитромбин III» яв-ляется его способность фиксироваться на рецепторах эндотелиальных клеток и стимулиро-вать поступление в кровь ТFPI, в результате чего его уровень в крови повышается в несколь-ко раз. ТFPI ингибирует комплекс «IIIа-Vа-Ха-Са2+» и приводит к нарушению не только ко-нечного этапа свертывания крови (активация протромбина), но и его начального этапа по внешнему пути (образование протромбиназы). В настоящее время показано, что действие гепарина связано не только с его влиянием на активность антитромбина III. Установлено, что гепарин повышает антитромботический потенциал эндотелия. При введении в кровоток он быстро фиксируется на поверхности эн-дотелиальных клеток и увеличивает их отрицательный заряд. Так, уже через 5 минут после внутривенного введения концентрация гепарина на эндотелии в 75-100 раз превышает его

концентрацию в плазме крови. ФЭ: Гепарин оказывает дозозависимое антикоагулянтное действие:

• при концентрации в плазме менее 0,1 ЕД/мл гепарин замедляет скорость активации фак-

тора Ха, не влияя существенно на общее время свертывания крови;

• в концентрации 0,2-0,5 ЕД/мл вызывает гипокоагуляцию, инактивирует фактор Ха (удли-

няет АЧТВ) и замедляет активацию фактора II (тромбина);

• в концентрации 0,7-0,8 ЕД/мл гепарин инактивирует факторы Ха и IIа, удлиняя АЧТВ и

тромбиновое время;

• в концентрации более 1 ЕД/мл (>100.000 ЕД/сут) гепарин обладает собственным анти-коагулянтным эффектом, не зависящим от наличия в плазме антитромбина III. В настоя-щее время полагают, что эта «собственная» антикоагулянтная активность гепарина связа-на с его способностью активировать гепариновый кофактор II – один из представителей серпиновых антикоагулянтов. В отличие от антитромбина III гепариновый кофактор II не только угнетает процесс коагуляции крови, но и несколько увеличивает активность плаз-мина. Кроме антикоагулянтного эффекта, для гепарина характерен ряд других полезных фар-макологических эффектов:

1. Гепарин оказывает антиагрегантное действие, благодаря повышению отрицательного за-

ряда эндотелия при связывании со специфическими рецепторами на его поверхности.

2. В относительно высоких дозах гепарин стимулирует фибринолиз. Отчасти это обуслов-

лено его влиянием на гепариновый кофактор II (см. выше), а также способностью гепари-

на связывать и инактивировать РАI-1 (ингибитор активатора плазминогена).

3. Гепарин оказывает гиполипидемическое действие – увеличивает скорость гидролиза

триглицеридов в составе хиломикронов и ЛПОНП плазмы крови и понижает тем самым

уровень холестерина и триглицеридов плазмы. Этот эффект объясняют способностью ге-

парина стимулировать секрецию липопротеинлипазы в кровь. Следует помнить, что ли-

политический эффект гепарина конкурирует с его антикоагулянтным эффектом, поэтому

у лиц с гиперлипидемией антикоагулянтное действие гепарина может быть незначитель-

ным. Кроме того, липолитический эффект гепарина приводит к увеличению содержания

жирных кислот в плазме и усилению их транспорта в миокард. Окисление жирных кислот

требует значительных расходов кислорода, поэтому у пациентов с миокардитами и кар-

диомиопатиями перегрузка клеток миокарда жирными кислотами может спровоцировать

срыв ритма.

4. Гепарин тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, замедляет процессы

атероматозного повреждения и гипертрофии миокарда и артериол у пациентов с артери-

альной гипертензией. Полагают, что этот эффект гепарина связан с его способностью об-

разовывать стабильные комплексы с кислым и основным факторами рота фибробластов

(aFGF и bFGF). У лиц с артериальной гипертензией и гломерулонефритом эти факторы

роста присутствуют в чрезвычайно высоких концентрациях и способны активировать т.н.

низкоаффинные рецепторы миоцитов и мезенхимальных клеток, запуская процесс их не-

контролируемой пролиферации. Благодаря комплексообразованию с гепарином возника-

ет своеобразное депо ростовых факторов, из которого происходит их медленное выделе-

ние, благодаря чему ростовые факторы воздействуют в первую очередь на высокоаффин-

ные рецепторы мезенхимальных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Активация

высокоаффинных рецепторов – необходимое условие реализации антипролиферативного

эффекта факторов роста.

5. Гепарин нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов в ходе иммунного ответа, инактиви-

рует систему комплимента, что в итоге проявляется противовоспалительным и иммуно-

депрессивным действием.

6. Гепарин потенцирует гипогликемизирующий эффект инсулина и пероральных сахаропо-

нижающих средств.

7. Гепарин снижает способность тироксина связываться с тироксинсвязывающим белком

плазмы крови. Это приводит к увеличению свободной фракции Т4 в крови и возникнове-

нию гипертиреоза у лиц с исходно повышенным уровнем этого гормона.

8. Гепарин тормозит избыточный синтез альдостерона. Снижение уровня альдостерона

обеспечивает диуретический эффект гепарина и его К+-сберегающее действие.

ФК: Гепарин хорошо всасывается после перорального введения. Однако, в процессе аб-сорбции он подвергается действию нитродесульфамидаз, которые вызывают десульфатиро-вание гепарина. Десульфатированный гепарин утрачивает многие из своих свойств: он не способен фиксироваться на эндотелии сосудов, а практически полностью поступает в печень,

где гепариназами разрушается до низкомолекулярных фрагментов, которые в виде комплек-сов выводятся почками. В 80-90-е гг XX века в США, Японии, Германии и Италии были соз-даны особые пероральные формы гепарина, которые обеспечивали высокую скорость его по-ступления в кровоток и тем самым защищали от десульфатирования. Однако, эти препараты не нашли широкого клинического применения. Основными путями введения гепарина в настоящее время являются подкожный и внут-ривенный. При подкожном введении гепарин вводят в область фланков живота, чуть ниже пупка. Инъекцию выполняют в кожную складку, строго перпендикулярно, т.к. при такой тех-нике исключено случайное введение гепарина в дерму и его разрушение нитродесульфа-мидазами. Биодоступность гепарина после подкожного введения составляет около 30%. Ан-

тикоагулянтный эффект достигает максимума уже через 40-60 мин и продолжается до 6-8 часов. Внутривенно гепарин может вводиться в виде длительной внутривенной инфузии и в виде болюсно-инъекционного режима. После однократного болюсного введения гепарина гипокагуляция возникает немедленно и уже через 10 мин она может доходить до полной не-

свертываемости крови. Такой резкий сдвиг коагулянтного потенциала таит в себе угрозу раз-вития геморрагий и гематом (например, в виде инсультов) у пациентов с артериальной ги-пертензией, язвенными поражениями ЖКТ. Кроме того, первоначальная гипокоагуляция очень кратковременная и уже через 60-90 минут большая часть гепарина связывается клет-

ками интимы сосуда. Поэтому для адекватного поддержания гипокоагуляции при болюсном введении гепарин необходимо вводить каждые 1,5-2,5 ч, что очень затруднительно для пер-сонала клиник и часто приводит к геморрагическим осложнениям (относительный риск в 4-7 раз выше, чем при постоянной внутривенной инфузии той же суточной дозы). Практиковав-шийся ранее режим внутривенного болюсного введения гепарина через каждые 4 часа вооб-ще является неприемлимым, т.к. в этом случае свертываемость крови подвергается большим колебаниям – от глубокой гипокоагуляции после введения препарата, до нормо- или гипер-коагуляции перед очередным его введением.

Внутримышечное введение гепарина в настоящее время является недопустимым, по-скольку при этом в богато васкуляризированной мышечной ткани могут образовываться ге-матомы, которые не сразу выявляются и могут быть причиной значительных кровопотерь. В крови гепарин связывается в основном с липопротеинами, а также с фибриногеном,

макроглобулинами и альбуминами. Гепарин не проникает через плаценту и в молоко матери, поэтому может применяться при беременности и у кормящих матерей. Гепарин накапливает-ся в макрофагах легких, печени и селезенки, где создается его значительное депо. Период полуэлиминации гепарина – дозозависимый параметр. При введении дозы 100 ЕД/кг он составляет 1,0 ч; 400 ЕД/кг - 2,5 ч и 800 ЕД/кг - 5 ч. Период полувыведения у муж-чин меньше, чем у женщин, он также укорочен у курящих лиц и пациентов с ТЭЛА.

Инактивация гепарина в крови происходит при участии гепариназы печени, а также 4 фактора свертывания крови из α-гранул тромбоцитов. Этот фактор связывает молекулы ге-парина и нарушает их способность активировать антитромбин III. Показания к применению гепарина и режимы базирования. При использовании гепари-на с лечебными целями предпочтительным является его внутривенное болюсное введение с последующей постоянной внутривенной инфузией. В случае профилактического применения гепарина, наилучшим, в настоящее время, считается его подкожное введение. Основными показаниями к применению гепарина являются:

1. Лечение острой ТЭЛА. Наиболее эффективным считается внутривенное введение гепа-

рина в виде болюса 5.000-10.000 ЕД с последующей постоянной инфузией со скоростью

1.000-1.500 ЕД/ч в течение 7-10 суток. Лабораторный контроль осуществляется путем

определения АЧТВ 4 раза в сутки. К концу первых суток необходимо добиться увеличе-

ния АЧТВ в 1,5-2,0 раза выше нормы. По мере достижения стабильных показателей

АЧТВ его контроль проводят 1 раз в сутки.

2. Лечение нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда без зубца Q. Рядом ис-

следований показано, что гепаринотерапия на 93% понижает частоту случаев смерти и

нефатального инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Долгое время полагали,

что при этой форме стенокардии единственно возможным является лишь непрерывное

внутривенное введение гепарина. Однако, в 1995 г в исследовании SESAIR Study Group

было убедительно доказано, что нет разницы в исходах при внутривенном инфузионном

и подкожном введении гепарина. В настоящее время подходы к методу гепаринотерапии

определяют исходя из классификации степени тяжести стенокардии предложенной E.

Braunwald (1989)3. При стенокардии IВС и IIВС класса тяжести применяется подкожное

введение гепарина по 5.000-15.000 ЕД каждые 8 часов (АЧТВ должно быть более 56 сек).