Механизм действия местных анестетиков
Основная точка приложения действия местных анестетиков -мембрана нейрона. Механизм действия местных анестетиков заключается в блокировании нервного импульса путем вмешательства в процессы генерации потенциала действия. Они уменьшают проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, что сопровождается деполяризацией мембраны. Одним из важнейших путей блокирования натриевых каналов является вытеснение местными анестетиками ионов кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны. Изменяя потенциал действия в мембранах нервных клеток, местные анестетики не приводят к выраженному изменению потенциала покоя.
Физико-химические свойства местных анестетиков, предопределяющие развитие нейроблокады: растворимость в жирах обеспечивает легкое проникновение через клеточную мембрану и, соответственно, силу действия; высокая степень связывания с белками обеспечивает более длительный анестетический эффект; константа диссоциации определяет скорость диффузии через клеточные мембраны нейронов и зависит от рН (при физиологичных значениях рН 50 % МА находится в организме в ионизированной форме и 50% — в неионизированной), то есть препараты с низкой константой диссоциации оказывают более быстрое местноанестетическоедействие.Действие местных анестетиков на различные типы нервных волокон неодинаково. Как правило, мелкие нервные волокна более чувствительны к действию анестетиков, чем крупные; миелинизированные волокна блокируются легче, чем немиелинизированные, потому что для этого необходима блокада лишь в местах перехватов Ранвье.Путем тщательного подбора местного анестетика и концентрации его раствора селективно блокируют болевую и температурную чувствительности (волокна А-дельта и С) без существенной двигательной блокады (волокна А-альфа). Селективность блокады зависит от разновидности нервных волокон, из которых состоит периферический нерв. Блокада протекает от периферии нерва к центру.Последовательность блокады периферических нервов: блок симпатических волокон нервных корешков, потеря болевой и температурной, проприоцептивной, тактильной чувствительности и ощущения давления, паралич двигательной активности.
14.Парацетамол.Несмотря на длительное использование парацетамола (П), механизмы его действия окончательно не выяснены. Известно, что внутривенное (в/в) введение препарата уже через 15 мин приводит к анальгетическому и через 30 мин - к жаропонижающему эффекту. Такое быстрое начало действия связывают с влиянием П на центральную нервную систему (ЦНС).Парацетамол быстро проникает через интактный гематоэнцефалический барьер у детей, достигая максимальной концентрации на 57 мин после в/в инфузии. Интенсивное проникновение парацетамола в ЦНС способствует быстрому центральному анальгетическому и жаропонижающему действию, которое, как полагают авторы, обеспечивается за счет нескольких механизмов. Во-первых, парацетамол ингибирует циклооксигеназу, снижая тем самым синтез простагландинов. Во-втрорых, действие парацетамола связано с активацией спинальных глютамат N-метил-D-аспартат рецепторов, влияющих на образование оксида азота. Наконец, парацетамол действует через серотонинергические механизмы в ЦНС.
Таким образом, в/в парацетамол может быть использован как эффективный и безопасный анальгетик у детей. При этом следует учитывать, что проникновение парацетамола в ЦНС у девочек происходит более интенисвно, чем у мальчиков.
15. Бензодиазепины,аллостерически взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) снижает возбудимость нейронов, связываясь с ГАМКА-рецепторами.[15] ГАМКА-рецептор — гетеромерный белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов и состоящий из пяти субъединиц, наиболее распространённая комбинация которых — две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами.[20]Кроме того, подтипы ГАМКА-рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам.[21] Все ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы хлора через клеточные мембраны внутрь нейронов, и два сайта связывания нейромедиатораГАМК, а некоторые подвиды ГАМКА-рецепторных комплексов также содержат один сайт связывания бензодиазепинов. Последние называют также бензодиазепиновыми рецепторами. Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-рецепторов. Для прикрепления также необходимо, чтобы α-субъединицы содержали аминокислотный остаток гистидина (то есть α1, α2, α3 и α5). По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком.[22] После связывания бензодиазепиновыйлиганд замыкает бензодиазепиновый рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. При этом учащается открытие ионных каналов, через которые ионы хлора поступают через клеточные мембраны внутрь нейронов. Возникает гиперполяризация постсинаптической мембраны и устойчивость нейронов к возбуждению.
Тормозящее действие ГАМК потенциируется, что приводит к седативному и анксиолитическому эффектам. Кроме того, различныебензодиазепины могут иметь различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц. Например, бензодиазепины с высокой афинностью к α1-субъединице обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект.[23] Кроме того, эффект бензодиазепинов зависит от дозы. По мере повышения дозы, центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический, лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон.[24]:84
Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые присутствуют в основном в периферической нервной системе, нейроглии.[25]Эти периферических рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма на повреждение.[16][26]Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитическый и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом.[17]
Фармакологическое действие
Противосудорожное, снотворное, седативное средство. Барбитурат длительного действия. Полагают, что эффектыфенобарбитала, как и других барбитуратов, обусловлены способностью усиливать и/или имитировать тормозящее действие GABA на синаптическую передачу. Седативно-снотворное действие связано с подавлением сенсорной зоны коры головного мозга, снижением двигательной активности, изменением функционального состояния мозга. Хотя механизм действия окончательно не установлен, фенобарбитал, как и другие барбитураты, по-видимому, проявляет особую активность на уровне таламуса, где подавляет восходящее проведение в ретикулярной формации, препятствуя тем самым передаче импульсов в кору головного мозга. Противосудорожное действие обусловлено подавлением моносинаптической и полисинаптической передачи в ЦНС.
Вызывает дозозависимое угнетение дыхания.
Фенобарбитал снижает концентрации билирубина в сыворотке крови, вероятно, за счет индукции глюкуронилтрансферазы - фермента, ответственного за связывание билирубина.
Как и другие барбитураты, способствует индукции микросомальных ферментов печени, тем самым усиливая или изменяя метаболизм других препаратов.
17. Атропин фармакологическое действие:
Алкалоид, содержащийся в растениях семейства пасленовых, блокатор м-холинорецепторов, в одинаковой степени связывается с М1-, М2- и М3-подтипами мускариновых рецепторов. Влияет как на центральные, так и на периферические м-холинорецепторы. Расширяет зрачки, затрудняет отток внутриглазной жидкости, повышает внутриглазное давление, вызывает паралич аккомодации. Зрачок, расширенный атропином, практически не суживается при инстилляции м-холиномиметиков и антихолинэстеразных ЛС. Максимальное расширение зрачка наступает через 30-40 мин, исчезает через 7-10 дней.
Атропин показания:
Для расширения зрачка и достижения паралича аккомодации (определение истинной рефракции глаза, исследование глазного дна); создания функционального покоя при воспалительных заболеваниях глаза (в т.ч. при ирите, иридоциклите, хориоидите, кератите, при травмах глаза, тромбоэмболии и спазме центральной артерии сетчатки).