Фармакология: задачи, методы исследования и положение в системе медицинских наук. фармакокинетика и фармакодинамика.

ФАРМАКОЛОГИЯ: ЗАДАЧИ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПОЛОЖЕНИЕ В СИСТЕМЕ МЕДИЦИНСКИХ НАУК. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА.

Фармакология - медико-биологическая наука о действии лекарствен­ных веществ на живые организмы, судьбе лекарств в организме, прин­ципах создания новых лекарственных средств.

Фармакология изучает изменения в организме, воз­никающие под влиянием лекарств (фармакодинамика), а также их вса­сывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию (фармакокинетика). Механизм действия лекарств рассматривается как влияние на биологические системы различной сложности - от целого организма до отдельных клеток, субклеточных образований, циторецепторов и ферментов.

Фармакология как самостоятельная наука сформировалась только в середине XIX века, когда появились экспериментальные методы иссле­дования. При проведении фармакологических исследований основное значе­ние имеют экспериментальные методы:

Скрининг (англ, to screen - просеивать) - простые методы оценки ак­тивности химических соединений в опытах на интактных животных, а также при экспериментальных моделях заболеваний в сравнении с действием известных лекарств (эффективность скрининга невелика - в среднем на один препарат, доводимый до стадии клинических испытаний, приходится 5-10тысяч предварительно проверенных со­единений);

•Углубленное изучение механизма действия с помощью физиологичес­ких, биохимических, биофизических, морфогистохимических, электронномикроскопических методов, методов молекулярной биологии. •Исследование фармакокинетики;

•Определение острой и хронической токсичности;

•Выявление специфических видов токсичности (иммунотоксичность, аллергизирующий, мутагенный, канцерогенный, эмбриотоксический, тератогенный, фетотоксический эффекты).

Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека - фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачами клинической фармаколо­гии являются клинические испытания новых лекарственных средств, переоценка известных препаратов, разработка методов эффективного и безопасного применения лекарств, устранение нежелательных послед­ствий их взаимодействия, проведение фармакокинетических исследо­ваний, организация информационной службы. Общая фармакология изучает общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики.

Фармакокинетика - судьба лекарств в организме: всасывание, рас­пределение, биотрансформация (метаболизм) и экскреция (греч. pharmacon - лекарство, kineo - двигать).

Фармакодинамика - биологические эффекты, локализация и ме­ханизм действия лекарств (греч. pharmacon - лекарство, dynamis -сила).

НЕТ ВОПРОСА 2

3.ЭНТЕРАЛЬНЫЕ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: КЛИНИЧЕС­КОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ДОСТОИНСТВА, НЕДОСТАТКИ, ВОЗМОЖНЫЕ ЛЕКАРСТВЕН­НЫЕ ФОРМЫ.

1. Прием лекарств внутрь (оральный путь)

При характеристике всасывания лекарств из пищеварительного трак­та необходимо учитывать, что слизистая оболочка желудка имеет боль­шую толщину, малую всасывающую поверхность, высокое электричес­кое сопротивление, покрыта слизью. Эпителий кишечника тонкий, с низ­ким электрическим сопротивлением, формирует значительную всасы­вающую поверхность. Лекарства даже в виде ионов быстрее всасыва­ются из кишечника.

Прием лекарств внутрь наиболее прост, удобен для больного, не требует стерилизации и участия медицинского персонала. Эффект на­ступает через 15-40 минут, дозы в 2-3 раза выше, чем при паренте­ральном введении. В ряде случаев внутрь назначают лекарства, пред­назначенные для местного действия в просвете кишечника (антибиоти­ки - полимиксин, неомицин; препараты ферментов).

Вместе с тем прием внутрь имеет ряд ограничений: •Лекарства могут разрушаться соляной кислотой желудочного сока (бен-зилпенициллин, эритромицин, адреналин), протеазами (белковые препараты - инсулин, кортикотропин), ферментами бактерий тол­стого кишечника (дигоксин); образовывать невсасывающиеся про­дукты при взаимодействии с муцином слизи (холиноблокаторы) и желчью (нистатин, полимиксин); •Способность к всасыванию отсутствует у высокополярных соединений

(миорелаксанты, стрептомицин);

•В присутствии пищи всасывание лекарств, как правило, замедляется в результате изменения рН пищеварительных соков и ускорения пе­ристальтики кишечника, исключение составляют жирорастворимые соединения - витамины, противогрибковый антибиотик гризеофуль-вин, которые более интенсивно резорбируются под влиянием желчи и жиров пищи;

•Лекарства образуют с компонентами пищи невсасывающиеся комп­лексы: например, антибиотики групп тетрациклина и левомицетина, сульфаниламидные средства, ацетилсалициловая кислота связыва­ются с ионами кальция и железа, содержащимися в пище; алкалои­ды осаждаются танином чая, кофе и фруктовых соков. Большинство

лекарств рекомендуют принимать за 30-40 минут до еды или через 1,5-2 часа после еды;

•Лекарства могут оказывать раздражающее влияние на желудок и ки­шечник (нестероидные противовоспалительные средства, соли ка­лия и брома, резерпин, нейролептик аминазин), такие препараты принимают после еды;

•Лекарства подвергаются пресистемному метаболизму - инактивации ферментами слизистой оболочки тонкого кишечника и печени до поступления в артериальный кровоток (нитроглицерин, противоарит-мическое средство этмозин, блокатор кальциевых каналов верапа-мил, р-адреноблокаторы);

•Прием внутрь невозможен при резекции органов пищеварения, их тя­желых заболеваниях, сопровождающихся синдромом мальабсорб-ции (ухудшение всасывания), а также при рвоте, оказании неотлож­ной помощи, бессознательном состоянии пациента, в раннем дет­ском возрасте.

•При приеме лекарств в положении лежа возможна их задержка в пи­щеводе с развитием изъязвлений, для профилактики этого ослож­нения лекарства запивают водой.

2. Сублингвальный (рассасывание под языком) и трансбуккальный (рассасывание за щекой) пути

Рассасывание в полости рта обеспечивает быстрое поступление ле­карств в систему верхней полой вены вследствие обильного кровоснаб­жения слизистой оболочки, при этом отсутствует действие пищевари­тельных соков и ферментов печени. Сублингвально принимают только средства с высокой растворимостью в липидах - нитроглицерин для купирования приступа стенокардии, антигипертензивные вещества - кло-фелин, нифедипин с целью купирования гипертонического криза, сте­роидные гормоны - метилтестостерон, прегнин, анаболические препа­раты. Некоторые лекарства оказывают в полости рта раздражающее действие.

3. Ректальный путь. Ректальный путь необходим при невозможности приема лекарств внутрь (рвота, бессознательное состояние). Из прямой кишки 50% дозы всасывается в систему нижней полой вены, минуя печень, а 50% - посту­пает в воротную вену и частично инактивируется в печени.

Ограничениями ректального введения являются высокая чувствитель­ность слизистой оболочки прямой кишки к раздражающим воздействи­ям (опасность проктита), малая всасывающая поверхность, короткий контакт лекарств со слизистой оболочкой, а также небольшой объем растворов для лечебных клизм (50-100 мл), неудобство проведения про­цедур на работе, в путешествии.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВ

После всасывания в кровь или непосредственного введения в кро­воток лекарства подвергаются распределению в водной фазе организ­ма, включающей кровь, внеклеточную и внутриклеточную воду (70% мас­сы тела). У детей в связи с большим, чем у взрослых, содержанием воды в организме, возрастает объем распределения некоторых ле­карств - сердечного гликозида дигоксина, холиноблокатора атропина, антибиотиков-аминогликозидов, поэтому их назначают в дозе, увели­ченной на 1 кг массы по сравнению с дозой у взрослых. При обезвожи­вании объем распределения лекарств уменьшается с ростом их кон­центрации и усилением фармакологических эффектов.

При внутривенном вливании наибольшая концентрация лекарств вначале создается в органах с обильным кровоснабжением - головном мозге, сердце, печени, почках, легких, эндокринных железах, получаю­щих 2/3 минутного объема крови. Спустя 6-10 минут лекарства пере­распределяются в органы с меньшим кровоснабжением - скелетные мышцы, жировую ткань. При введении внутрь, в мышцы и под кожу, вса­сывание и распределение происходят параллельно.

Кровь и хорошо перфузируемые органы относят к центральной камере; мышцы, кожу и жировые депо - к периферической камере. Понятие камеры условно, так как за ним не стоят анатомические образования, это фармакокинетическая модель.

Истинный объем распределения представляет собой объем жидких сред организма, в которых растворено лекарственное вещество. Очевидный объем распределения является абстрактным понятием, включающим истинный объем распределения и объем распределения части дозы, депонированной в связи с белками крови и в жировой ткани, другими словами, - это объем жидких сред организма, в которых могла бы распределиться вся введенная доза, чтобы со­здать концентрацию, равную концентрации в плазме крови. Объем распределения зависит от физико-химических свойств лекарства (молекулярная масса, раст­воримость в воде и липидах, степень диссоциации), возраста, пола больного, массы жировых депо, функционального состояния печени, почек, сердечно­сосудистой системы.

Депонирование лекарств. В крови лекарства транспортируются в форме депо с белками. Сла­бые кислоты связываются с альбуминами, слабые основания - с кислыми а,-гликопротеинами. Адсорбция лекарств на белках обратима и происхо­дит при участии вандерваальсовых, водородных, ионных, дипольных сил взаимодействия, алкилирование белков наблюдается редко. Комплекс с белками легче образуют липидорастворимые неполярные вещества. При высокой концентрации лекарств наступает насыщение мест связывания на белках крови. Более, чем на 90%, с белками связываются нейролептик аминазин, трициклические антидепрессанты, противоэпилептический пре­парат дифенин, (бета-адреноблокатор анаприлин, сердечный гликозид диги-токсин, мочегонное средство фуросемид. Специфические транспортные белки есть у витаминов, гормонов, ионов железа. Депонированные в комплексе с белками лекарства не оказывают фармакологическое действие. При дефиците белков крови (недоношен­ность, гипотрофия детей, голодание, заболевания печени и почек, ожо­ги) возрастает доля свободной фракции с усилением фармакологичес­ких эффектов. Связь с белками замедляет гломерулярную фильтрацию лекарств, но мало влияет на их секрецию в почечных канальцах и биотрансформацию. Лекарства могут конкурировать между собой и с естественными метаболитами организма за связь с белками крови. Так, лекарства кис­лого характера вытесняют из связи с белками билирубин с опасностью возникновения энцефалопатии у новорожденных. Белковая связь ле­карств играет роль в возникновении аллергических реакций. Лекарства адсорбируются также на эритроцитах (нитрофураны, ви-касол, местные анестетики) и тромбоцитах (серотонин). Связывание лекарств с белками крови зависит от многих факторов. В детском возрасте этот процесс происходит в меньшей степени, чем у взрослых (для сиба-зона, дифенина, анаприлина, лидокаина, теофиллина, ампициллина), так как у де­тей уменьшен синтез альбуминов и кислых альфа ,-гликопротеинов печенью (к 1-му году жизни ребенка их количество еще не достигает уровня взрослых), белки имеют качественно другую последовательность аминокислот, перегружены продуктами метаболизма (билирубин, жирные кислоты, стероиды). У пожилых людей наблюдается уменьшенное связывание тиопентала-натрия, дифенина, салициловой кислоты, бутамида в результате относительного дефицита альбуминов в крови. Имеются сообщения о зависимости от пола в связывании с белками антидеп­рессанта имипрамина, транквилизатора сибазона, антикоагулянта варфарина. У женщин связь лекарств с белками модифицируют эстрогены. В 3-м триместре беременности концентрация альбуминов в крови снижается на 1 г/100 мл с ослаб­лением связывания лекарств на 20%. Под генетическим контролем находятся рас­положение остатков сиаловой кислоты и композиция пептидной цепи в молекулах альфа ,-гликопротеина. Липидорастворимые лекарства депонируются в жировой ткани, на­пример, наркозное средство тиопентал-натрий после инъекции в вену быстро поступает в головной мозг и вызывает наркоз, но уже спустя 20-25 минут его основное количество оказывается в скелетных мыш­цах, а затем в жировых депо. Из депо тиопентал медленно вновь по­ступает в кровь и головной мозг, поэтому в посленаркозном периоде возникают депрессия и сонливость. У тучных людей масса жира дос­тигает 50% массы тела. Некоторые лекарства подвергаются избирательному распределению. Сердечные гликозиды создают в сердце концентрацию, в 4-10 раз бо­лее высокую, чем в крови; тетрациклин связывается с ионами кальция в костях.

БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВ

Биотрансформация представляет собой метаболические превраще­ния лекарств, в результате которых они приобретают полярные группы. При этом уменьшается растворимость в липидах, и возрастает раство­римость в воде. Полярные метаболиты в меньшей степени, чем исход­ные вещества, подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведе­ние с желчью в кишечник и повторное всасывание в кровь) и реабсорб-ции в почечных канальцах. Без биотрансформации одна терапевтичес­кая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в орга­низме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфи­ческих ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных прото­типов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии ци-тохрома Р-450, созданного в эволюции 3,5 миллиарда лет тому назад.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкого кишечника, почках, легких, коже и других органах, а также в крови. Наиболее изучены процессы биотрансформа­ции, протекающие на мембранах гладкого эндоплазматического рети-кулума (ЭПР) печени. При гомогенизации и ультрацентрифугировании клеток печени канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функцио­нально активные фрагменты - микросомы. Другими компартментами клеток, осуществляющими биотрансформацию, являются ядро, цитозоль, митохондрии, плазматическая мембрана.

Реакции биотрансформации разделяют на 2 фазы. В реакциях пер­вой фазы - метаболической трансформации молекулы лекарств под­вергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Их активность в результате метаболической трансформации, как правило, снижается, но может и повышаться. Во второй фазе - реакциях конъюгации исход­ные или предварительно метаболически измененные молекулы лекарств присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образовани­ем неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима затра­та энергии.

Реакции метаболической трансформации

Окисление

В ЭПР функционирует НАДФ-Н-зависимая дыхательная цепь. Ее терминальным переносчиком является цитохром Р-450 - мембраносвя-занный липофильный фермент группы многоцелевых монооксигеназ (включают кислород в субстраты). Цитохром Р-450 глубоко погружен в

липидный бислой мембраны ЭПР и функционирует совместно с НАДФ • Н-зависимой цитохром Р-450-редуктазой (соотношение количества мо­лекул цитохрома Р-450 и редуктазы составляет 10:1).

Вначале окисленный цитохром Р-450 присоединяет лекарство. Ком­плекс цитохром-лекарство восстанавливается цитохром Р-450-редукта-зой с использованием электрона НАДФ • Н и затем реагирует с молеку­лярным кислородом. Для активации кислорода необходимо присоеди­нение второго электрона. На финальном этапе монооксигеназной ре­акции один атом кислорода включается в молекулу окисляемого лекар­ства, второй - освобождается в составе воды, а окисленный цитохром Р-450 регенерирует (см. схему).

Суперсемейство цитохромов Р-450 поражает своими почти неогра­ниченными метаболическими возможностями. Оно включает более 300 клонированных вариантов цитохрома Р-450, способных катализи­ровать около 60 типов энзиматических реакций с сотнями потенциаль­ных субстратов. В клетках человека обнаружено 12 семейств цитохрома Р-450. В молекулах изоферментов одного семейства идентичны более 55% аминокислот, в молекулах, принадлежащих к разным семействам, идентичны 40% аминокислот.

Большинство реакций катализируют изоферменты цитохрома Р-450 семейств 1,2 и 3, из них основной изофермент для окисления лекарств -цитохром Р-450 ЗА.

Реакция окисление ксенобиотиков при участии цитохрома Р-450 легко

подвергается рас­щеплению с обра­зованием свобод­ных радикалов кислорода и высо­коактивных интер-медиатов (проме­жуточные продук­ты - эпоксиды, N-, S-окиси), стиму­лирующих пере-кисное окисление мембранных ли-пидов и вызываю­щих токсические некрозы клеток, появление неоан­тигенов, терато­генный, эмбрио-токсический эф-

фекты, мутации, канцерогенез и ускорение старения. По этой причине не существует абсолютно безвредных ксенобиотиков. При их окисле­нии образуются метаболиты, серьезно повреждающие клетки. Токси­ческие продукты биотрансформации обезвреживаются конъюгацией с восстановленным глутатионом и ковалентным связыванием с альбуми­нами. Повреждение молекулы альбумина не является опасным для орга­низма, так как этот белок синтезируется в печени со скоростью 10-16 г в день и присутствует в высоких концентрациях в ЭПР.

Ряд лекарств - "суицидных субстратов" - в процессе окисления раз­рушают цитохром Р-450. "Суицидными субстратами" являются четырех-хлористый углерод, фторотан, парацетамол, преобразуемые цитохро-мом Р-450 в свободные радикалы. Такой эффект можно рассматривать не только как токсический, но и как защитный - элиминируются молеку­лы цитохрома Р-450, интенсивно генерирующие реакционноспособные метаболиты.

Восстановление

Реакции восстановления характерны для альдегидов, кетонов и карооновых кислот. В ряде случаев восстановление и окисление катализируются одним и тем же ферментом и являются обратимыми (окисление и восстановление продукта метаболизма этилового алкоголя - уксусного альдегида). Восстановлению под­вергаются окисленные метаболиты лекарств - кетоны и карбоновые кислоты (фе­намин превращается в фенилизопропанол через стадию фенилацетона).

Ароматические соединения, содержащие нитрогруппу, подвергаются нитро-редукции. Промежуточными продуктами этой реакции служат нитрозо- и гидро-ксиламиносоединения. В печени функционируют микросомальная и цитоплазма-тическая нитроредуктазы, в кишечнике - бактериальная нитроредуктаза.

Лекарства с азогруппой восстанавливаются в первичные амины в микросомах печени и кишечной микрофлорой, например, салазопиридазин, применяемый для терапии неспецифического язвенного колита, расщепляется по азосвязи с осво­бождением сульфапиридазина и 5-аминосалициловой кислоты.

Гидролиз

Гидролиз характерен для лекарств-сложных эфиров и замещенных амидов, происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоци-тов, а также в крови. Для реакций гидролиза, катализируемых эстераза-ми и амидазами, необходимо участие воды. В результате гидролиза про­исходит распад молекул лекарств на фрагменты, один из которых - кис­лотный или спиртовый может проявлять фармакологическую активность,

В медицине используют пролекарства, активируемые в результате гидролиза ферментами организма, например, левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает активный антибиотик. Растворимый препарат для инъекций левомицети­на сукцинат образует левомицетин под влиянием гидролаз тканей. Конъюгация

Наибольшее значение имеет глюкуронирование - присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к али-

фатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, веществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкуронирование ката­лизирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент функционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. О-, N- и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и желчью. Глюкурониды, экскретируемые с желчью, в кишечни­ке под влиянием фермента бактерий р-глюкуронидазы превращаются в исходные вещества и повторно всасываются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции (сердечные гликозиды наперстянки, ле-вомицетин).

Сульфатирование характеризуется переносом неорганического суль­фата от 3'-фосфоаденозил-5'-фосфосульфата на гидроксил алифати­ческих спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля - сульфо-трансферазы.

Ряд лекарственных средств в малых дозах образуют сульфоконъю-гаты, в больших дозах - глюкурониды.

Ацетилирование представляет собой присоединение уксусной кис­лоты от ацетилкоэнзима А к аминам, гидразинам, сульфаниламидам, катализируемое ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилирован-ные метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.

Метилирование - перенос метила от S-аденозилметионина на ле­карство под влиянием метилтрансферазы. Это единственная реакция, которая не сопровождается образованием полярных метаболитов.

ИЗМЕНЕНИЕ БИОТРАНФОРМАЦИИ

Особенностью человека является относительно раннее появление в организ­ме ферментных систем, обеспечивающих метаболизм лекарств. Система фермен­тов печени начинает функционировать в гестационном периоде (6-8 недель раз­вития). Биотрансформацию осуществляет также плацента. К моменту рождения в печени могут окисляться многие химические соединения. Однако активность фер­ментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20-80% активности ферментов у взрослых. У новорожденных отмечаются качественные отличия в характере биотранс­формации. Функционирует атипичный изофермент цитохрома Р-450 ЗА7, преоб­ладают реакции метилирования (теофиллин превращается в кофеин).

В пожилом возрасте биотрансформация лекарств (анаприлин, транквилизато­ры) замедляется вследствие снижения массы печени, перестройки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночного кровотока. Воз­можно качественное изменение реакций биотрансформации у пожилых людей. У лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей - окисление.

У животных-самцов в печени выше содержание цитохрома Р-450, поэтому реакции биотрансформации ксенобиотиков протекают более быстро, чем у самок. Это обусловлено действием андрогенов (мужских половых гормонов) как индукто­ров, эстрогенов и гестагенов (женских половых гормонов) как ингибиторов. При беременности биотрансформация ряда лекарств (дифенин, гидрокорти­зон) замедляется, так как гормоны прогестерон и лрегнандиол ингибируют цитох-ром Р-450 и глюкуронилтрансфераз.

При голодании интенсивность окисления ксенобиотиков нарушается вслед­ствие дефицита цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменения структуры ЭПР печени. Замедление окисления происходит несмотря на уменьшение свя­зывания лекарств с белками и повышение их доступности для систем метабо­лизма.

Существенное ухудшение биотрансформации возникает при заболеваниях пе­чени - гепатите и циррозе в связи с нарушением активности цитохрома Р-450 и систем конъюгации, уменьшением белковосинтетической функции печени, возник­новением порто-кавальных анастомозов (между воротной и нижней полой венами).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации в резуль­тате генетически обусловленных различий активности ферментов. Мутация изо-фермента цитохрома Р-450 2D6 сопровождается торможением детоксикации пси­хотропных и противоаритмических средств. Известны ситуации, когда проявляются различия активности ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом (гидразид изоникотиновой кислоты) наблюдается неодинаковая его переносимость больными. У части больных не возникают побочные эффекты изо-ниазида, другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рвоту, боль за грудиной, раздражительность, бессонницу, тахикардию, полинев­рит. Побочное действие изониазида связано с тем, что его доза оказалась завы­шенной вследствие недостаточного ацетилирования в печени.

При недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы прием лекарствсильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опас­ных препаратов входят некоторые местные анестетики, ацетилсалици­ловая кислота, парацетамол, нитрофураны, сульфаниламиды, противо­малярийные средства хинин, хингамин и примахин, левомицетин, мети-леновый синий, синтетический витамин К (викасол).

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВ

Лекарственные вещества и их полярные метаболиты покидают орга­низм с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез. В почках лекарства подвергаются фильтрации, секреции и реабсор-бции. Фильтруются несвязанные с белками лекарственные вещества и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. 4-10% поверх-ности капилляров почечных клубочков занято порами диаметром 2-4 нм. Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмоти­ческого давления крови и давления в капсуле клубочка. Фильтрация сни­жается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидо-растворимые вещества легче фильтруются, но затем подверга­ются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция ока­зывается сравнительно небольшой. В канальцах липидорастворимые вещества реабсорбируются про­стой диффузией, при этом лекарства-слабые кислоты всасываются бо­лее интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН мочи = 4-6), ле­карства-слабые основания - при щелочной реакции. Модификацией хи­мического строения лекарственных соединений можно изменить их ре-абсорбцию. Известно, что сульфаниламидные препараты уросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче при за­болеваниях мочевыводящих путей; напротив, сульфаниламиды сульфа-диметоксин, сульфален полностью подвергаются реабсорбции и ока­зывают пролонгированное действие. Секреция лекарств-сильных кислот (антибиотики группы пеницил­лина и цефалоспорина, ацетилсалициловая кислота, мочегонные сред­ства фуросемид, гидрохлортиазид) и сильных оснований (четвертичные азотистые соединения - ганглиоблокаторы и миорелаксанты) происхо­дит в почечных канальцах активным транспортом. Лекарства-кислоты и основания используют разные системы переноса через базальную мем­брану почечного эпителия. У детей функция почек и экскреция лекарств с мочой снижены по сравнению с показателями у взрослых людей. Так, почечный кровоток у новорожденных составляет 5-6% минутного объема крови, у взрослых - 15-25%. Фильтрация у детей достигает уровня взрослых только к 2-2,5 месяцам жизни. Реабсорбция лекарств в детском возрасте также снижена вследствие уменьшенного количества нефронов, незрелости систем транспорта. Секреция лекарств развивается только к 8 месяцам жизни. В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30% умень­шается количество функционирующих клубочков, ослабляется канальцевая сек­реция, в результате этого замедляется выделение почками многих лекарств -антибиотиков, ацетилсалициловой кислоты, бутадиена, дигоксина, противо-аритмического препарата новокаинамида. Экскреция с желчью осуществляется путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной секреции (дигоксин, бензилпенициллин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация этих веществ в желчи в 10-100 раз выше, чем в крови. В полость желудка выделяются некоторые лекарства-основания (мор­фин, анальгин). С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишеч­нике (например, сульфиды тяжелых металлов), а также экскретирован-ные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые лекар­ства и их глюкурониды после гидролиза р-глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции. С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные веще­ства (алкоголь, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздра­жая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркива­ющий эффект. Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфанилами­ды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи экскретируе-мыми веществами (при хроническом отравлении бромидами появляет­ся угреподобная сыпь - бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может ста­новиться причиной гипохромной анемии. Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое использование в офтальмологии. Серьезную проблему составляет выделение лекарств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5-7), поэтому более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в мо­локе. Так, соотношение концентраций молоко/плазма для антибиотика-основания эритромицина равно 7, для антибиотика-кислоты бензилпенициллина - 0,2. Про­никновение лекарств в молоко зависит также от их концентрации в крови и степе­ни связывания с белками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез - простая диффузия, иногда лекарства подвергаются активному транспорту в молоко специфическими белками. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию, Липидорастворимые вещества концентрируются в жировой фракции. Прием многих лекарственных средств противопоказан при кормлении груд­ным молоком в связи с опасностью токсического действия на новорожденных.

НЕТ ВОПРОСОВ 13-23

Привыкание.

Механизмы, на которых толерантность может развиться:

на уровне фармакокинетики( например при всасывании мышьяка)

за счет индукции ферментов печени( метаболическая толерантность). Ей обладают все вещества – индукторы.

На уровне фармакодинамики:

За счет уменьшения чувствительности рецепторов – десенситизации

За счет уменьшения количества рецепторов(down - регуляция). Характерна для миметиков.

Уменьшение выделения эндогенных медиаторов

Компенсаторное повышение физиологических функций. Например для снижения артериального давления применяют вазодилататоры. Влечет за собой обязательный тахикардический эффект, то есть лекарство оказалось бесполезным в новых физиологических условиях.

Тахифилаксия( быстрое привыкание). Например при форсированном вводе эфедрина. Он усиливает выброс запасов адреналина, поэтому при повторном введении через короткий промежуток времени эффект эфедрина будет значительно меньше, так как его запасы истощаются, а новые не успевают нарабатываться.

Толерантность – устойчивость. Это физиологическая реакция организма на вторжение ксенобиотика. Механизмы толерантности к этому препарату могут быть различными( индукция ферментов печени, изменение чувствительности рецепторов, изменение медиаторного обмена). Толерантность формируется параллельно с пристрастием.

Не все психотропные лекарственные препараты вызывают полную триаду. Некоторые вещества формируют психическую зависимость – канабиоиды( план, анаша, марихуана). Отмена таких препаратов будет сопряжена только с изменением настроения – депрессия, агрессия, тревожность.

Кумуляция. Это явление, которое включает два подвида:

материальная – при повторном применении препарата накапливается сам препарат

функциональная – накапливается эффект препарата, а его самого уже нет.

Механизмы материальной кумуляции:

высокая степень связывания с белками( кровяное депо)

энтерогепатическая циркуляция

кумуляции способствует нарушение функций печени, почек, обезвоживание и другие.

Если вещество обладает такими эффектами, то существуют специальные схемы дозирования: последующие дозы повторного приема называются ПОДДЕРЖИВАЮЩИМИ и как правило равны КВОТЕ ЭЛИМИНАЦИИ( количество препарата, выделившегося за сутки).

Механизмы функциональной кумуляции.

Она в основном характеризуется для препаратов, действующих на ЦНС. *: белая горячка – это алкогольный психоз в тот момент, когда алкоголь выводится из организма или его уже нет.

*: норадреналин вводят при острой гипотонии в вену. Сначала вводят струйно, а когда давление нормализуется переходят на капельный вид. Норадреналин разрушается в течение нескольких минут( то есть сохраняется эффект предыдущего введения).

МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

Местные анестетики (греч.an - отрицание, aesthesis - чувствитель­ность) обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окон­чаний и блокируют проведение импульсов в нервных стволах в месте непосредственного применения, используются для устранения боли.

ВИДЫ МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ

Проводниковая анестезия

Проводниковая анестезия наступает в результате действия местных анестетиков на афферентные нервные волокна и нарушения проведе­ния болевых импульсов в ЦНС из региона, иннервируемого блокиро­ванным нервом. Ее проводят в стоматологии, при ограниченных опера­циях в общехирургической практике, с целью блокады нервных стволов при заболеваниях, сопровождающихся болью (вагосимпатическая, меж­реберная, паранефральная блокады). Для роводниковой анестезии выбирают препараты с наименьшей токсичностью - лидокаин, триме­каин, бупивакаин, мепивакаин, артикаин, новокаин.

Спинномозговая анестезия

Спинномозговую анестезию рассматривают как вариант проводни­ковой анестезии. Она осуществляется введением местных анестетиков в субарахноидальное (спинальная анестезия) или эпидуральное (эпи-дуральная анестезия) пространства для блокады проведения чувстви­тельных импульсов по задним корешкам спинного мозга. Одновременно возникает региональная миорелаксация, не требующая искусствен­ной вентиляции легких. в настоящее время для спинномозговой анестезии применяютмес-тные анестетики группы амидов - лидокаин, тримекаин, бупивакищ'мар-каин спинал), ропивакаин, артикаин. Препараты вводят атравматичес-кими иглами диаметром не более 0,4 мм с конусовидным концом типа "pencil point", используют микрокатетерную технику для пролонгирова­ния обезболивания независимо от продолжительности действия анес­тетика. Возможен эндоскопический осмотр субарахноидального про­странства.

Инфильтрационная анестезия

Инфильтрационная анестезия представляет собой анестезию чув­ствительных нервных окончаний и афферентных волокон. Она достига­ется послойным пропитыванием тканей раствором малотоксических местных анестетиков - новокаина, лидокаина, бупивакаина, тримекаи-на. Используется при проведении небольших хирургических операций. Для пролонгирования местного действия и уменьшения резорбтив-ных эффектов к растворам местным анестетиков добавляют сосудосу­живающие адреномиметики - адреналин, мезатон, ксилометазолин, на­фтизин. Выпускают комбинированные средства УЛЬТРАКАИН D-C(ар­тикаин + адреналин), МАРКАИН АДРЕНАЛИН(бупивакаин -i- адрена­лин). При передозировке адреномиметиков возникает риск ишемичес-кого некроза тканей, тахикардии, гипертензии. Адреномиметики проти­вопоказаны при операциях на концевых нервных стволах конечностей из-за высокой опасности ишемии. Недопустимо введение растворов местных анестетиков в сильно васкуляризированные ткани, например, в область шеи при операциях на щитовидной железе.

ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА