Аналитические эпидемиологические исследования.

Лекция.

Аналитические эпидемиологические исследования.

Автор - доцент кафедры эпидемиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, к.м.н. Палтышев И.П.

Научный редактор – зав. кафедрой эпидемиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, академик РАМН В.И. Покровский.

Содержание

Аналитические эпидемиологические исследования. 3

Введение. 3

Направления поиска причин болезни и ее исходов. 5

Первые эпидемиологические исследования. 7

Основное правило организации аналитических исследований и варианты их дизайна. 9

Наблюдательные аналитические эпидемиологические исследования. 11

Когортные исследования. 11

Проспективное когортное исследование. 12

Ретроспективное когортное исследование. 18

Достоинства и недостатки когортных исследований. 19

Исследование случай – контроль. 19

Достоинства и недостатки исследований случай–контроль. 25

Основы статистического анализа результатов когортных и исследований случай- контроль. 25

Статистический анализ данных когортного исследования. 27

Статистический анализ данных исследования случай- контроль. 34

Экологические (корреляционные) исследования. 37

Ретроспективный эпидемиологический анализ. 38

Одномоментные исследования. 43

Экспериментальные аналитические эпидемиологические исследования. 45

Принципы проведения (Введение) 45

Этапы проведения рандомизируемых контролируемых испытаний. 51

Рандомизированные контролируемые клинические испытания. 54

Рандомизированные контролируемые полевые испытания. 59

Критерии доказательства наличия причинно-следственных связей (причинных ассоциаций). 63

Обобщение результатов исследований. 70

Потенциальные ошибки эпидемиологических исследований. 72

Случайная ошибка. 73

Систематическая ошибка. 74

Смещение, обусловленное отбором. 75

Смещение, обусловленное измерением. 76

Смещение, обусловленное вмешивающимися факторами. 78

Аналитические эпидемиологические исследования.

Введение

Все эпидемиологические исследования при группировке по их цели подразделяются на описательные и аналитические

Описательное эпидемиологическое исследование, даже очень подробно отвечающее на вопросы – «когда болеют чаще, а когда реже», «кто болеет чаще, а кто реже», «где болеют чаще, а где реже», не может объяснить, почемусуществуют выявленные проявления заболеваемости (смертности и других исходов болезни). Вместе с тем, результаты описательных исследований создают почву для проведения аналитических исследований и построения гипотез о причинно-следственной связи факторов риска и заболеваемости.

Часто, подобные гипотезы постепенно формулируются клиницистами на основе анализа данных анамнеза больных и особенностей клинической картины болезни.

Так, например, у Д. Сноу гипотеза о роли воды в распространении холеры в Лондоне, возникла на основе своеобразия клинической картины холеры. Гипотезы об этиологической роли курения в возникновении рака легкого были основаны на устойчивых различиях частоты заболеваний мужчин и женщин и частоты встречаемости этой вредной привычки в анамнезе заболевших мужчин.

Группировка аналитических исследований по применяемому общенаучному методу позволяет разделить их на наблюдательные и экспериментальные.

Оптимальным исследованием, позволяющим выявить причинно-следственную зависимость между предполагаемым фактором риска и какой-либо болезнью, является эксперимент. Теоретически идея осуществления эксперимента по выявлению фактора риска выглядит очень просто – вначале необходимо создать репрезентативную выборку здоровых лиц, предрасположенных к изучаемой болезни. Затем, случайным образом, разделить выборку на опытную и контрольную группу. Лица опытной группы подвергаются воздействию изучаемого фактора риска, лица контрольной группы – нет. Остальные условия для обеих групп должны быть одинаковы. Если после определенного периода наблюдения, в опытной группе частота заболеваний будет достоверно больше, чем в контрольной, следовательно, действительно изучаемый фактор является фактором риска данной болезни.

Однако ясно, что с помощью эксперимента выявить большинство факторов риска не представляется возможным, прежде всего, потому что такая организация исследования противоречит основному правилу медицинской этики – «не навреди». Кроме того, многие заболевания имеют длительный латентный период, поэтому эксперимент может продолжаться много лет, и поэтому трудно представить, что даже добровольцы согласиться на условия экспериментатора.

Именно поэтому большинство аналитических исследования являются наблюдательными, их также называют обсервационными (observational studies). Классические (т.е. первые) аналитические исследования также были наблюдательными, так как изучали явление в естественных условиях его развития. Они преследовали одну цель - выявить причины возникновения и распространения конкретной болезни, причины смертности и т.д.

В научной эпидемиологии и в настоящем и обозримом будущем эта цель останется основной, поскольку причины возникновения и распространения многих болезней остаются недостаточно, или полностью нерасшифрованными. В практической эпидемиологии эта цель отражается в рутинной работе по выявлению причин заболеваемости обслуживаемого населения, включая оценку качества и эффективности проводимых мероприятий.

Но, примерно в средине 20 века, аналитические исследования стали интенсивно применять не только для выявления причин возникновения и распространения болезней, но и для оценки потенциальной эффективности традиционных и предлагаемых диагностических тестов, профилактических, диагностических и лечебных препаратов, способов лечения, особенностей ухода за больными и др., т.е. для оценки всего того, что используется для лечения и профилактики болезней.

Для выполнения этой цели постепенно создавался оптимальный дизайн экспериментальных эпидемиологических исследований, которые, более правильно называть испытаниями, поскольку целью испытаний является не выявление новых научных фактов, полученных в предварительных исследованиях, а их тщательная проверка. Однако во многих публикациях слова исследование и испытание авторы используют как синонимы. В настоящее время «золотым стандартом» испытаний потенциальной эффективности средств лечения и профилактики болезней являются клинические и полевые рандомизированные контролируемые испытания в основе которых лежат принципы наблюдательного когортного аналитического исследования .

Фармацевтический бум, наблюдаемый последние 10 -20 лет, привел к тому, что число клинических и полевых рандомизированных контролируемых испытаний (т.е. экспериментов), значительно превысило число наблюдательных эпидемиологических исследований по выявлению факторов риска.

Результаты рандомизированных контролируемых испытаний широко проводимых в клиниках многих стран явились основой нового направления медицинской практики, обозначаемого термином «evidence based medicine» часто переводимого как «доказательная медицина». Однако термин «медицина» обозначает и науку, и медицинскую практику. Наука не может быть доказательной или бездоказательной, поэтому более точным переводом выше приведенного английского термина является - «научно обоснованная медицинская практика». Вместе с тем, термин «доказательная медицина - ДМ» является самым используемым, как в научной литературе, так и различных средствах СМИ.

Когортные исследования

Напомним, что когортное, исследование, разрабатывалось с целью выявления причин возникновения и распространения болезни. Это наиболее прямой путь к выявлению этиологии болезней и количественной оценке риска воздействия причинных факторов. В дальнейшем , когортное исследование стало основой организации экспериментальных эпидемиологических исследований.

Термином «когорта» в медицине обозначают группу лиц объединенных, какими – либо признаками. В наблюдательных эпидемиологических когортных исследованиях когорта всегда представлена группой здоровых лиц, имеющих назначенные исследователем признаки. При этом предполагается, что вся когорта, или ее часть подвергалась (подвергается) воздействию изучаемых факторов риска, поэтому в когорте должны в дальнейшем появиться определенные заболевания.

В любом когортном исследовании– поиск причин различных эффектов происходит в направлении «от предполагаемой причины к следствию».

В зависимости от того, изучаются новые или архивные данные о случаях заболеваний различают два варианта когортных исследований.

Если когорта сформирована в настоящее время и предполагается наблюдать ее в будущем, такой вариант называют проспективным, или параллельным когортным исследованием (concurrent cohort study).

Кроме того, когорту можно сформировать на основе архивных данных о воздействии факторов риска и проследить ее до настоящего времени. «Проследить ее»» означает выявить зафиксированные в медицинской документации, возникшие в прошлом в данной когорте случаи изучаемой болезни. Такой вариант называют ретроспективным или историческим когортным исследованием (historical cohort study).

Достоинства.

· Главное достоинство когортных исследований – возможность (и нередко единственная) получения достоверной информации об этиологии болезней, особенно в тех случаях, когда эксперимент невозможен.

· Единственный способ вычисления показателей абсолютного, атрибутивного, относительного риска возникновения заболевания и оценки этиологической доли случаев, связанных с предполагаемым фактором риска.

· Позволяют выявлять редко встречающиеся причины.

· Позволяют одновременно выявлять несколько факторов риска одного или нескольких заболеваний.

· Достаточно высокая достоверность выводов связанная с тем, что в когортных исследованиях гораздо легче избежать ошибок при формировании основных и контрольных групп, так как они создаются после выявления изучаемых эффектов (заболеваний, смертей и др.).

Главные недостатки.

· Необходимость формирования когорты большой численности, особенно при относительно редко встречающихся болезнях. Чем реже встречается заболевание, тем больше возрастает физическая невозможность создать необходимую когорту.

· Большая продолжительность исследования.

· Высокая стоимость.

Достоинства.

· Возможность их проведения не зависит от распространенности изучаемой болезни. Сравнительно небольшие затраты времени, сил и средств необходимы для того чтобы создать основную группу больных, даже редко встречающимися заболеваниями, подобрать к ним контроли, опросить и сделать хотя бы ориентировочные выводы. При изучении таких болезней в когортном исследовании, пришлось бы подобрать когорту из сотен тысяч людей, наблюдать их длительное время, что повлекло бы значительные временные, материальные и моральные затраты.

· Относительно короткая длительность. Для получения выводов не нужно, как в когортном исследовании, проводить наблюдение в течение периода превышающего латентный период развития болезни.

· Возможность одновременно выявлять несколько факторов риска одного заболевания.

· Сравнительно небольшие экономические затраты.

Недостатки

· Низкая достоверность выводов из-за высокой подверженности систематическим ошибкам.

· Невозможность выявления редко встречающихся причин болезни. В таких случаях, скудные данные не позволяют оценить достоверность различий частоты встречаемости фактора риска в группах сравнения и, следовательно, сделать выводы о наличии/отсутствии причинно следственной связи.

· невозможность количественно оценить риск возникновения болезни (смерти) от предполагаемой причины. В исследовании количественно определяется лишь показатель «отношение шансов».

В исследованиях случай-контроль различия в частоте встречаемости факторов риска в сравниваемых группах, определяет отношение шансов двух групп, а рассчитываемый показатель называется отношением шансов (коэффициентом асимметрии, odds ratio, OR).

По данным таблицы «два на два» можно не вычислять шансы каждой группы, а отношение шансов рассчитать как:

Оценивается значение отношение шансов, так же как и относительный риск.

· Величина OR £1 указывает на отсутствие причинно-следственной связи изучаемого фактора и болезни.

· Величина OR >1 указывает на возможную этиологическую роль изучаемого фактора, т.е. на повышенный риск возникновения болезни из-за воздействия данного фактора.

Таким образом, информационный смысл отношения шансов и относительного риска практически идентичен - оба показателя указывают на повышенный риск возникновения болезни в связи с воздействием фактора причинного фактора. Видимо, поэтому, нередко результаты исследования случай- контроль неправомерно выражают величиной относительного риска (RR).

Этого делать не следует, потому что, несмотря на одинаковый смысл конкретное значение OR, в отличие от величины RR не выражает определенный риск возникновения заболевания в опытной группе, по сравнению с контрольной. Например, величина OR = 3,5, не означает, что в опытной группе люди заболевают в 3,5 раза чаще, чем в контрольной.

Оценка достоверности результатов исследования случай-контроль проводится с помощью тех же критериев, что и в когортном исследовании.

Пример.

Таблица 8. .Встречаемость частых ангин в анамнезе больных ревматоидным артритом и в анамнезе здоровых лиц. Источник. Эпидемиология ревматических болезней. Л.И. Беневоленская, М.М. Бржезовский. Москва «Медицина»,1988. (с небольшими изменениями).

1. Отношение шансов составляет: .

Таким образом, можно выдвинуть гипотезу о существовании причинно-следственной связи частых ангин и ревматоидного артрита. Однако полученное значение OR, не дает оснований считать, что риск развития ревматоидного артрита у лиц часто болеющих ангинами в 8,1 раза больше, чем у остальной популяции.

2. (хи-квадрат)=115,8.

Это значение c2 свидетельствует об очень низкой вероятности нулевой гипотезы (р<<0,01), следовательно, с достоверностью выше 99,9%, (по данным этого исследования), можно утверждать что, частые ангины, в условиях проведенного исследования, являются причиной ревматоидного артрита.

Если в исследовании случай-контроль для формирования групп сравнения использовали способ «подбора пар (метчированный контроль)», то форма таблицы «два на два», формулы расчета отношения шансов (OR) и c² изменяются.

Таблица 9. .Макет таблицы «два на два» для анализа данных исследований случай- контроль с применением метода метчированного контроля.

при с¹0

Одномоментные исследования

Одномоментные (поперечные) исследования одни из наиболее часто проводимых эпидемиологических исследований, особенно в качестве пилотажных. Одномоментные исследования не являются типичными аналитическими исследованиями, поскольку их главная цель – оценка распространенности среди населения какой–либо болезни на данный момент времени.

Так как одномоментным исследованием предусмотрено выявление всех случаев болезни, существующих на данный момент, его также называют – «исследованием на распространенность (пораженность)», а результаты одномоментного исследования нередко выражаются в показателях моментной превалентности.

Оценка распространенности проводится только по результатам активного выявления больных, а не по данным их официальной регистрации. Выявление, чаще всего, проводиться с помощью различных скрининговых тестов (опрос, физикальное обследование, лабораторные тесты). При этом вначале может быть проведено интервьюирование населения (репрезентативных выборок или всего населения), с последующим использованием других скрининговых тестов и, при необходимости, клинического обследования.

При описании полученных данных предусматривается группировка выявленных случаев, в основном по индивидуальным признакам, реже по признаку места.

Результаты таких широкомасштабных, одномоментных исследований представляют интерес не только для науки, в них весьма заинтересованы управленческие организации здравоохранения. Данные одномоментных исследований, в определенной степени, позволяют оценить качество существующей системы выявления и учета больных, и лучше представить медицинские проблемы населения. В литературе широко публикуются результаты поперечных исследований, выполненные в разных регионах (странах). При этом следует учитывать, что величина выявленной распространенности болезни среди населения разных территорий зависит не только от активности факторов риска, но и в значительной степени от методов оценки состояния здоровья.

Таким образом, поперечное исследование, выполняет, прежде всего, описательную цель.

Аналитический вариант одномоментного исследования представляет некое сочетание особенностей организации когортного исследования и исследования случай-контроль.

Так же как когортное исследование:

· одномоментное исследование начинается с определения изучаемой популяции,

· случаи, которые составят основную группу не отбираются по воле исследователя из числа имеющихся, а выявляются в ходе исследования

Отличия:

· в когортном исследовании наблюдение продолжительное, в одномоментном исследовании кратковременное.

· контрольная группа, специально не формируется – ее составляют лица, у которых не выявлены искомые заболевания.

Так же как в исследовании случай контроль:

· факт воздействия предполагаемых факторов риска устанавливается путем сбора анамнеза у лиц основной и контрольной группы и (или) на основании документов, зафиксировавших воздействие факторов риска.

· факт воздействия предполагаемых факторов риска устанавливается после возникновения случаев болезни. Поэтому, связь болезни с фактором риска в одномоментном исследовании оценивается по величине показателя отношение шансов, а об относительном риске можно судить лишь в терминах качества (больше/меньше).

В заключение отметим, наличие двух вариантов проведения поперечных исследований привело к тому, что в разных изданиях их относят либо к описательным, либо аналитическим исследованиям. Более того, в книге «Клиническая эпидемиология» Р. Флетчер с соавторами, Медиа Сфера, Москва, 1998, в словаре терминов отмечается «одномоментное исследование………вариант описательного исследования……», а в тексте книги то же исследование фигурирует как аналитическое и правомерно сравнивается с когортным исследованием и исследованием случай – контроль (табл. 10).

Таблица 10. Основные характеристики когортного исследования, исследования случай-контроль и одномоментного исследования. Источник. Клиническая эпидемиология. Р. Флетчер с соавт., Медиа Сфера, Москва 1998.

Экспериментальные аналитические эпидемиологические исследования.

Случайная ошибка.

Случайная ошибка (random error) исследования – это исключительно случайное расхождение между результатами измерения, какого-либо явления в конкретном выборочном исследовании и истинной величиной этого явления. Случайная ошибка в отдельном исследовании может отклонить результат от истины с одинаковой вероятностью в сторону заниженной или завышенной оценки. В отличие от случайной ошибки, систематическая ошибка (см. следующий раздел) смещает результат исследования обязательно либо в одну, либо другую сторону от истинного значения.

Источником случайных ошибок является непреднамеренные незначительные неточности в определении популяции, формировании репрезентативной выборки, оформлении учетных документов, составлении основных и контрольных групп, измерении явлений в группах и фиксации результатов и т.д.

Если бы существовали только случайные ошибки, то, несмотря на возможное различие результатов, полученных на небольших выборках, среднее значениесерии исследований достаточно надежно соответствовало бы истинному значению измеряемого явления (рис. 14)

Рис .14. Схема возможных соотношений истинного значения изучаемого параметра и результатов его оценки в отдельных исследованиях на малых выборках, выполненных с разной выраженностью случайной ошибки.

В более масштабных исследованиях возможно погашение случайных ошибок, и его результат приближаются к наиболее оптимальному (рис. 15).

Рис. 15. Схема возможных соотношений истинного значения изучаемого параметра и результатов его оценки в серии исследований на большой выборке.

Основной способ уменьшения случайной ошибки – составление репрезентативной выборки, как по объему, так и по признакам популяции. Полностью исключить случайную ошибку невозможно, но следует ее минимизировать, тщательно продумывая всю организацию предстоящего исследования, не изменяя «на ходу», установленные правила его проведения.

Систематическая ошибка.

Систематическая ошибка, или смешение(systematic error, bias) – это непреднамеренное, но регулярное, неслучайное, однонаправленное отклонение результатов измерения от истинного значения.

Рис.16. Схема систематической ошибки (смещения).

Систематические ошибки могут создать видимость различий, когда в действительности их нет, или наоборот, скрыть различия, которые на самом деле существуют.

Систематическая ошибка в той или иной мере есть в каждом исследовании. Большинство систематических ошибок группируются в три разновидности:

· смещение, обусловленное отбором;

· смещение, обусловленное измерением;

· смещение, обусловленное вмешивающимися факторами.

Литература.

А. Альбом, С. Норелл. Введение в современную эпидемиологию. Таллин. 1996

С.Е. Бащинский. Разработка клинических практических руководств с позиций доказательной

С.Е.Бащинский Качество российских научных публикаций, посвященных лечебным и профилактическим вмешательствам // Международный журнал медицинской практики. – 2005. – 1. – С. 32-36.

Р.Биглхол, Р.Бонита, Т.Кьельстрем. Основы эпидемиологии. Женева. ВОЗ. 1994.

В.В. Власов. Эпидемиология. М.: Гэотар-Мед, 2005.

Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии. М.: РАМН. 2000.

медицины. М.: Медиа Сфера. 2004.

Рабочая группа по доказательной медицине. Под редакцией Гордона Гайятта и Драмммонда Ренни. Принципы клинической практики основанной на доказанном. М.: Медиа Сфера. 2003.

Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. Клиническая эпидемиология. М.: Медиа Сфера. 2004.

Интернет.

Д.Г. Альтман, К.Ф. Шульц, Д. Мохер, М. Эггер, Ф. Давидофф, Д. Элбурн, П.К. Гёче, Т. Ланг
Пересмотренный вариант единых стандартов представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний (CONSORT): разъяснения и перспективы дальнейшего усовершенствования . http://www.mediasphera.ru/mjmp/2001/5/r5-01-1.htm

Д. Мохер, К.Ф. Шульц, Д.Г. Альтман. Единые стандарты представления результатов рандомизированных контролируемых испытаний (CONSORT). http://www.mediasphera.ru/mjmp/2001/4/r4-01-1.htm

Иванов Е.Г. Исследования типа случай-контроль и когортные исследования. http://www.helmi.ru

Биометрика- журнал для медиков и биологов, сторонников доказательной биомедицины. Гл. редактор ,В.П. Леонов. http://www.biometrika.tomsk.ru

Программа освоения навыков критической оценки. 12 вопросов для интерпретации результатов когортных исследований. http://lrc.aiha.com/Russian/Training/EBMCourse/Fall2005/ai-cohort.doc

Р. Яффе.Элементарный эпидемиологический анализ при помощи программы Stata. http://ebm.med.kg/Articles/ViewSection.aspx?ArticleID=188

Клиническая эпидемиология. http://ebm.org.ua/clinical/epidemiology/

Доказательная медицина и клиническая эпидемиология http://www.stipendia.ru/~kamanin_aa/doc/method_of_docMedicine.doc

Иванов Е.Г. Рандомизированные контролируемые исследования. .AW, 6, 2002. http://www.helmi.ru

Основы дизайна рандомизированного клинического исследования. http://www.health-ua.com/2002/10/2/research.php

С.В. Царенко, Г.К. Болякина. Доказательная медицина и критические состояния. http://www.medolina.ru

В.В. Двойрин. Какие публикации заслуживают доверия практического врача? http://evbmed.fbm.msu.ru/rwinwww/Rebm/media/n197p17.html

К.П.Воробьев Доказательная медицина, научные исследования и клиническая практика. http://vkp.dsip.net/Papers/EBM_Ok_1.htm

Лекция.

Аналитические эпидемиологические исследования.

Автор - доцент кафедры эпидемиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, к.м.н. Палтышев И.П.

Научный редактор – зав. кафедрой эпидемиологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, академик РАМН В.И. Покровский.

Содержание

Аналитические эпидемиологические исследования. 3

Введение. 3

Направления поиска причин болезни и ее исходов. 5

Первые эпидемиологические исследования. 7

Основное правило организации аналитических исследований и варианты их дизайна. 9

Наблюдательные аналитические эпидемиологические исследования. 11

Когортные исследования. 11

Проспективное когортное исследование. 12

Ретроспективное когортное исследование. 18

Достоинства и недостатки когортных исследований. 19

Исследование случай – контроль. 19

Достоинства и недостатки исследований случай–контроль. 25

Основы статистического анализа результатов когортных и исследований случай- контроль. 25

Статистический анализ данных когортного исследования. 27

Статистический анализ данных исследования случай- контроль. 34

Экологические (корреляционные) исследования. 37