Резистентность организма при адаптационных реакциях разных уровней реактивности

Внастоящее время с позиции системного подхода уже высказываются представления о том, что резистентность — это интегральный итог адаптации (Новиков B.C., Деряпа Н.Р., 1992). Проблема неспецифической резистентности, являясь одной из фундаментальных в общей патологии и физиологии, особенно важна в онкологии.

Важной задачей было выявить разницу или сходство в степени повышения резистентности на разных уровнях реак­тивности. С этой целью была исследована возможность повышения неспецифической резистентности при направ­ленном вызове и поддержании в организме реакции акти­вации на разных уровнях реактивности, т.е. с помощью сравнительно больших (близких к терапевтическим) и зна­чительно меньших воздействий. Вначале изучалось влияние антистрессорных реакций разных уровней реактивности на противоопухолевую резистентность.

Ранее представление о противоопухолевой резистент­ности связывалось лишь с иммунологическим компонентом реакции организма, чему способствовали успехи иммуноло­гии. Однако по мере изучения закономерностей общей пато­логии формирование противоопухолевой резистентности стали рассматривать как значительно более сложный про-

цесс, в который включены различные системы регуляции и вовлекается, помимо иммунной, ряд других подсистем орга­низма на различных иерархических уровнях (Терещенко И.П., Кашулина А.П., 1983; Билынский Б.Т., Володько НА., Шпарык Я.В., 1991). При этом анализ работ по иммуно­логическому компоненту противоопухолевой защиты выяв­ляет диаметрально противоположные взгляды на роль иммунитета в противоопухолевой резистентности (Burnet F.M., 1976; Prehn R.T., 1972). Итогом, обобщающим этот пласт исследований, является перенос акцента на неспеци­фические иммунные реакции. Н.В. Васильев отводит веду­щую роль неспецифическим иммунным реакциям как фунда­менту для развития специфических (Васильев Н.В., 1975). На поздних стадиях развития опухоли основное значение имеет иммунологическая защита «совсем неспецифического харак­тера» (Билынский Б.Т., Володько Н.А., Шпарык Я.В., 1991). Обзор современной литературы позволяет авторам сделать вывод о том, что противоопухолевая резистентность — это часть общей неспецифической резистентности организма (Билынский Б.Т., Володько Н.А., Шпарык Я.В., 1991).

Опыты по изучению неспецифической противоопухоле­вой резистентности показали, что реакция активации, вызванная в десятки раз меньшими по абсолютной величине действующими факторами, оказывала даже больший проти­воопухолевый эффект. Так, при ежедневных введениях адре­налина (от 0,002 мкг до 10 мкг на 100 г массы крысы), скармливании мумие (от десятых долей мг до нескольких мг), воздействии на голову ПеМП (от 0,1 мТл до 3,5 мТл при частоте 50 Гц) противоопухолевый эффект (на различные штаммы перевивных сарком и первично индуцированные саркомы) был наиболее выражен при более слабых воздейст­виях, хотя на протяжении всего диапазона эффект был нели­нейным (Шихлярова А.И., 1992) и близким к волнооб­разному. При дозе адреналина от 0,002 до 0,006 мкг был получен максимальный противоопухолевый эффект: в 55% -полная регрессия саркомы-45 и в 11% - торможение роста. ПеМП вызывало максимальный противоопухолевый эффект при индукции ОД мТл: в 40% — полная регрессия саркомы-45, в 52% - торможение роста (то есть, противоопухолевый

эффект наблюдался в 92% случаев). Мумие в минимальной дозе приводило к регрессии саркомы в 60-80% случаев, в то время, как при использовании в десять раз большей дозы регрессия наблюдалась в 50% случаев, а в 30-40% торможе­ние. Такая же завивимость эффекта наблюдалась и в отноше­нии защитного влияния этих воздействий при экспери­ментальной химиотерапии. Это выражалось в том, что ПеМП меньшей индукции и адреналин в меньших дозах обладали более выраженным защитным действием (уменьше­ние летальности, снижение лейкопении, значительное уменьшение дистрофических изменений в органах тимико-лимфатической системы, ткани печени и эндокринных желез) и, вместе с тем, усиливали противоопухолевый эф­фект при развитии реакции активации (Квакина Е.Б., Гар-кави Л.Х., Уколова М.А. и др., 1980; Захарюта Ф.М., 1987, 1989; Garkavi L., Kvakina Е., Shikhlyarova А., 1994; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Шихлярова А.И. и др., 1995).

Во всех сериях опытов при действии адреналина, ПеМП и мумие полная регрессия опухолей наблюдалась при вызове и длительном поддержании реакции активации, торможение роста — при преобладании в течение времени воздействия реакции тренировки. У тех животных, у которых рост опу­холи при всех применявшихся воздействиях продолжался, преобладающей реакцией был стресс, т.е. стойкой активации вызвать не удавалось. Полученные данные свидетельствуют о том, что реакцию активации легче поддерживать на высоких уровнях реактивности (низких этажах), т.е. с помощью сла­бых воздействий (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Мулатова А.К., Шихлярова А.И., 1980; Шихлярова А.И., 1986, 1992, 1995; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1990; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Кузьменко Т.С., Шихлярова А.И., 1995).

Кроме того, как у животных с опухолями, так и при вве­дении химиопрепаратов без опухолей при вызове малыми воздействиями антистрессорных реакций, особенно спокой­ной и повышенной активации, состояние тимико-лимфати-ческой и эндокринной систем было существенно лучшим, чем в контрольной группе без воздействий и в группе с «большими» воздействиями. Аналогичные данные были получены при исследовании иммунитета по показателям

реакции бласттрансформации с Т-митогенами ФГА и Соп-А (по Harrison M.R., 1974); титра общих гемагглютининов и 75-агглютининов в сыворотке крови, соответствующих содержанию иммуноглобулинов G и М (по Sterrl J., Riha I., 1965); количеству антителообразующих клеток (по Canningham А., 1965); розеткообразующих клеток (по Кульбергу А.Я. и др., 1974); активности ферментов лимфоци­тов СДГ и а-ГФДГ (по Нарциссову Р.П., Комиссаровой И.А., 1980). Введение же больших доз интактным животным приводило даже к ухудшению исходных показателей (Кузьменко Т.С., Кузьменко В.Н., 1993).

В опытах с асцитной опухолью яичника при использо­вании ПеМП аппарата «Полюс-1» (50 Гц, прерывистый режим, 0,3 мТл, экспозиция 15 с - 1 мин) и тиоТЭФа (15 мг/ кг однократно — доза, близкая к максимально переносимой) наблюдалось как защитное действие ПеМП, так и увеличе­ние противоопухолевой активности тиоТЭФа (суммарная противоопухолевая эффективность 98% по сравнению с 50% при введении только тиоТЭФа). Одно ПеМП оказывало про­тивоопухолевый эффект в 60% случаев. При этом нормали­зация происходила не только на системном уровне, но захватывала также и клеточный и субклеточный уровни. Так, нормализовались люминесцентно-спектральные характерис­тики лимфоцитов: возрастал параметр а в лимфоцитах (соот­ношение одной двуспиральных нуклеиновых кислот - син­тетическая активность по В.Н.Карнаухову) и его спек­тральная характеристика приближалась к нормальной; сни­жалось соотношение гистамина и серотонина в лимфоцитах и нейтрофилах (Шейко Е.А., 1992; Жукова Г.В., 1994), нормализовался энергетический обмен в MX. Цитохими­ческий анализ лимфоцитов тимуса выявил наличие грубых повреждений при росте опухолей, сохранявшихся и при эффективной химиотерапии. При этом нарушалась коорди­нация в работе ферментов: корреляционные связи либо ослаблялись, либо становились слишком жесткими. Приме­нение химиопрепарата под защитой активационных воздей­ствий ПеМП устраняло нарушения и синхронизировало работу ферментных систем (Sheiko Е., Garkavi L., Kvakina Е., 1996), что говорит о защите тимуса с помощью слабых

ПеМП от токсического влияния как опухоли, так и химио­терапии (Гаркави Л.Х._? Квакина Е.Б., Шейко Е.А., 1994).

Аналогичные данные были получены в опытах с карци­номой Герена при однократном введении циклофосфана (100 мг/кг) и последующем действии ПеМП аппарата «Полюс-1» (1,4 мТл). Было получено полное рассасывание опухоли у всех животных по сравнению с 70% регрессии у животных, получавших только циклофосфан. Отмечался также защит­ный эффект ПеМП (по состоянию белой крови, тимуса, надпочечников, щитовидной и половых желез). При дейст­вии ПеМП 0,7 мТл и ежедневном введении циклофосфана (суммарная доза 129 мг/кг, превышающая максимально переносимую) также отмечалось и повышение противо­опухолевой активности и выраженный защитный эффект (Захарюта Ф.М., 1992).

Во всех опухолях с сочетанным воздействием химио­терапии и ПеМП (и тем более — при действии одного ПеМП) полная регрессия опухоли наблюдалась в случаях стойкой реакции активации, торможение роста опухоли — в случаях стойкой реакции тренировки, рост опухоли — при преобладании стресса. При действии одних химиопрепаратов, без активационных воздействий, такой четкой закономерности не было. А если реакции активации и тренировки и разви­вались, то они всегда были на низких уровнях реактивности. Даже несмотря на наличие противоопухолевого эффекта, у таких животных держалась лейкопения, наблюдались грубые изменения в тимусе и эндокринных железах, по внешнему виду эти животные также резко отличались от «актива­ционных».

Таким образом, неспецифическая и противоопухолевая резистентность наиболее значительно повышены при анти-стрессорных реакциях (особенно при реакции активации, а затем — тренировки) высоких уровней реактивности — в ответ на факторы малой интенсивности.

То же самое отмечалось и в отношении преодоления признаков старения на уровне организма с соответствую­щими изменениями и внешнего вида животных (рис. 2.3). Вызов и поддержание в организма реакции активации, особенно повышенной, с помощью малых по абсолютной

Рис. 2.3. Нормализация физиологических параметров при защитном действиии реакций высоких уровней реактивности

величине доз адреналина,'мумие, малой интенсивности ПеМП приводило к более быстрому и полному восста­новлению у старых крыс полового цикла с появлением в яичниках фолликулов на разных стадиях созревания, а у старых самцов отмечалась более выраженная стимуляция сперматогенеза (более подробно об этом - в главе 7).

Все это подтверждает представление о том, что реак­циям, вызванным малыми по абсолютной величине воз­действиями, т.е. на высоких уровнях реактивности, соот­ветствует оптимальный для данной реакции комплекс

изменений. Так, физиологической норме соответствует не любая реакция активации и тренировки, а эти реакции на высоких уровнях реактивности. При реакциях высоких уров­ней нет элементов напряженности, свидетельствующих о рассогласовании, десинхронизации работы отдельных под­систем, уровень неспецифической резистентности наиболее высок (Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., 1984-1996).

ВЫВОДЫ

1. В зависимости от абсолютной величины дозы или силы действующего фактора происходит закономерное развитие одной из четырех адаптационных реакций (тренировки, спокойной активации, повышенной активации, стресса) на разных уровнях реактивности организма.

2. Организм имеет как минимум 2 шкалы отсчета силы воздействия: одну - относительную, определяющую характер реакции, другую - абсолютную, определяющую уровень реактивности. На каждом уровне реактивности сохраняется закономерность: на слабое относительно дан­ного уровня раздражение — развитие реакции тренировки, на среднее — реакции активации, спокойной и повышен­ной, и на сильное — стресса, т.е. на каждом уровне реактивности работает «относительная шкала» отсчета силы (дозы). Увеличение или уменьшение силы или дозы за пределы данного уровня приводит к переходу на другой уровень реактивности.

3. Между величиной воздействия и ответной адаптационной реакцией имеется логарифмическая зависимость. Для по­лучения каждой следующей (предыдущей) реакции вели­чину дозы или силы надо умножить (разделить) на коэф­фициент (К), равный 1,1-1,25. При идеальном здоровье К=1,2, у всех остальных - меньше.

4. Одноименные реакции разных уровней реактивности имеют как черты сходства, так и черты различия. Харак­теристическим признаком реакции остается процентное содержание лимфоцитов. Появление элементов напряжен-

ности в сигнальном показателе реакции — лейкоцитарной формуле (отклонение от нормы любых других показа­телей) — говорит о снижении уровня реактивности, на котором развивается данная адаптационная реакция. При переактивации напряженность отмечается по основному показателю реакции - по лимфоцитам (лимфоцитоз). Переактивация встречается на низких и очень низких уровнях реактивности (реже — на средних) и, как и стресс, является неспецифической основой развития некоторых заболеваний.

5. По мере снижения уровня реактивности (повышения эта­жа) увеличивается секреция глюкокортикоидных гормо­нов и снижается - гормонов щитовидной железы и поло­вых желез. Угнетение функции тимико-лимфатической системы при стрессе уменьшается с повышением уровня реактивности. При реакциях тренировки, спокойной и повышенной активации с повышением уровня реак­тивности (снижением этажа) нарастает стимуляция функ­ции тимико-лимфатической системы, щитовидной и половых желез, секреции минералокортикоидов. На низ­ких уровнях реактивности увеличивается секреция глюко­кортикоидных гормонов, а снижается — тиреоидных и половых.

6. Энергетика организма более экономична на высоких уровнях реактивности. Процессы катаболизма и ана­болизма, характерные для каждой реакции, по мере увеличения уровня реактивности изменяются по-разному: катаболизма — снижаются, а анаболизма — стимули­руются.

7. Уровень неспецифической и, в том числе, противоопухо­левой резистентности повышается с уменьшением величи­ны действующего фактора, т.е. при развитии антистрес-сорных реакций (особенно повышенной и спокойной активации) на высоких уровнях реактивности, хотя эта зависимость нелинейна. Это наблюдалось как по отноше­нию к токсическим химиопрепаратам и лучевому воз­действию, так и к росту опухоли.

8. Периодическая закономерность чередования адаптацион­ных реакций наблюдается не только на уровне организма, т.е. по отношению к общим адаптационным реакциям, но и на более низких иерархических уровнях (тканевом, клеточном), т.е. по отношению к местным реакциям.

9. При переходе с одного уровня реактивности на другой сохраняется принцип дискретности, наблюдающийся при переходе из одной реакции в другую. Число уровней реактивности точно не установлено. Условно уровни реактивности подразделены на четыре группы - высокие, средние, низкие и очень низкие — с разными комп­лексами показателей при одноименных реакциях.

10. Принцип периодичности в развитии адаптационных реакций позволяет организму реагировать на действие раздражителей в широком диапазоне интенсивности, в том числе и очень слабых, осуществлять тонкую регу­ляцию гомеостаза при малых изменениях величин дейст­вующих факторов и лежит в основе нелинейного харак­тера реакции при монотонном изменении интенсивности воздействия.

11. Существуют местные адаптационные реакции, также под­чиняющиеся периодическому закону. Местные реакции могут совпадать с общей или противоречить ей.