Этиология и патогенез опухолей

Разрешению подлежат три вопроса:

1) Что может быть источником развития опухоли?

2) Какие причины могут вызвать начало опухолевого роста?

3) Каким образом нормальная ткань приобретает опухолевые свойства?

1) Как было уже сказано, опухоль может развиться из любых кле­ток организма. Чаще всего опухоль развивается в ткани, измененной ка­ким-то патологическим процессом. Эти процессы называют предопухолевыми процессами. Реже опухоль возникает, минуя эту стадию пред­шествующих изменений. Вероятнее всего, эти изменения есть, но не улавливаются обычными клиническими или морфологическими мето­дами.

2) Факторы, вызывающие опухолевый рост, называются онкогенными или канцерогенными факторами. Различают истинные канцерогены и факторы, способствующие развисло опухолей (ко-канцерогены). Гра­ницы между ними не очень четкие, так как опухолевая трансформация, т.е. образование из нормальной клетки родоначальника будущего опухо­левого клана, - это лишь первый этап сложного комплексного процесса.

Различают канцерогены внешней среды - экзогенные канцерогены и канцерогены эндогенные. Особую группу составляют вирусы. Убиквитарность онкогенных вирусов оставляетих на грани эндогенных или эк­зогенных этиологических факторов.

Изучение факторов внешней среды началось с тех пор, как во вто­рой половине прошлого века Р.Вирхов выступил со своей теорией "раз­дражения". В основу легли наблюдения о частом развитии рака легких у шахтеров на рудниках в Саксонии. Теория "раздражения" направляла внимание именно на изучение факторов внешней среды. Согласно этой теории, механические, химические, физические воздействия приводили клетку в особое состояние "раздражения", и такая клетка становилась автономной - опухолевой и начинала безудержно размножаться. Совер­шенно очевидно, что во времена Вирхова невозможно было определить, как изменяется клетка и ее генетический аппарат. Однако, факты, на которых покоилась теория Вирхова, сохраняли свое значение.

1) Известно, что 60% всех злокачественных опухолей развиваются в местах наибольшей травматизации.

2) Шансы заболеть раком увеличиваются в условиях профессио­нальных травматизирующих влияний на клетку. Так, доля профессио­нальных раков с участием экзогенных канцерогенов составляет до 15% среди всех форм рака.

Теоретическое значение теории Вирхова: впервые было показано значение повреждения при воздействии различных раздражителей. Это дало основу для развития экспериментальной онкологии и нашло в экспериментах блестящие подтверждения. Ямагива и Ишнкава (Япония)

в ходе трехлетних опытов (1915-1918 л.) получили рак кожи у кроликов при повторных втираниях в хожу каменноугольного дегтя (знаменитый дегтярный рак). А после этих опытов мысль ученых пошла по логичес­кому руслу - очередь была за химиками. Они выявили, какие вещества в дегте вызывают опухоли, и дали толчок в выделении химических кан­церогенов - полициклических углеводородов. Практическое значение теории Вирхова состоит в том, что было показано значение бытовых и профессиональных вредностей. Основной недостаток теории Вирхова - она выясняла только этиологические факторы и не учитывала того, что при любом повреждающем воздействии возникает повреждение - альте­рация, а потом следует регенерация, т.е. период повышенной пролиферативной активности.

Развитие экспериментальной онкологии расширило сведения об он­когенных факторах. В настоящее время различают химические, физичес­кие и биологические экзогенные канцерогены.

Химические канцерогены - в настоящее время известно более 800 химических факторов, достоверно вызывающих рак. Из них важнейшими являются полициклические ароматические углеводороды. Так с 1930 г. - открыто канцерогенное действие - 9,10-диметилбензантрацена (ДМБА), метилхолантрена (МХ), 3,4-бензпирена. Эти опухоли вызывают раки ко­жи, легких, желудка, мочевого пузыря. Где они содержатся? В мире в год в воздух выделяется до 5000 тонн этих веществ. В городах содер­жание их составляет до 600 мкг/1000 м³ воздуха. Есть они и в пище - особенно в кулинарных жирах, масле, жареном мясе.

Очень страшны нитрозамины, количество которых нарастает при производстве синтетических продуктов. Наиболее частые опухоли - рак желудка, кишечника, печени, мочевыводящих путей. Кроме промышлен­ных выбросов нитрозамины находятся в консервированных мясных про­дуктах, нитратах овощей, бытовых лакокрасочных средствах.

Особенности воздействия химических факторов - 2 типа:

1) короткое одноразовое воздействие - при наличии сравнительно малого повреждения - длительный латентный период - возникновение опухоли без достоверного развития предопухолевых процессов (метил-холантрен, нитро-соединения);

2) длительное систематическое воздействие - острое, а затем хро­ническое воспаление - развитие опухоли на измененном фоне (амино-азо-соединения (ДМБА).

Многие производственные вредности определяют развитие рака. Так, воздействие анилиновых красителей приводит к учащению рака мо­чевого пузыря в 33 раза. Длительное воздействие бензола вызывает лей­козы, мышьяка - рак легкого и кожи. Люди, работающие на асбестовом производстве, в 11 раз чаще заболевают раком легких.

Физические канцерогенные факторы: механическое раздражение, травма, ультрафиолетовое и инфракрасное воздействие, рентгеновское в радиоактивное излучение. Значение этих факторов четко показывает анализ географических и бытовых различий в частоте рака.

Биологические факторы - это различные паразитарные заболевания, вызывающие хроническое воспаление (бильгарциоз мочевого пузыря, описторхоз желчных путей). Здесь решающее значение имеют не возбу­дители, а то хроническое воспаление, которое развертывается.

Вирусный канцерогенез. Известно около 80 различных вирусов, ко­торые вызывают опухоли у животных. Прямое онкогенное действие на человека не доказано. Не установлена также специфичность вирусов. Так, известен вирус полиомы, который вызывает опухоли различных ло­кализаций. Вирусы делят на вирусы, встраивающиеся в РНК клетки, и вирусы, воздействующие на ДНК. РНК-вирусы вызывают лейкозы у мышей и птиц, саркому у мышей (саркома Роуса), опухоли молочных же­лез. В последнем случае вирус передается с молоком (фактор молока Биттнера). ДНК-вирусы вызывают доброкачественные опухоли кожи (фибромы, миксомы, папилломы). Сюда же отпосится вирус бородавок и вирус полиомы.

Роль эндогенных канцерогенных факторовеще менее определенна. Из эндогенных канцерогенов наибольшее значение имеют гормоны, в особенности, стероидные гормоны. Получение в эксперименте рака мо­лочных желез с помощью введения половых гормонов было началом изу­чения гормонального канцерогенеза (А.Лакассань, 1935-38 гг.). В 1950 г. чилийский исследователь Александр Липшютц доказал, что стероидное равновесие, стероидный гомеостаз является основным механизмом про­тивоопухолевой защиты. По-видимому, нарушение гормонального равно­весия действует по двум направлениям: стимулирует дисгормональную гиперплазию, т.е. дисгормональный предрак, и одновременно блокирует систему иммунной защиты, т.к. стероидные гормоны - это мощныеиммунодепрессанты.

Так или иначе, но при нарушении баланса половых гормонов воз­никают опухоли молочных желез, матки, предстательной железы, гортани, а также опухоли эндокринных органов: гипофиза, надпочечников, половых желез, щитовидной железы. 109

Эти опухоли можно вызвать, в эксперименте, а при опухолях этой локализации у людей выявляется на­рушение гормонального равновесия. Изучение гормонального канцерогенеза побуждает врачей применять при гормонозависимых опухолях поло­вые и надпочечниковые стероиды, а также гормоны гипофиза. Однако, эта терапия должна проводиться с большой осторожностью, т.к. опухоль в силу своей "глухоты" может дать извращенный ответ на гормональный стимул.

Какие же факторы оказывают "влияние на вероятность развития опухоли. В жизни возможность воздействия экзогенных и эндогенных фак­торов сплетена в тугой узел. И поэтому мы наблюдаем действие истинных канцерогенов - "мутагенов" - во взаимодействии с так называемыми "промоторами" - факторами, ускоряющими опухолевую прогрессию, сни­жающими иммунитет, т.е. ко-канцерогенными факторами.

Последний вопрос - существует ли передача возникновения опухоли по наследству? Существует наследственная предрасположенность, кото­рая вероятнее всего связана с конституционной дисфункцией нейроэндокринной и иммунной систем. Для опухолевой нервной ткани, пиг­ментных опухолей, полипоза кишечника наследственный характер воз­никновения опухолей доказан.

Возникновение и развитие опухолей не только вероятностный, но и этапный процесс.

Первым этапом является опухолевая трансформация под воздейст­вием онкогенных факторов. Итогом этого этапа является возникновение клетки-мутанта - родоначальника будущего опухолевого клопа. Второйэтап состоит в приобретении этой клеткой необратимых изменений - катаплазии поведения, структуры, ферментного обеспечения. Генетическое закрепление этих свойств, способность к безграничному размножению и приобретение трансплантационных антигенов приводит к образованию опухолевого зачатка - клона атипичных клеток с автономным поведе­нием. И, наконец, заключительный этап - это преодоление барьеров иммунной защиты, что возможно при недостаточности механизмов про­тивоопухолевого иммунитета. Опухолевый зачаток превращается в истинную опухоль. Патогенез опухоли - это выяснение механизмов станов­ления каждого этапа.

Как решалась эта проблема? Вирхов доказал роль раздражения, но не смог объяснить, что происходит с клетками. Немецкий патолог Б.Фи-

шер-Вазельс попытался объяснить механизм опухолевой трансформации. Он считал главным то, что воздействие раздражающих факторов приво­дит к повреждению. Повреждение сменяется регенерацией. При регенерации начинается пролиферация, а она приводит ткань в состояние осо­бой чувствительности. Регенерационная пролиферация - это "чувстви­тельный" период в жизни клетки. При этом создастся угроза того, что клетка сойдет с рельс нормальной дифференцировки и превратится в опухолевую клетку с ее автономией роста и атипией структуры. Это было в 30-е годы нашего столетия, и для того времени это была очень передовая теория. Она и сейчас является логической канвой современ­ных взглядов на патогенез опухоли. По современным представлениям опухолевая трансформация, т.е. канцерогенез. - двухстадийный процесс.

Первая фаза называется инициальной. Эта фаза короткая. Канцеро­генные факторы воздействуют на клетку на ультраструктурном и моле­кулярном уровнях. Место приложения канцерогенных факторов может быть различным.

а) Цитоплазматическая РНК.

При этом происходит блокировка репрессии белкового синтеза и освобождение гена-оператора. Таково действие физических факторов, вирусов. При химическом канцерогенезе возможен и другой механизм - накопление повреждающих веществ в эндоплазматическом ретикулуме. Его повреждение приводит к нарушению синтеза РНК и далее запускает тот же механизм.

б) Ядерные НК.

При этом может наблюдаться первоочередное воздействие на ДНК или РНК (ядра). Воздействие на ДНК приводит к извращению транс­крипции, к снятию тормозящих влияний на белковосинтетические про­цессы. Несдерживаемый белковый синтез ведет к растормаживанию ми­тоза. Такой вариант действия типичен для лучевых воздействий и для ДНК-вирусного канцерогенеза. РНК-вирусное воздействие осуществля­ется благодаря выделению вирусом специфической полимеразы - ревертазы. Этот фермент действует на РНК ядра и стимулирует синтез атипичной ДНК (провирус). Начинается кодированный синтез ракового бел­ка - и несдерживаемая митотическая активность

Таким образом, на первом этапе канцерогенеза, т.е. в его инициаль­ной фазе происходят следующие процессы:

1) разобщение синтеза ядерных РНК и ДНК. На важность этого мо­мента указывает, т.н. теория хромосомной делеции (Бюхнер);

2) депрессия гена-регулятора, освобождение, гена-оператора,чтоприводит к несдерживаемому белковому синтезу;

3) извращение транскрипции - активация синтеза ДНК.

Этим заканчивается инициальная фаза канцерогенеза. Эта фаза означает глубокие изменения генетического аппарата клетки, но это сос­тояние еще не может быть названо биологической анаплазией. Изменен­ная клетка еще не является мутантом.

Латентный период может длиться неодинаково долго. В течение этого периода в клетке с нарушением белково-синтетических процессов. Происходит нарастающее нарушение регуляции, происходит нарушение нормальной корреляции антагонистических функций. Подавляется син­тез кейлонов, меняется количество и качество рецепторов, нарушается воздействие на клетку центральных, гуморальных регуляторных сигналов (гормонов). В латентной фазе завершается подготовка к реализации опухолеродного превращения на клеточном уровне.

Это сводится к следующему:

• происходит растормаживание митотической активности,

• изменяются антигенные характеристики - клетка организма при­обретает Т-АГ,

• возникает атипия поведения, "глухота" - яркое выражение био­логической катаплазии.

Такая клетка с полным основанием может быть названа клеткой-мутантом. Можно ли считать, что клиническое развитие опухоли имеет на этой стадии 100% вероятность? Нет, нельзя. Фаза реализации опухолеродного превращения осуществляется лишь в биологическом смысле, на клеточном уровне. Клиническое возникновение и прогрессирование опухоли становится вероятным лишь при включении второго условия развития опухоли - несостоятельности иммунитета. Клон мутированных клеток создает опухолевый зачаток, который может быть уничтожен им­мунной системой, как уничтожается и отторгается трансплантант. Такой опухолевый зачаток имеет свои морфологические характеристики, он может уже распознаваться и именуется дисплазией, а затем опухолью "на месте" (рак in situ). Ни дисплазия, ни рак "на месте" не проявляют глав­ного свойства злокачественных опухолей - инфильтрирующего роста. Только в том случае, когда барьеры местной противоопухолевой защиты прорываются, возникает настоящая опухоль. Таким образом, механизм опухолевой трансформации является стереотипным двухстадийным про-

цессом, в котором инициативная фаза и фаза реализации (промоции) разделены различным но длительности латентным периодом.

На органном и организменном уровнях большое значение приобретают иммунологические аспекты опухолевого роста.

1) Опухоли обладают специфичными антигенами, но эти антигены варьируют в широких пределах. Единого для всех тканей и органов, единого для всех людей опухолевого антигена не существует. Опухолевые АГ являются сложными по составу и включают белки, полипептиды, полисахариды. Они локализуются в ядрах, цитоплазме, клеточных мемб­ранах.

2) Антигенные изменения в опухолях являются комплексными. Они включают: а) утрату нормальных органоспецифичных АГ, б) нарастание количества эмбриональных АГ, в) появление новых АГ.

Изменения антигенной структуры индивидуальны у каждого чело­века, и это препятствует развитию иммунологической диагностики опу­холей.

3) Опухолевые клетки ведут себя по отношению к организму, как трансплантат против хозяина.

4) Противоопухолевый иммунитет осуществляется путем активации реакций клеточного иммунитета. Т-лимфоциты хозяина оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки. Реакции гуморального иммунитета выражены слабее и активизируются в тех случаях, когда в опухолевой ткани возникают вторичные изменения (некрозы, кровоизлия­ния, воспаление).

5) В своих взаимоотношениях с организмом опухолевая ткань постоянно меняется. В ходе постоянной селекции возникают опухолевые клоны, устойчивые к повреждающим влияниям, исходящим от организма. Опухолевые клетки обладают способностью маскировать свои Т-АГ. Опухолевые клетки обладают свойством избирательного цитотоксического воздействия на Т-лимфоциты. Они обладают способностью выделять вещества типа лимфокинов, в частности, ФУМ (фактор угнетения миграции макрофагов).

6) При росте и прогрессировании опухолей увеличивается вторичная иммунодепрессия, развивается раковая анергия, нарастает количество Т-лимфоцитов - супрессоров, развивается общее истощение специфического и неспецифического звеньев иммунной системы.

Какие факты свидетельствуют о значении патологии регуляции роста в сочетании со снижением противоопухолевого иммунитета?

1) 80% - 90% всех опухолей возникает под воздействием канцеро­генов внешней среды. При этом внешние воздействия увеличивают риск учащения мутации.

2) Наиболее часто опухоли исходят из эпителия. Рак - самая частая форма злокачественных опухолей. Эпителий - ткань с высоким темпом физиологической гибели и регенерации и более всего испытывает на себе действие мутагенов.

3) Все, что способствует ускорению пролиферации, является онкогеном.

4) Все канцерогенные факторы являются иммунодепрессантами.

5) Все иммунодепрессанты обладают канцерогенным действием.

6) При генетических дефектах иммунной системы у детей развива­ются опухоли.

7) Спленэктомия и пересадка органов увеличивает риск возникно­вения рака.

8) Стероидные гормоны являются и канцерогенными, и иммуноде­прессантами.

9) При старении нарастает иммунодефицит и возрастает риск разви­тая рака.

10) Стресс может вызвать опухолевую прогрессию.

Предопухолевые состояния

Предрак или предопухоль - это структурно-функциональная пере­стройка, которая является начальной стадией опухолеродного превраще­ния или фоном его развития. Понятие о предраке условно и весьма субъективно. Однако, выделение предрака имеет большое практическое значение. Изучение процессов, которые считают предраковыми, - основа профилактики опухолей. Понятие о предраке может быть разделено на два направления.

Теоретическое. Понятие биологического предрака включает период от начала действия канцерогенных факторов, т.е. от инициативной фазы канперогенеза до конца латентного периода и начала фазы промоции. Когда возникает опухолевый зачаток, предопухоль сменяется опухолью (растормаживание митоза, некорригируемый синтез, автономия роста, изменение антигенного состава, катаплазия биологическая, биохимичес­кая, морфологическая).

Практическое понятие о предраке - другое. Предрак начинается морфологически доказываемыми изменениями ткани и кончается разви­тием истинной опухоли на фонеэтих изменений (примеры). В число этих изменений включаются:

а) хроническое течение процессов пролиферации ткани при:

1) воспалении,

2) гормональной гиперплазии.

3) патологии регенерации;

б) нарушение дифференцировки пролиферирующей ткани с обра­зованием метапластических изменений. В настоящее время выделяют:

• диффузные фоновые процессы;

• предрак - дисплазия, избыточная очаговая пролиферация;

• "рак на месте" - опухолевый зачаток до момента активного преодоления местных иммунологических барьеров.

Различают, так называемый, облигатный предрак и факультативный предрак. К облигатным предракам относят те состояния, которые в зна­чительном проценте случаев сменяются злокачественным превращением. Примеры: лейкоплакия языка, пролиферирующие формы мастопатий, полипы кишечника. Факультативный предрак - это те заболевания, для которых существует возможность возникновения рака на их почве, но частота относительна низка.

Примеры: хронический гастрит, хроническая пневмония, бронхоэктатическая болезнь.

Метастазирование опухолей

Несмотря на современные методы лечения, рак остается одной из основных причин смерти. В основном, раковые больные умирают от ме­тастатического процесса. Наглядным примером служит меланома. При небольшой удаленной опухоли больные могут погибать от множествен­ных метастазов, намного превышающих объем первичной опухоли.

Таким образом, метастазирование - наиболее объективный критерий злокачественности, кроме высокой степени морфологической катаплазии и инфильтрующего роста.

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ - процесс образования дочерних узлов опу­холи при переносе опухолевых клеток, различными путями.

В литературе имеются сообщения, что клетки некоторых нормаль­ных тканей могут проникать в кровеносные сосуды и переноситься то­ком крови. Классическим примером в этом отношении служат клетки трофобласта. Так, еще Шморль в 1893 г. обнаружил в 80 случаях из 158 плацентарные клетки в легких женщин, умерших от родов. Этот фе­номен, подтвержденный многими авторами, был назван физиологической депортацией. Однако формирование таких эмболов не приводит орга­низм к гибели. Клетки опухолей способны не только приживляться в отдельных органах и тканях, но и вызывать в них деструктивные изме­нения различной интенсивности. Существует мнение, что начало метастазирования совпадает с моментом, когда количество опухолевых кле­ток основного узла увеличивается в геометрической прогрессии, или когда время удвоения объема опухолевого узла соответственно увеличи­вается.

Виды метастазов:

1. Лимфогенные

2. Гематогенные:

а) первичные, когда опухолевые клетки непосредственно попа­дают в кровяное русло;

б) вторичные, когда опухолевые клетки попадают в лимфоузлы, а затем - в ток крови.

3. Имплантационные - карциноматоз.

4. Периневральные (интраканаликулярные). Кроме того, можно, в зависимостиот топографии первичной опухоли, выделить три типа метастазов:

1 тип - когда первичная опухоль и ее метастазы находятся в пре­делах одного и того же органа или ткани,

2 тип " первичная опухоль - в одном органе, метастазы - в другом, но в пределах одной системы,

3 тип - когда первичная опухоль в одном органе, метастазы - в дру­гом, но в разных системах.

Чем определяется метастазирование?

Не только гидростатическими законами циркуляции лимфы, крови или биологической жидкости. Факторов, влияющих на возможность метастазирования, много. Они связаны с этапами метастазирования.

МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ - СТАДИЙНЫЙ ПРОЦЕСС. Его можно представить следующими этапами:

1 этап - отрыв клеток от опухолевого очага и внедрение их в русло распространения,

2 этап - транспортировка опухолевых клеток по типу эмболии по кровеносным и лимфатическим сосудам,

3 этап - имплантация - задержка этих клеток в сосудах разного ка­либра и приживление их в местах остановки (вторичный опухолевый за­чаток),

4 - рост имплантированных клеток и формирование метастатических узлов.