Функциональная морфология нарушения регуляции

СТРУКТУРНЫЕ ОСНОВЫ РЕГЕНЕРАЦИИ И КОМПЕНСАТОРНО-ПРИСПОСОБИТЕЛЬНЫЕ ПРОЦЕССЫ

В многоклеточном организме большое число морфологических и функционально различных клеточных типов формируют ряд специали­зированных тканей, что требует интеграции и координации их деятель­ности. Без этого не может быть обеспечено существование организма как единого целого, не может быть обеспечено выполнение основных его свойств - самосохранения, самовоспроизведения, самовосстановления.

Целостность и относительное постоянство внутренней среды обо­значается термином гомеостаз. Он является основным условием нор­мального существования организма. Основой гомеостаза являются адап­тационные или приспособительные реакции, различные комбинации ко­торых обеспечивают его приспособление к факторам окружающей сре­ды, и поэтому эта реакции называют приспособительными. В повседнев­ных условиях фактора внешней среды не вызывают заметных структур­ных изменений тканей, и, в связи с этим, интенсивность приспособительных реакций, обеспечивающих гомеостаз, не выходит за рамки их физиологических параметров. В отличие от этого, действие на организм экстремальных факторов сопровождается повреждением органов, и в этих условиях восстановление нарушенного гомеостаза достигается рез

ким усилением соответствующих приспособительных реакций. Такие реакции называются компенсаторными. Они сопровождаются значитель­ной структурной перестройкой ткани, характеризующейся либо состоя­нием (+) ткань, либо (-) ткань (т.е. увеличением или уменьшением массы ткани или органа).

Компенсаторно-приспособительные процессы (КПП) проходят 3 фа­зы:

- фаза становления "аварийная" означает включение всех струк­турных резервов и изменение обмена в ответ на патогенное воздействие;

- фаза закрепления заключается в перестройке органа, обеспече­нии его функций в условиях повышения или снижения нагрузки;

- фаза истощения (декомпенсация).

Развитие этих фаз КПП обусловливается сложной перестройкой нейро-гуморальной регуляции.

Гомеостаз обеспечивается с помощью разнообразных и весьма сложных реакций. Все они развертываются на принципиально единой стереотипной материальной основе. Каждая из специфических функций организма формируется в соответствующем типе клеток. В основе ра­боты каждой из них лежит неспецифический процесс - непрерывное об­новление ее состава. Обновление - регенерация структур организма со­вершается непрерывно на разных уровнях организации. Клетки различ­ных органов имеют различный тип пролиферативной активности. Все ткани можно разделить на 3 типа клеточной популяции.

1) Обновляющиеся, для которых характерна высокая пролиферативная активность и малое время жизни. Это эпителий кожи, эпителий слизистых оболочек, система кроветворения.

В обновляющихся тканях синхронно протекают три процесса: про­лиферация клеток, миграция их с дифференцировкой и отторжение или гибель на месте клеток, завершивших свой жизненный цикл.

2) Растущие - малая пролиферативная активность со средним вре­менем жизни (печень, почки, легкие, скелетные мышцы, эндокринная система).

3) Статичные, для клеток которых характерно большое время жиз­ни и отсутствие пролиферативной активности (миокард, ганглиозные клетки центральной нервной системы).

Тип клеточной популяции клеток определяет уровень обновления их состава и ликвидацию повреждения. У млекопитающих по уровню ор­ганизации выделяют следующие механизмы регенерации:

• молекулярную регенерацию (различные формы обновления мо­лекул);

• внутриорганоидную регенерацию (нормализация строения отдель­ных органелл и их гипертрофия);

• органоидную регенерацию (увеличение числа органелл и гипер­плазия ядерного аппарата);

• клеточную регенерацию (прямое и непрямое деление клеток). Первые три уровня регенерации развертываются в пределах клеток и могут быть объединены по этому признаку под общим названием внут­риклеточной регенерации.

Внутриклеточное обновление

Ультраструктуры клеток образуютсяиз аналогичных ультраструктур путем их деления, почкования, расщепления. Наиболее устойчивой структурой клетки по отношению к патогенным воздействиям является ядро клетки, индуцирующее и регулирующее все биосинтетические про­цессы в цитоплазме. Даже при гибели значительной части цитоплазмы и ее ультраструктур, но при сохранении ядра структура клетки может восстановиться, если же повреждено ядро, то клетка погибает.

Адаптация организма к меняющимся условиям среды и компенсация нарушенных функций структурно обеспечиваются не только на основе внутриклеточной репаративной регенерации, но не в меньшей степени и путем гиперплазии, т.е. увеличения числа ядерных и цитоплазматических ультраструктур. При длительных нагрузках начинается репликация ДНК, затем следует гиперплазия цитоплазматических структур (митохондрий, рибосом, пластинчатого комплекса). Увеличивается число ядрышек и объем ядра, нередко клетка становится двуядерной, значительно увели­чивается число улътраструктур и объем цитоплазмы. В результате этих ядерноцитоплазматических изменений происходит расширение мате­риальной базы клетки, и теперь она даже может осуществлять напряжен­ную деятельность. Развивается гипертрофия клетки. В одних случаях клетка гипертрофируется в связи с гибелью другой и возникающей при этом необходимостью восполнять образовавшийся дефицит функциони­рующих структур.

В других случаях та же гиперплазия ультраструктур происходит в клетке не в связи с гибелью соседней, а вследствие необходимости уси­ления функции органа.

Для статичного и растущего типа клеточной популяции характерна внутриклеточная регенерация. Довольно четко показано: в органеллах клеток различных органов восстановление внутриклеточных структур после их повреждения протекает однотипно. Как характер повреждения органелл, так и динамика нормализации их структуры после прекра­щения патогенного воздействия существенно не зависят от этиологии воздействия.

Клеточное обновление

В обновляющихся тканях на протяжении всей жизни организма происходит убыль зрелых дифференцированных элементов с ограничен­ным жизненным циклом и образованием новых клеток, восполняющих эту убыль. Благодаря физиологическому равновесию между этими про­цессами обеспечивается стационарное состояние тканей. Поддержание его обеспечивают клетки-предшественники, которые могут давать потом­ство либо таких же, как они сами, клеток, либо клеток, способных к дальнейшей дифференцировке. Категория клеток-предшественников неоднородна. Часть из них обладает способностью к самообновлению на протяжении периода времени, даже превышающего продолжительность существования всего организма, часть живет и по нескольку месяцев. Клетки, обеспечивающие поддержание системы в целом, называют ство­ловыми. Такие клетки на протяжении всей жизни организма обладают способностью к самовоспроизводству и продукции клеток, которые в дальнейшем подвергаются дифференцировке и созреванию. Считается, что миграция происходит благодаря градиенту давления между участками отторжения клеток и генеративной зоной. В качестве примера можно рассмотреть процесс обновления слизистой оболочки желудка. Источником новообразования клеток служат более или менее четко отграничен­ные участки слизистой оболочки, которые обозначают как генеративные или стартовые зоны. В этих зонах располагаются недифференцирован­ные клетки, способные к делению и являющиеся источником всей кле­точной популяции эпителия. Подвергшиеся делению клетки мигрируют в направлении от генеративной зоны к функциональной, теряя способ­ность к делению и приобретая черты специализированных дифференци­рованных клеток. В процессе деления клетки генеративной зоны про­ходят последовательные фазы митотического цикла, которые протекают асинхронно в клетках одною типа. Такая десинхронизация фаз позво

ляет обеспечить сохранность пула. В качестве примера клеточного об­новления растущих тканей можно привести печень. В нормальных усло­виях к делению способны единичные гепатоциты, располагающиеся не­посредственно у печеночных триад. Все другие клетки печеночной доль­ки блокированы в фазе G₀. В большинстве клеток обновление происхо­дит путем внутриклеточной регенерации. Но при резекции печени в про­цесс деления вступают почти все сохранившиеся клетки. Поэтому разли­чают в печени потенциальный пролиферативный пул, который обеспечи­вает регенерацию в экстремальных условиях, и реальный пролифератив­ный пул, который поддерживает постоянное клеточное обновление органа. В статичных тканях внутриклеточные регенеративные процессы приобретают исключительную роль. Внутриклеточные регенераторные и гиперпластические процессы являются единственный источником материального обеспечения всего разнообразия колебаний функцио­нальной активности нервной системы и ее восстановления после раз­личных патологических процессов. Для ЦНС с характерными для ее кле­ток сложнейшими и многочисленными связями наиболее целесообраз­ным и экономным путем восстановления нарушенной функции является усиление работы их специфических ультраструктур, т.е. исключительно внутриклеточной регенерации.

Структурные основы компенсаторно-приспособительных процес­сов (КПП)

Известно, что в каждый данный момент из общего числа одноимен­ных структур интенсивно работает только какая-то их часть, в то время как другие пребывают в состоянии относительного функционального по­коя. При увеличении функциональной нагрузки можно выделить 2 этапа структурных изменений компенсаторно-приспособительных процессов.

I этап - включение всех структур, в том числе и находящихся в покое , в работу, т.о. синхронизация и интенсификация метаболических процессов.

II этап - функциональная нагрузка может возрастать или быть бо­лее длительной, и тогда для сохранения гомеостаза, чтобы в этих хрони­чески напряженных условиях работы сохранить принцип перемежаю­щейся активности, происходит увеличение числа ультраструктур в рам­ках клетки и гиперплазия клеток в рамках органа. Таким образом, II этап материального обеспечения КПП состоит в появлении новых

структур (органелл в клетках и самих клеток) соответственно уровню функционального напряжения.

Если усиление функциональной активности обеспечивается гипер­плазией клеточных органелл и самих клеток, то обусловленное различ­ными причинами длительное ее снижение сопровождается противопо­ложным процессом, а именно, уменьшением числа ультраструктур в от­дельных клетках, а затем и уменьшением их количества. Этот процесс называют атрофией. Атрофия сопровождается сложной перестройкой внутриклеточной архитектуры и также глубокими изменениями ультраструктур.

Общие закономерности компенсаторна-приспособительных реакций:

1) Важным условием адекватного структурного обеспечения приспособительных колебаний активности биологических процессов яв­ляется временная синхронизация между действием раздражителя, тре­бующим изменений функциональной активности, и моментом реализации последней. Другими словами, чем более сближены во времени действие фактора внешней среды и ответ на него организма, тем точнее и эффек­тивнее приспособительная реакция последнего. Материальные ресурсы органа вполне достаточные потенциально, но не реализованные вовремя, т.е. синхронно с действием патогенного фактора, не могут предотвратить разрушительного влияния последнего. Если организм все же не успевает перестроиться и перейти на ритм работы, соответствующий ритму дейст­вия раздражителя, возникают дистрофические или некротические изме­нения тканей, сопровождающиеся функциональными расстройствами.

2) Важнейшей закономерностью КПП является следующий факт. В условиях регенерации при сохранении повреждающего воздействия, развивается качественное несовершенство новообразованных клеток, внутриклеточных структур, поэтому любое изменение нагрузки, либо действие повреждающего фактора, либо развитие стресса может привес­ти к альтерации этих клеток.

3) При прерывистом действии на организм самых разнообразных факторов дефицит времени, нехватка его для полного завершения реге­нераторного процесса между каждыми очередными воздействиями, явля­ется одной из наиболее частых неспецифических причин возникновения структурно-функциональных расстройств органов и систем.

4) Способность организма к перестройке интенсивных биологичес­ких процессов небезгранична. Существуют некоторые минимальные, бо-

лее уже несжимаемые сроки развертывания перестройки и, в частности, гиперплазии ультраструктур и расширения материальной базы клетки, раньше которых они произойти не могут. Так повышение активности ферментных систем после введения индукторов наблюдается спустя 5-6 ч; репликация ДНК, т.е. появление ее новых матриц, происходит не ранее, чем через 2- - 30 ч после начала действия патогенного фактора, и как бы ни увеличилась его доза или частота его воздействия, этот срок оказывается неизменным. Так, ишемия, вызванная сужением ветви во­ротной вены, приводит к резкой атрофии соответствующей доли печени - уже через 1 неделю масса ее составляет 1/6 исходной. Механизм такой атрофии объясняют усиленным апоптозом - активной самодеструкцией клеток, не сопровождающейся характерной для некроза воспалительной реакцией.

Представленные закономерности составляют материальную основу так называемой надежности биологических систем. Касаясь проблемы КПП, прежде всего следует упомянуть о главном принципе, на котором всегда основывается механизм КПП. Этот принцип состоит в том, что при всем огромном разнообразии факторов, которые влияют па дина­мику КПП, это влияние, в конечном счете, всегда выражается только в одном - усилении или торможении клеточного обновления и гиперплазии структур. Этот принцип получил название "плюс-минус взаимодействие" или принцип регуляции антагонистических функций. Морфологически это гиперплазия, гипертрофия, атрофия.

4.2. ГОРМОНАЛЬНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ КЛЕТОЧНОГО ОБНОВЛЕНИЯ

Переход в различные фазы клеточного цикла, т.е. стимуляция или угнетение деления, изменение размеров клеток органов обеспечивается различными регуляторными системами с помощью большого числа фак­торов, стимулирующих или ингибирующих названные процессы. Эти факторы могут вырабатываться как самими клетками, так и возникать за их пределами. По этому признаку их можно разделить на внутренние и внешние.

К внутренним относятся:

а) генетические структуры ДНК, связь РНК с белком;

б) эпигеномные - субстратферментное взаимодействие, накопление субстратов.

Специализированные регуляторы - циклические нуклеотиды, два ве­щества - антагонисты, т.н. цАМФ и цГМФ (аденозинмонофосфат, гуанодинмонофосфат), т.н. аутокринная система, изменяют обменные процессы, косвенно могут влиять на состояние ядерных структур - трансформируют все разнообразные влияния на усиление или понижение функции. Внутренние факторы опосредуют действие всех внешних.

Внешние факторы

1) Неспециализированный межклеточный контроль реализуется за счет выделения клетками различных метаболитов или утилизируемых соединений: жирные кислоты, аминокислоты, мононуклеотиды и т.п. - "утилизоны". Однако, более значимо действие специализированных сиг­нальных веществ. Их характерными свойствами являются высокая спе­цифичность действия, обеспечиваемая способностью взаимодействовать с рецептором и вызывать целенаправленные эффекты.

Это - гистогормоны. К ним относятся:

- простагландины. Простагландины по своему функциональному - эффекту разделяют на две группы: активирующие и подавляющие воз­буждение. Длительное введение простагландинов в условиях экспери­мента приводит к гиперплазии слизистой оболочки желудка;

- специализированные факторы роста: фактор роста фибробластов, нервов, сосудов, эпителия;

- антиростковые факторы: кейлоны - "замедлители". Кроме того, практически во всех тканях выявлены клеточные эле­менты нейроэктодермального происхождения, способные секретировать регуляторные факторы, близкие или идентичные нейрогормонам - моно­амины и полипептиды. Эти элементы объединены в систему, названную APUD (Amines Precursor Uptake and Decarboxilation) - АПУД-система.

Таким образом, практически все клеточные популяции выделяют в межклеточную среду различные регулирующие факторы, образуя сис­тему локальной клеточной регуляции, которая функционирует на уровне морфофункционального элемента (гистиона), в котором обеспечивается взаимосвязь разных клеточных элементов любого органа. Именно здесь реализуется взаимодействие между паренхиматозными клетками и соеди­нительной тканью - так называемые, паренхиматозно-стромальныеилиэпителиомезенхимальные взаимоотношения. Вместе с тем, ведущая роль в координации и интеграции жизнедеятельности клеток, тканей, органов

принадлежит центральным механизмам регуляции - нервной и эндокрин­ной. Основное их свойство - дистантность сигналов. При этом нервная система - система оперативного контроля, функционирует на основе рефлекторной дуги, механизм передачи информации - электрохимичес­кий. Эндокринная система имеет действие более длительное, передача информации осуществляется с помощью гормонов. Нервная и эндокрин­ная система объединены в единую нейроэндокринную систему, организо­ванную по иерархическому принципу и работающую в системе обратной, преимущественно отрицательной связи.