Некоторые гормональные эффекты при экспериментальных и клинических нарушениях тонкой кишки

В начале 80-х годов появилось много публикаций, в которых сообщалось, что переход от голодного состояния к сытому сопровождается, изменением уровня ряда кишечных и других гормонов в крови ( Besterman et al ., 1982; Champion et al ., 1982; Burchol et al ., 1983; Jorde , Burchol , 1985, и др.). Получен также ряд фактов, свидетельствующих, что у человека и животных существует постпрандиальное повышение уровня различных гормонов в крови, в частности гастрина, энтероглюкагона, мотилина, ВИПа, ГИПа, холецистокинина, соматостатина, панкреатического полипептида, нейротензина и многих других (обзоры: Gut regulatory peptides ..., 1987; Walsh , 1987; Yamada , 1987). Прямыми опытами была продемонстрирована стимуляция щитовидной железы, надпочечников и гипоталамо-гипофизарной системы под влиянием пищевых нагрузок у собак с различными операциями на тонкой кишке (см.: Уголев и др., 1989). С другой стороны, установлено, что нарушения процессов ассимиляции, связанные с синдромом малабсорбции, влекут за собой не только изменения структуры кишечной слизистой, но и нарушения функций и ответных реакций щитовидной железы, половых желез и надпочечников. Функции этих органов восстанавливаются после нормализации состояния пищеварительной системы (Tripathi et al., 1975). В частности, показано, что у здоровых людей белковый завтрак повышает уровень большинства исследованных гормонов: гастрина – примерно на 50%, инсулина - на 160%, глюкагона - на 75%, тиреотропного гормона - на 40%, соматотропного гормона - на 240%, АКТГ - на 75% и т.д. (см. Уголев и др., 1989).

Важная роль различных отделов кишечника в развитии постпрандиальных реакций была показана в прямых экспериментах на собаках с различными операциями. Первоначально совместно с Н. Б. Скворцовой и М. И. Думешем, а затем совместно с М. A. Лaбушевой и Я. М. Вахрушевым нами было продемонстрировано, а в других лабораториях подтверждено, что удаление у собак двенадцатиперстной кишки полностью снимает развитие лейкоцитоза в первые часы после еды. Точно так же эта операция предупреждает постпрандиальные гормональные ответы некоторых эндокринных желез.

Нами совместно с М. А. Лабушевой и Я. М. Вахрушевым (Вахрушев и др., 1983; Уголев и др., 1989) продемонстрировано, что удаление или изоляция двенадцатиперстной кишки, удаление или изоляция 2/3 тонкой кишки (2/3 тощей и 2/3 подвздошной) приводят к значительным как базальным, так и постпрандиальным гормональным сдвигам в периферической крови собак по сравнению с интактными животными и либо меняют время развития пищевого лейкоцитоза, либо предотвращают развитие этой реакции (табл. 7.3). Так, было показано, что у интактных животных после еды мяса (белковый завтрак, белковая нагрузка) развивается пищевой лейкоцитоз. Уровень гастрина у этих животных через 1 ч после еды заметно повышен, а через 4 ч возвращается к норме. Уровни трииодтиронина и тироксина после белковой нагрузки увеличены. Через 1 и 2 ч после еды мяса уровень инсулина превышает базальный, а через 4 ч нормализуется.

Таблица 7.3. Влияние белкового завтрака на количество лейкоцитов и уровни гастрина, инсулина, трииодтиронина и тироксина в периферической крови собак после различных операций на тонкой кишке (по: Вахрушев и др., 1983) Вид операции Базальный уровень После белкового завтрака (% к базальному уровню) Абс. Число (100%) 1 ч 2 ч 4 ч Лейкоциты (количество) Контроль 749±403 (100) n=28 108.5±5. 05 124.5±6.7 n=14 13.4±5.9 Дуоденэктомия 7599±208 (100) n=14 95.8±2.7 93.2±6.0 n=7 98.3±2.8 Изоляция двенадцатиперстной кишки 5841±463 (100) n=9 98.6±9.3 110.0±14.7 n=9 127.6±8.3 Изоляция 2/3 тонкой кишки 6730±751 (100) n=6

102.7±6.9 108.4±9.8 n=6 111.5±10.5 Гастрин (пг/мл) Контроль 70.6±8.5 (100) n=9 136.4±15.1 118.4±14.1 n=10 53.3±22.8 Дуоденэктомия 127.2±17.0 ( 100) n=12 109.8±31.4 106.2±31.5 n=6 87.2±16.5 Изоляция двенадцатиперстной кишки 76.1±10.4 (100) n=16 165.9±51.7 134.1±19.3 n=9 147.8±42.3 Изоляция 2/3 тонкой кишки 87.9±7.6 (100) n=100 100.0±17.6 94.2±14.4 n=5 89.3±12.4 Инсулин (мкед/мл) Контроль 21.9±2.6 (100) n=22 158.2±40.2 127.4±17.0 n=10 99.8±20.0 Дуоденэктомия 16.5±1.7 (100) n=5 119.4±8.2 181.1±48.6 n=3 166.0±36.2 Изоляция двенадцатиперстной кишки 29.4±8.9 (100) n=12 121.0±17.7

109.9±11.9 n=7 82.3±11.1 Изоляция 2/3 тонкой кишки 22.7±3.5 (100) n=10 176.1±21.3 169.5±69.7 n=4 126.1±29.4 Трииодтиронин (пг/мл) Контроль 0.9±0.1 (100) n=27 135.1±23.8 136.4±17.4 n=13 120.9±5.4 Дуоденэктомия 0.9±0.1 (100) n=12 148.2±23.0 142.9±10.2 n=6 119.4±24.7 Изоляция двенадцатиперстной кишки 1.05±0.1 (100) n=16 107.9±13.0 84.3±14.1 n=9 92.4±8.5 Изоляция 2/3 тонкой кишки 0.57±0.03 (100) n=11 132.6±7.5 117.6±12.0 n=5 92.9±22.3 Тироксин (мг/100 мл) Контроль 2.5±0.2 (100) n=22 127.4±7.4 135.8±13.5 n=11 114.0±8.7 Дуоденэктомия 2.2±0.3 (100) n=10 122.3±3.2 130.8±12.4 121.6±9.3 Изоляция двенадцатиперстной кишки 3.2±0.4 (100) n=12 112.5±11.3 106.3±11.6 98.7±6.7 Изоляция 2/3 тонкой кишки 2.5±0.2 (100) n=8 103.4±2.3 104.6±4.0 n=4 109.1±13.6

У дуоденэктомированных собак белковая нагрузка не вызывает развития пищевого лейкоцитоза. У этих животных имеют место резкое (на 70-80%) повышение базального уровня гастрина и в сущности отсутствие гастринового эффекта на белковый завтрак. Уровень трииодтиронина через 1 и 2 ч после еды повышен. Похожая реакция наблюдается в случае тироксина. Инсулярная реакция на мясо у дуоденэктомированных животных невелика через 1 ч и значительно увеличивается через 2 и 4 ч.

У собак с изолированной двенадцатиперстной кишкой развитие пищевого лейкоцитоза запаздывает. Лишь через 4 ч после еды пищевой лейкоцитоз заметно увеличивается по сравнению с базальным уровнем. Отмечено повышение уровня гастрина через 2 ч после еды. Уровни тироксина, трииодтиронина и инсулина после белковой нагрузки практически не меняются.

После удаления 2/3 тонкой кишки у собак пищевой лейкоцитоз отсутствует, а базальный уровень инсулина повышается примерно на 50%. Уровни гастрина, трииодтиронина и тироксина остаются практически без изменений.

Изоляция 2/3 тонкой кишки, как и резекция этой части, а также дуоденэктомия, предотвращает развитие пищевого лейкоцитоза. Уровни инсулина и трииодтиронина у таких животных через 1 ч после поступления пищи увеличиваются, а затем приближаются к исходному. Уровни гастрина и тироксина у животных с изоляцией 2/3 тонкой кишки после еды мяса практически не меняются.

Полученные данные демонстрируют важную роль различных отделов пищеварительного тракта в формировании гормонального фона организма и его изменениях после приема пищи. При этом переход от голодного состояния к сытому сопровождается изменением уровня ряда гормонов в крови, и этот процесс в действительности более сложен, чем предполагалось ранее. Если рассматривать изменения уровня лейкоцитов как один из показателей СДД пищи, то следует вновь отметить значительную роль желудочно-кишечного тракта не только в переработке и всасывании пищи, но и в формировании комплекса нервных и гормональных реакций, характеризующих сытое состояние организма.

Дуоденэктомия приводит к резкому ослаблению первоначального эффекта пищевой нагрузки. Уровни гастрина, инсулина, трииодтиронина и тироксина контролируются не только двенадцатиперстной кишкой, но и, как показали наши наблюдения на собаках после резекции и изоляции 2/3 тонкой кишки (тощей и части подвздошной), другими отделами тонкой кишки.

Обращает на себя внимание, что роль различных отделов тонкой кишки по отношению к разным гормональным ответам не идентична. Так, повышение уровня гастрина, наблюдаемое через 2 ч после белковой нагрузки у животных с изолированной двенадцатиперстной кишкой, исчезает после изоляции 2/3 тонкой кишки. Напротив, инсулярная реакция, отмеченная через 1 ч после приема пищи у собак с изоляцией 2/3 тонкой кишки, отсутствует после изоляции двенадцатиперстной.

Итак, детальный анализ полученных результатов показал, что роль различных отделов желудочно-кишечного тракта не идентична по отношению к разным гормональным ответам. В некоторых отношениях сходные сведения о постпрандиальных эффектах были получены у человека. Так, оказалось, что эффекты существенно меняются при поражениях разных отделов пищеварительного тракта (Вахрушев, 1983; Вахрушев, Виноградов, 1983; Вахрушев и др. 1983, 1984).

Большой интерес для понимания механизмов регуляции периферических эндокринных желез представляют различия в реакциях на удаление или изоляцию двенадцатиперстной кишки. При обеих операциях исключается прохождение пищи через двенадцатиперстную кишку, и она поступает непосредственно из желудка в тощую кишку. Однако после изоляции двенадцатиперстной кишки сохраняется определенный уровень внутренней секреции органа. Именно этим принято объяснять развитие специфического синдрома после удаления двенадцатиперстной кишки, но не ее изоляции. Такое же объяснение, вероятно, правомочно при характеристике реакций гастринпродуцирующих клеток на белковый завтрак.

Приведенные сведения следует рассматривать как первое доказательство важной и специализированной функции различных отделов тонкой кишки в контроле деятельности эндокринных желез. Дальнейший экспериментальный анализ должен осветить механизм этих влияний.

Заключительные замечания

Итак, есть все основания полагать, что СДД пищи связано с биохимическими изменениями в организме при переходе от одного фундаментального состояния (голод) к другому (сытость) и является компонентом сложноорганизованного процесса. Такой переход обусловлен включением многих регуляторных звеньев, как нервных, так и гормональных, причем важную роль в нем играет кишечная гормональная система и ее непищеварительные эффекты. Возможно, кишечная гормональная система существенно влияет на функциональное состояние гипоталамических центров, щитовидной железы и надпочечников, которые необходимы для нормального протекания СДД. Наконец, как это видно из приведенной выше схемы (рис. 7.4), можно найти объяснение особой роли рецепторов ротовой полости, секреции кислого желудочного сока и пассажа желудочного содержимого через двенадцатиперстную кишку в развитии СДД пищи. Стимуляция кишечной гормональной системы может быть той безусловной основой, на которой надстраиваются натуральные пищевые условные рефлексы, вызывающие различные проявления СДД пищи.

Разумеется, приведенные соображения о значении кишечной гормональной системы в развитии СДД пищи нельзя рассматривать как отрицание важности рефлекторных или прямых метаболических эффектов в формировании этого феномена. По-видимому, для высших организмов, и в том числе человека, чрезвычайно существенно двойное управление биологическими процессами, включающее в себя как прямое действие метаболитов на клетки, так и регуляцию с помощью веществ-посредников, продуцируемых эндокринными и нервными структурами. Соотношение этих двух факторов может варьировать в широких пределах.

Предлагаемая нами точка зрения объясняет факты, обнаруженные многими авторами при различных методических условиях. В самом деле, если пища в двенадцатиперстную кишку не поступает, то стимулятором выделения кишечных гормонов становится соляная кислота. Неудивительно поэтому, что не количество секретируемого сока, а поступление соляной кислоты в двенадцатиперстную кишку является главным фактором, определяющим интенсивность реакции. Также существенным кажется запаздывание СДД пищи по сравнению с секрецией соляной кислоты. Действительно, в конечном итоге метаболическая реакция определяется не динамикой секреторного процесса, а динамикой действия соляной кислоты на слизистую оболочку верхних отделов тонкой кишки, т.е. динамикой эвакуации содержимого и его кислотными характеристиками. Наконец, из сказанного неминуемо следует, что при открытой фистуле гормональный компонент будет выпадать. В таких экспериментах, где выделение желудочного сока стимулируется, но его поступление в двенадцатиперстную кишку предотвращается с помощью каких-либо экспериментальных приемов, натуральный условный рефлекс должен быстро угасать, как это и имеет место в действительности.

Как уже отмечено, возникновение СДД пищи (точнее, его кишечная фаза) обусловлено цепью взаимодействий, в которую включены поступление соляной кислоты и пищи в двенадцатиперстную кишку, выделение кишечных гормонов, их действие на гипоталамические центры, а возможно, и непосредственно на периферические эндокринные железы. Это означает, что эффекты СДД пищи могут усиливаться или ослабляться в зависимости от состояния каждого из этих элементов. В частности, как указано, выключение щитовидной железы или блокада симпатико-адреналовой системы предотвращает СДД пищи. Этот подход предсказывает также ослабление СДД пищи при гипоацидных состояниях и недостаточностях кишечной гормональной системы. Вместе с тем можно ожидать усиления СДД пищи при гиперацидных состояниях. Более того, в последнем случае возможно перманентное возбуждение щитовидной железы. Действительно, существуют сведения, что для гиперацидных гастритов и язв характерны явления, свидетельствующие о раздражении щитовидной железы.

Таким образом, «кишечная гормональная» теория способна объяснить некоторые стороны нарушений обмена при гипо- и гиперацидных состояниях, резекции желудка, выключении верхних отделов тонкой кишки из пассажа пищи, дуоденитах и т.д.

По-видимому, сейчас можно говорить о кишечно-гормональной теории СДД пищи. Ясно, что эта теория не отрицает существования других механизмов развития феномена. Она лишь демонстрирует, что данный механизм является той частью, выпадение которой приводит к нарушениям других механизмов. Более того, наши данные подтверждают ранние наблюдения о роли соляной кислоты желудка в развитии СДД пищи, наглядно продемонстрированные в наших работах с Л. А. Исаакян, М. И. Думешем и др., о рефлекторных воздействиях, о важности щитовидной железы, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы, эндогенных стимулов и т.д.

Мы постарались показать, что для многих видов млекопитающих, и в том числе человека, характерны два дифференцированных состояния организма - голодное и сытое, а также два переходных режима - от голода к сытости, или насыщение, и от сытости к голоду, не имеющее подходящего названия. Переход от голода к сытости сопровождается изменениями деятельности ряда систем и, в частности, что чрезвычайно важно, изменением нервного и гормонального статуса организма. Можно говорить здесь и о своеобразном переключении метаболизма одного типа на другой. Нет никаких указаний, что такое переключение происходит по закону «все или ничего», столь часто действующему в биологических системах. Но вместе с тем не исключено, что при переходе от голодного состояния к сытому некоторые звенья всей сложной метаболической цепи работают по закону «все или ничего». Способность к переходу от голода к сытости определяется хорошо скоординированной системой управления, и нарушение такого перехода характерно для некоторых форм патологии. Примером этому может служить ожирение.

Поступление пищи в желудочно-кишечный тракт еще не означает, что она будет полностью ассимилирована. Переход от голодного состояния к сытому в значительной мере связан с наличием потока регуляторных веществ. Вероятно, нарушение нормальных взаимоотношений между регуляторным и нутритивным потоками является одним из факторов, приводящих к нарушению трофики организма и к развитию патологических процессов. Можно предположить, что именно этим обусловлены расстройства трофики, возникающие при некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта и, возможно, при старении организма.

Уже сейчас существуют критерии, позволяющие в известной мере различать постпрандиальный поток гормонов, появление которого индуцируется пищей, и поток гормонов, продукция которых стимулируется факторами внутренней среды. Последние эффективно действуют на эндокринные системы желудочно-кишечного тракта. Об этом могут свидетельствовать данные, полученные при сопоставлении эффектов изоляции и удаления различных отделов пищеварительной системы животных.

Интересно, что формирование многих гормональных эффектов требует целостности желудочно-кишечного тракта и нарушается при резекции или даже изоляции определенных отделов тонкой кишки. При этом постпрандиальные эффекты различных кишечных гормонов после операций разных типов на желудочно-кишечном тракте меняются не идентично. Эти наблюдения еще не получили своей окончательной интерпретации, так как увеличение или уменьшение уровня соответствующего гормона в крови может зависеть не только от его усиленной продукции, но и от скорости деградации. Следует также иметь в виду, что в разных отделах желудочно-кишечного тракта одноименные гормоны могут вырабатываться как эпителиальными, так и нервными элементами.

В настоящее время ясно, что лишь вся совокупность механизмов СДД пищи, рассмотренных в разных теориях, позволяет объяснить сложный процесс перехода от голодного состояния к сытому. Поэтому, по-видимому, наибольшее право на существование имеет комплексная теория, которая включает все упомянутые выше теории как отдельные звенья.

Нетрудно предвидеть, что в зависимости от вида животного при его насыщении могут доминировать различные элементы СДД пищи (например, рефлекторные, пострезорбционные, гормональные). Скорее всего, это будет свидетельствовать лишь о видовой специализации механизмов насыщения. Весьма возможно также, что исполнительные системы отличает только комплекс эффекторов, и поэтому выключение одного из них, например двенадцатиперстной кишки, может приводить к недееспособности других компонентов системы или всей системы в целом.

Мы видим несколько форм нарушений постпрандиального гормонального ответа - замедленный, ускоренный, инертный, усиленный, ослабленный. В большинстве случаев для патологии характерно ослабление гормональных эффектов, обеспечивающих переход от голода к сытости. Складывается впечатление, что здоровье в значительной степени связано с выраженным СДД пищи, тогда как при патологии имеет место его отсутствие или снижение. По-видимому, отсутствие выраженного СДД пищи - характерный спутник ожирения. Более того, вероятно, невозможность перехода от голодного состояния к сытому служит не только симптомом, но и одной из причин переедания и избыточного веса при синдроме ожирения, хотя последний может иметь различную этиологию.

Существуют также косвенные данные в пользу того, что при старении СДД пищи ослабевает. Впервые основания для такого предположения были получены в нашей лаборатории. Мы обнаружили, что экстракты двенадцатиперстной кишки старых крыс вызывают значительно меньший стимулирующий метаболизм эффект, чем молодых. В дальнейшем Л. Н. Валенкевич (1984) показал, что в ответ на стандартные нагрузки, стимулирующие продукцию секретина и холецистокинина, эти гормоны у пожилых людей выделяются в других соотношениях, чем у молодых.

В заключение хотелось бы подчеркнуть следующее.

Участие желудочно-кишечного тракта в формировании СДД пищи обязательно по крайней мере в условиях нормального (т.е. перорального) питания. Хотя некоторые эффекты СДД пищи могут быть воспроизведены при внутривенном введении нутриентов, в особенности аминокислот, возникающая в последнем случае реакция организма лишь частично воспроизводит те изменения, которые характерны для перехода от голодного состояния к сытому.

Влияние желудочно-кишечного тракта включает в себя как рефлекторные, так и гормональные компоненты. Во многих случаях дифференцировать их не удается. Тем не менее сведения о важной роли рефлексов, что продемонстрировано первоначально в лаборатории И. П. Павлова, а затем и в других лабораториях, в настоящее время дополнены данными о мощных эффектах гормонов желудочно-кишечного тракта. Во многих случаях развитие СДД пищи представляется как сложный механизм, в котором рефлекторные, гормональные и прямые пострезорбционные эффекты образуют сложный комплекс.

Механизм перехода организма от голодного состояния к сытому и наоборот является еще недостаточно изученной проблемой, важность которой становится все более очевидной по мере того, как развиваются ее исследования.