Диагностика и дифференциальная диагностика преждевременного полового развития
Анамнез и физикальное исследование
После выяснения возраста, в котором был отмечен подростковый скачок у отца девочки и на-
ступление менархе у ее матери, следует уточнить, не было ли у других членов семьи преждевременного полового развития. Следует также спросить родителей, нет ли у них дома эстрогенных препаратов и не мог ли ребенок принимать их. Необходимо собрать все соматографические данные девочки и построить кривую ее роста, что позволит представить имевший место у нее скачок роста и оценить темпы преждевременного полового созревания. Половое развитие девочки оценивают по Таннеру. Состояние слизистой оболочки при осмотре позволяет судить о влиянии эстрогенов. Следует обратить внимание, нет ли выделений из сосков, а также пятен цвета кофе с молоком (синдром Маккуна—Олбрайта, нейрофиброматоз), а также «белых пятен» (туберозный склероз) на коже. Обследование девочки обязательно должно включать оценку неврологического статуса.
Лабораторное исследование эндокринной системы
Базальные концентрации гормонов у девочки с преждевременным половым развитием обычно соответствуют норме, так как уровень гонадотро-пинов и эстрогенов в плазме подвержен значительным колебаниям, а в начальных стадиях полового созревания часто «перекрывается» с их уровнем в препубертатном периоде. При выявлении клинических признаков гипотиреоза и галактореи следует определить также концентрацию пролактина, ТТГ, свободного тироксина. Если причиной преждевременного полового созревания бывает тератома или опухоль коркового вещества надпочечников, то может оказаться повышенной концентрация ДГЭАС, дезоксикортикостерона, 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона (Dorr et al., 1987). Если есть признаки вирилизации, помимо концентрации а1-ФП и (3-ХГ в плазме крови, определяют также содержание стероидных гормонов в суточной моче методом газовой хроматографии. Спинно-мозговую жидкость исследуют на наличие опухолевых клеток.
Решающее значение в дифференциальной диагностике истинного и ложного преждевременного полового развитияимеет проба с гонадолибери-ном (см. табл. 4-2, с. 91). Для ложного преждевременного полового развития характерно отсутствие повышения уровня гонадотропина после введения гонадолиберина. При определении суточной секреции гонадотропинов и эстрадиола иногда отмечается усиление секреции этих гормонов в ночное время, что наблюдается также при нормальном течении ППС.
![]() |
Визуализирующие и другие методы исследования
На первом месте по значению стоит рентгенографиялевой кисти с захватом дистальных эпифизов локтевой и лучевой костей, выполняемая для определения биологического возраста (Greu-lich u. Pyle, 1959).
Если при пробе с гонадолиберином отмечается повышение концентрации ЛГ в плазме, а отношение ЛГ/ФСГ превышает единицу, как в ППС, показана МРТгипоталамо-гипофизарной области с высоким разрешением и малым шагом сканирования. Симптомы преждевременного полового развития могут оказаться единственным клиническим проявлением опухоли головного мозга.
УЗИнадпочечников и органов малого таза при полном мочевом пузыре также относится к основным методам диагностики. С одной стороны, оно позволяет выявить опухоль надпочечников или яичников, с другой — определить форму и размер матки, объем и внутреннюю структуру яичников. Основываясь на этих данных, можно судить о степени изменений, связанных с преждевременным половым развитием, уточнить его причину, а также оценить эффективность терапии (см. с. 47). Так, например, матка, увеличенная до размеров, характерных для преждевременного полового развития, в сочетании с инфантильными яичниками наблюдается после приема эстрогенов или при феминизирующих опухолях яичников (Rieth et al., 1984; Shawker et al., 1984).
Выявление при УЗИ кистозно-солидной опухоли малого таза у девочки с ложным преждевременным половым развитием требует проведения лапароскопиис выполнением биопсии для исключения злокачественного характера опухоли.
В завершение обследования назначают консультацию офтальмолога(исследование глазного дна и полей зрения) и при необходимости — ЭЭГ.
При изолированном преждевременном наступлении менархе следует выполнить кольпоскопиюдля исключения опухоли, например рабдомиосар-комы влагалища.
Дифференциальная диагностика неполного преждевременного полового развития
О преждевременном телархеговорят в тех случаях, когда пальпируется ткань молочной железы, ограниченная областью осолососкового круж-
ка (стадия В2 по Таннеру), при отсутствии других признаков полового созревания, таких, как ускоренный рост тела до 8-летнего возраста и окостенение зон роста костей.
Концентрация гонадотропинов и эстрадиола в сыворотке крови нормальная и соответствует хронологическому возрасту, результат пробы с гонадолиберином характерен для препубертатного периода, отношение ЛГ/ФСГ меньше единицы.
При преждевременном пубархепроисходит изолированное оволосение лобка, иногда в сочетании с оволосением подмышечных впадин, другие признаки полового созревания при этом отсутствуют, костный возраст не опережает хронологический, не наблюдается быстрого роста тела, а также вирилизации до 8-летнего возраста.
Преждевременное пубархе обычно бывает обусловлено преждевременным адренархе,т.е. преждевременным чрезмерным развитием сетчатой зоны надпочечников (Parker, 1991). При этом отмечается умеренное повышение по сравнению с возрастной нормой концентрации дегидроэпи-андростерона (ДГЭА) и ДГЭАС, которую тем не менее с учетом небольшого опережения костного возраста следует считать нормальной. При выраженном повышении концентрации ДГЭА или ДГЭАС, а также других стероидных гормонов надпочечников следует исключить ферментную недостаточность коркового вещества надпочечников с поздним началом или опухоль надпочечников. Для этого прибегают к определению концентрации предшественников корти-зола после стимуляции адренокортикотропным гормоном (АКТГ) (исключение нерезко выраженной недостаточности 21-гидроксилазы, 11-гидро-ксилазы и Зр-гидроксистероиддегидрогеназы), а также концентрации андрогенов в моче методом газовой хроматографии. При недостаточной информативности УЗИ выполняют МРТ надпочечников с контрастированием или без него.
Преждевременное телархе и преждевременное адренархе диагностируют методом исключения. При этих состояниях лечение, как правило, не требуется. Важно знать, что они могут оказаться первым проявлением медленно протекающего преждевременного полового созревания. Поэтому таких пациенток следует регулярно обследовать, вначале каждые 3 мес, в дальнейшем каждые 6 мес.
Изолированное преждевременное менархенаблюдается редко и требует исключения опухоли влагалища (Murram et al., 1983; Yanovski et al., 1992).
![]() |
Лечение при преждевременном половом развитии
Лечение при преждевременном половом развитии позволяет:
• в более ранние сроки выявить внутричерепные поражения с прогредиентным течением и злокачественные опухоли другой локализации, а также нарушения обмена веществ и своевременно начать лечение;
• прервать начавшееся преждевременное половое развитие до достижения необходимого для этого возраста;
• добиться обратного развития симптомов преждевременного полового развития;
• замедляя быстрый рост костей, добиться нормального роста тела у девочки;
• предупредить эмоциональные и психические расстройства у пациентки и устранить тревогу и страхи у родителей;
• уменьшить риск сексуальных посягательств на девочку и предупредить возможность ранних половых контактов;
• предупредить беременность в детском возрасте;
• сохранить возможность наступления беременности в более поздние сроки;.
• уменьшить риск рака молочной железы, связанный с ранним наступлением менархе (Grum-bach, 1985).
Лечение истинного преждевременного полового развития
Хирургическое лечение
В большинстве случаев у детей с истинным преждевременным половым развитием, обусловленным гидроцефалией, арахноидальными кистами или опухолями ЦНС, лечение (дренирование спинно-мозговой жидкости, удаление опухоли или кисты) не устраняет его симптомов. У многих пациенток опухоли задних отделов гипоталамуса представляют собой герминомы и чрезвычайно чувствительны к облучению. Поэтому при герми-номах хирургическое вмешательство не требуется. Однако и при лучевой терапии обратное развитие опухоли не всегда приводит к клиническому улучшению.
Пригамартомах гипоталамуса после полного удаления опухоли регрессия симптомов преждев-
ременного полового развития происходит лишь иногда (Albright u. Lee, 1973; Regis et al., 2000; Rosenfeld et al., 2001; Zaartreh et al., 2000). Хороший эффект при гамартоме гипоталамуса дают агонисты гонадолиберина; хирургическое вмешательство часто связано с серьезными осложнениями и должно выполняться в исключительных случаях.
Медикаментозная терапия
Поскольку при идиопатическом преждевременном половом развитии часто наблюдается самоизлечение и прогноз обычно благоприятный, показания к медикаментозной терапии должны быть сужены, учитывая возможность побочных эффектов. Согласно Каплану и Грумбаху (1990), показаниями к ней являются:
• наступление менархе и повторные маточные кровотечения до 7-летнего возраста;
• быстрое прогрессирование симптомов полового созревания и опережение костного возраста, а также ускорение роста тела при наблюдении за девочкой в течение 6—12 мес после установления диагноза. Медикаментозную терапию следует проводить
в тесном сотрудничестве с детским эндокринологом. В настоящее время назначают почти исключительно агонисты гонадолиберина. В отдельных случаях прибегают к гестагенным препаратам с андрогенной активностью. Далее приводятся сведения об этих двух группах препаратов
Ципротерона ацетат
Несмотря на многолетний опыт применения ципротерона ацетата, синтетического производного 17-гидроксипрогестерона, обладающего ан-тиандрогенной, прогестагенной и антигонадот-ропной активностью, его назначают лишь в некоторых случаях (предотвращение преждевременных маточных кровотечений), учитывая слабое влияние на симптомы преждевременного полового развития.
Механизм действия.Ципротерона ацетат при приеме внутрь в дозе 70—150 мг/м2/сут уменьшает клинические проявления гиперэстрогении.
Клинический эффект.Ципротерона ацетат у большинства пациенток замедляет или прекращает дальнейшее прогрессирование симптомов преждевременного полового развития. Менструальные кровотечения почти всегда прекращают-
![]() |
ся. Надежды на нормализацию или улучшение клинической картины, возлагавшиеся на применение ципротерона ацетата, не оправдались. Так, если у нелеченых пациенток с преждевременным половым развитием по завершении ППС рост тела достигает 88,7—91,7% окончательного роста, то в группе, получавшей ципротерона ацетат, рост тела составляет 90—93% конечного роста. Ципротерона ацетат позволяет в большинстве случаев лишь задержать опережение костного возраста, обусловленное заболеванием (Cisternino et al., 1992; Kato et al., 1993; Kauli et al., 1997; Schoevaart et al., 1990; Sorgo et al., 1993).
Побочные эффекты.Оказывая глюкокортико-идное действие, ципротерона ацетат приводит к подавлению секреции гормонов корковым веществом надпочечников, что ограничивает способность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы реагировать на стресс.
Синтетические агонисты гонадолиберина
Наиболее эффективными препаратами, подавляющими секрецию гонадотропинов и половых стероидов, являются синтетические агонисты гонадолиберина. Сведения о применявшихся до настоящего времени препаратах приведены в табл. 4-5. В Германии в настоящее время допущен к применению только лейпрорелин. Им пользуются в детских эндокринологических центрах.
Механизм действия.Агонисты гонадолиберина по силе действия в несколько раз превосходят нативный гонадолиберин. После длительного периода стимуляции, в течение которого отмечается усиленная секреция гонадотропинов и половых стероидов, клетки передней доли гипофиза теряют чувствительность к агонистам гонадолиберина. Вначале это происходит вследствие уменьшения количества рецепторов на поверхности клеток, в дальнейшем — разобщения внутриклеточной сигнальной системы от рецепторов (Hazum u. Conn, 1988; Hucke u. Conn, 1988). После нескольких введений агонистов гонадолиберина прекращается пульсирующая секреция гонадотропинов. В яичниках секреция эстрогенов снижается до уровня, наблюдаемого в препубертат-ном периоде. Описанные изменения носят обратимый характер.
Клинический эффект.Применение синтетических агонистов гонадолиберина в течение 2—6 нед приводит к снижению повышенной концентрации половых стероидов до уровня, характерного
для препубертатного периода. В течение этих нескольких недель у девочек прекращаются маточные кровотечения, вызванные эстрогенами. Объем яичников и матки уменьшается. Могут появиться приливы, как перед менопаузой. Уменьшаются размеры молочных желез. У всех девочек, у которых наступило менархе, прекращаются менструации. Нормализуется процесс окостенения зон роста (Styne et al., 1985). У некоторых пациенток, получающих лечение, при достаточном росте тела опережение костного возраста не отмечается.
Чем ближе к началу ППС (а также после его наступления), тем труднее добиться подавления связанной с ним усиленной секреции гонадотропинов. При продолжении супрессии к началу хронологического ППС рост тела может значительно замедлиться. Именно к этому времени можно рассмотреть вопрос о прекращении терапии.
С началом лечения прогноз относительно достижения достаточного роста тела улучшается и после лечения остается благоприятным, так как окончательный рост тела не достигается (Arrigo et al., 1999; Bertelloni et al., 1998; Oerter et al., 1991). У пациенток, у которых симптомы преждевременного полового развития появляются до 6 лет и быстро прогрессируют, лечение особенно эффективно и позволяет добиться увеличения конечного роста тела на 12 см по сравнению с нелечеными пациентками. В среднем достигаемый у них рост тела превышает прогнозируемый в начале лечения на 3,4—7,4 см (Antoniazzi et al., 1994; Paul et al., 1995). Лечение, начатое в возрасте от 6 до 8 лет у пациенток с умеренным темпом прогрессирования симптомов преждевременного полового созревания, такого эффекта на окончательный рост тела не оказывает (Carel et al., 1999; Heger et al., 1999; К1е11еги. Kelch, 1994; Oostdijk et al., 1996).
Лечение. ВГермании в настоящее время применяется лишь один препарат лейпрорелина пролонгированного действия для внутримышечного и подкожного введения. Он представляет собой микрокапсулированный препарат замедленного высвобождения. Веществом-носителем является лактидкогликолидполимер, который рассасывается подобно хирургическому шовному материалу (Tanaka et al., 1993).
Оптимальные сроки прекращения терапии синтетическими агонистами гонадолиберина пока не установлены. До настоящего времени терапию прекращали, когда стадия полового развития и
![]() |
костный возраст девочки начинали соответствовать этим показателям у девочек того же возраста с нормальным развитием. После завершения терапии у большинства девочек происходит быстрый рост и реализуется остающийся потенциал физического развития (Chaussain et al., 1993). При слишком позднем прекращении терапии может произойти разрежение костной ткани (Saggese et al., 1993). Имеются данные о том, что эффект от продолжения терапии агонистами гонадолиберина на окончательный рост тела после окостенения зон роста костей (12—12,5 года) не только слабо выражен, но и может оказаться неблагоприятным.
Лечение ложного преждевременного полового развития
Лечение при ложном преждевременном половом развитии должно быть направлено на устранение его причины. При злокачественных гормонально-активных опухоляхяичников обычно выполня-
ют двустороннюю сальпинго- и овариэктомию, иногда в сочетании с гистерэктомией. При герми-ногенных опухолях дополнительно проводят лучевую и химиотерапию в тесном сотрудничестве с детским онкологом.
Доброкачественные кисты яичников,которые при наблюдении за пациенткой в течение определенного времени не подвергаются обратному развитию, подлежат удалению, если вызывают ускорение роста тела и раннее окостенение зон роста костей. Операция по удалению кисты яичника должна быть органосохраняющей.
Лечение эстрогенпродуцирующих опухолей надпочечниковоперативное.
Для подавления автономной секреции эстрогенов, не зависящей от концентрации гонадотропи-нов, при синдроме Маккуна—Олбрайтаназначают длительную терапию тестолактоном (ингибитор ароматазы) в дозе 10—40 мг/кг/сут внутрь (Feuillan et al., 1986; Feuillan et al., 1993; Hauffa et al., 1987).
Избыточную секрецию гонадотропинов и га-лакторею при синдроме Грумбаха—Ван-Викауда-
Таблица 4-5.Синтетические агонисты гонадолиберина, применявшиеся при лечении преждевременного полового развития
Название | Изготовитель | Сила действия, усл.ед. | Доза и способ введения | |||||||||||
pGlu | His | Trp | Ser | Tyr | Gly | Leu | Arg | Pro | Gly | NH2 | ||||
Дислорелин | Salk Institute La Jolla, USA | -D-Trp | Net | (84-198) | 4-8 мкг/кг/сут подкожно или внутримышечно (депо) | |||||||||
D-Trp6- гонадоли- берин Трипторе- лин (с мик- рокапсули- рованным лактидког- ликолид D-Trp6- гонадоли- берином) | Tulane univ., New Orleans Ferring Deutschland | -DTrp | NH2 | (26-56) | 20-40 мкг/кг/сут подкожно 75 мкг/кг внутримышечно каждые 4 нед | |||||||||
Бусерелин | Hoechst Deutschland | -D-Ser (tBu) | Net | 10-30 мкг/кг/сут подкожно 1200-1800 мкг/сут интраназально | ||||||||||
Нафарелин | Syntex Palo Alto, USA | -D-Nal (2) | 150-200 | 4 мкг/кг/сут подкожно 800-1600 мкг/сут интраназально | ||||||||||
Лейпролид | Takeda Deutschland | -D-Leu | Net | 30-50 мкг/кг подкожно каждые 4 нед | ||||||||||
Гистрелин | — | -D-His (Bzt) | Net | 8-10 мкг/кг/сут подкожно |
![]() |
ется подавить заместительной терапией гипотиреоза.
Если при экзогенной гиперэстрогении удается установить и устранить источник поступления эстрогенов или прекратить их введение, симптомы преждевременного полового развития подвергаются обратному развитию.
4.4. Задержка полового развития
О задержке полового развития (ЗПР) говорят в тех случаях, когда (Prader, 1983; Prader, 1986a):
• у девочки по достижении 14 лет еще отсутствуют признаки полового созревания и начало его приходится на период, диапазон которого превышает 2,5 среднего квадратичного отклонения от среднего возраста, при котором в норме начинается половое созревание;
• развитие появившихся признаков полового созревания приостанавливается более чем на 18 мес;
• период времени от начала увеличения разме
ров молочных желез (стадия В2 по Таннеру)
до наступления менархе превышает 5 лет.
Как уже было отмечено, запаздывание поло
вого созревания трудно отличить от стойкого ги-
погонадизма. При дифференциальной диагнос
тике гипогонадизма важно установить, является
ли ЗПР следствием гипергонадотропного гипо
гонадизма, обусловленного патологией яичников,
или она вызвана гипогонадотропным гипогона-
дизмом, обусловленным патологией ЦНС. При
гипогонадотропном гипогонадизме отмечается
низкая концентрация эстрадиола и гонадотропи-
нов, характерная для препубертатного периода.
Эти лабораторные признаки, однако, неотличи
мы от наблюдаемых при конституциональной
форме ЗПР.