Иммунопрофилактика и иммунотерапия.

Иммунопрофилактика - метод индивидуальной или массовой защиты населения от инфекционных заболеваний путем создания или усиления искусственного иммунитета.

Иммунотерапия - лечение инфекционных заболеваний с помощью иммунопрепаратов.

Иммунопрофилактика бывает:

1. специфическая - против конкретного возбудителя

a. активная - создание иммунитета путем введения вакцин;

b. пассивная - создание иммунитета путем введения сывороточных препаратов и g - глобулина;

2. неспецифическая - активизация иммунной системы вообще.

Типы вакцин:

1. живые - готовятся из аттенуированных (ослабленных) штаммов, которые есть в природе. Это противооспенная, I и II серотипы вируса полиомиелита, туляремийная вакцины. Могут быть получены путем селекции (БЦЖ, гриппозная). Они способны размножаться в организме и вызывать вакцинальный процесс, формируя невосприимчивость. Утрата вирулентности у таких штаммов закреплена генетически, однако у лиц с иммунодефицитами могут возникнуть серьезные проблемы.

2. убитые - готовят из высоковирулентных штаммов, их убивают физическими (температура, радиация, ультрафиолетовый свет) или химическими ( спирт, формальдегид) методами. Такие вакцины реактогенны, применяются мало (коклюшная, против гепатита А).

3. химические - готовят из антигенов бактерий, извлеченных химическим путем (брюшнотифозная, менингококковая).

4. анатоксины - представляют собой экзотоксины бактерий, обработанные 0.3 - 0.4% раствором формалина в течении месяца в термостате. В результате такой обработки токсические свойства утрачиваются, но остаются иммуногенные.

5. ассоциированные - вакцины типов 1, 2, 3 или 4, содержащие несколько компонентов (АКДС).

6. синтетические - представляют собой искусственно созданные антигенный детерминанты микроорганизмов.

7. векторные (рекомбинантные) - получены методом генной инженерии. Суть метода: гены вирулентного микроорганизма, отвечающий за синтез протективных антигенов, встраивают в геном какого - либо безвредного микроорганизма, который при культивировании продуцирует и накапливает соответствующий антиген.

Требования, предъявляемые к вакцинам:

1. иммуногенность - должны индуцировать выраженный иммунный ответ;

2. безопасность;

3. ареактогенность - не должны вызывать побочных эффектов;

4. стабильность - должны сохранять свои свойства;

5. стандартизуемость - по числу микроорганизмов, белкам и т.д.;

6. возможность ассоциирования.

Поствакцинационный иммунитет.

Поствакцинационный иммунитет - иммунитет, который развивается после введения вакцины. На его развития влияют следующие факторы:

1. зависящие от самой вакцины

a. чистота препарата;

b. время жизни антигена;

c. доза

d. наличие протективных антигенов;

e. кратность введения;

2. зависящие от макроорганизма

a. состояние индивидуальной иммунной реактивности;

b. возраст;

c. наличие иммунодефицита;

d. состояние организма в целом;

3. зависящие от внешней среды

a. питание;

b. условия труда и быта;

c. климат;

d. физико- химические факторы среды.

КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ.

Клиническая иммунология - раздел иммунологии, изучающий функции иммунной системы в норме и патологии.

Задачи клинической иммунологии:

1. изучение функций иммунной системы в норме;

2. изучение функций иммунной системы при патологии (больные с аутоиммунными заболеваниями, аллергиями, раком, при осложнениях после хирургических вмешательств, при заболеваниях внутренних органов;

3. выявление, изучение и классификация иммунодефицитных состояний;

4. изучение инфекций иммунной системы (ВИЧ);

5. разработка методов диагностики и оценки иммунного статуса;

6. разработка методов коррекции иммунного статуса;

7. поиск и разработка иммунотропных препаратов;

8. подготовка кадров.

Иммунодефицитные состояния.

Состояния, при которых наблюдается отсутствие или снижение уровня одного или нескольких факторов иммунитета, называют иммунодефицитными.

ИДС могут не иметь клинических проявлений.

ИДС разделяют на две большие группы:

1. первичные ИДС или ИДС I - генетической природы, 0.05% всех ИДС

a. В- зависимые - нарушена функция В- лимфоцитов (50% ИДС I). Отмечаются нарушения ГИО, повышена чувствительность к инфекциям, вызываемым внеклеточными паразитами;

b. Т- зависимые (30% ИДС I)

i. нарушение дифференцировки Т- лимфоцитов на субпопуляции;

ii. нарушения функций тимуса;

c. комбинированные (10% ИДС I, как правило a) и b) ) - очень высокая смертность;

d. нарушения фагоцитарной системы (8% ИДС I) - повышена чувствительность к гноеродным микроорганизмам;

e. нарушения системы комплемента (2% ИДС I) - отмечаются аутоиммунные заболевания, рецидивы гнойных инфекций, повышена чувствительность к гоно- и менингококкам;

2. вторичные ИДС или ИДС II - приобретаются под влиянием следующих факторов:

a. перенесенные инфекционные заболевания;

b. соматические заболевания печени, почек, поджелудочной железы;

c. гормональный дисбаланс;

d. неправильный образ жизни;

e. действие неблагоприятных факторов дома и на работе;

f. применение лекарственных препаратов, угнетающих иммунную систему;

g. радиация;

h. белковое голодание и нарушения белкового обмена.

При этих состояниях отмечается дисбаланс со стороны регуляторных субпопуляций Т- лимфоцитов. Активность В- лимфоцитов в этих случаях повышена. Наблюдается дис- g - глобулинемия. Фагоцитарная система страдает мало и не всегда. В отношении комплемента отмечается изменение содержания некоторых его фракций.

Аутоиммунные заболевания.

Аутоиммунные заболевания - это заболевания, для которых характерно развитие иммунного ответа на антигены собственных тканей.

Механизм реализации - ГИО и КИО.

Доказательства существования таких болезней:

• обнаружение в сыворотке крови антител к собственным тканям;
• обнаружение в крови циркулирующих тканевых антигенов;
• обнаружение в крови циркулирующих иммунных комплексов;
• обнаружение в крови сенсибилизированных Т- лимфоцитов к собственным тканям;
• способность аутоантител и аутореактивных клеток (Т- лимфоциты) повреждать клетки организма;
• обнаружение в тканях фиксированных иммунных комплексов и признаков повреждения тканей;
• воспроизведение болезни на животных.

Существует две группы аутоиммунных заболеваний:

1. органоспецифичные - характерно повреждение какого-либо органа (полиневрит, тиреоидит);

2. системные - в крови циркулируют иммунные комплексы, которые оседают на эндотелий сосудов и вызывают активацию системы комплемента, развивается воспаление (васкулит); это могут быть антитела к белкам крови, к ДНК (ревматоидный артрит, системная красная волчанка).

Гипотеза развития аутоиммунных заболеваний:

1. появление в организме в результате мутаций “запрещенных” клонов Т- и В- лимфоцитов;

2. отмена толерантности (аутореактивные Т- и В- лимфоциты проявляют агрессию к собственным тканям;

3. индукция аутоиммунных процессов перекрестно- реагирующими антигенами;

4. нарушения функций Т- и В- системы лимфоцитов;

5. нарушение органных барьеров (головной мозг, хрусталик, ткань яичка).

Аутоиммунные заболевания - это частный случай иммунопатологии. Чаще развиваются у людей с гормональным дисбалансом и у лиц с наличием аномальных локусов генов HLA (см. далее) - например, HLA-B27 - локус маркеров системной красной волчанки.

Иммунный статус организма.

Иммунный статус организма - это количественная и функциональная характеристики отдельных звеньев иммунной системы на определенном этапе развития организма или на определенной стадии развития заболевания.

Принципы определения иммунного статуса:

1. двухуровневая оценка (см. далее);

2. определение связи количественных показателей с их функциональной активностью;

3. определение связи иммунологических механизмов с клиническими проявлениями заболевания;

4. учет связи индивидуальной реактивности с генетическими факторами;

5. сравнение показателей иммунного статуса организма с нормой;

6. наблюдение за состоянием иммунного статуса в динамике.

Уровни оценки иммунного статуса:

первый уровень - ориентировочный, обязателен и включает следующие тесты:

1. В - лимфоциты: количество в крови, уровень иммуноглобулинов A, M, G;

2. Т - лимфоциты; количество в крови;

3. фагоцитарная реакция;

4. активность системы комплемента;

второй уровень - аналитический, определяется конкретное звено, в котором имеется нарушение, включает следующие тесты:

1. В - система

a. определение численности и соотношения субпопуляций (Вm , Вa , Вg );

b. определение способности синтезировать антитела in vitro;

c. определение способности синтезировать антитела in vivo в ответ на введение вакцин;

2. Т - система

a. определение численности и соотношения субпопуляций Т- хелперов и Т - супрессоров ( в норме отношение [Тх/Тс] = 2, если [Тх/Тс] > 4, то идет активация Т- хелперов, если [Тх/Тс] < 1, то идет супрессия;

b. определение численности и соотношения субпопуляций Т - киллеров и Т эффекторов;

c. определение уровня активности Т- хелперов по продукции Ил 2, 3, 4 ,5, 6 и g - интерферона;

d. изучение реакции бласт-трансформации;

e. определение цитотоксичности Т- киллеров;

3. проверка всех стадий фагоцитоза;

4. проверка содержания всех фракций системы комплемента и фрагментов их деградации (C3a, C5a).

Иммунокорригирующая терапия

Иммунокорригирующая терапия (ИКТ) включает в себя:

• иммуносупрессию - специальное подавление иммунного ответа;
• иммуностимуляцию - специальная активация иммунного ответа;
• иммуномодуляцию - одновременная стимуляция звеньев иммунитета с пониженной функцией и супрессия таковых с повышенной.

Для проведения ИКТ необходимо ориентироваться на глубину и спектр повреждения иммунной системы и контролировать иммунный статус в процессе лечения.

Способы коррекции:

1. заместительная

a. пересадка красного костного мозга, тимуса и грудины;

b. стимуляция иммунокомпетентных клеток интерлейкинами;

2. с помощью препаратов

a. В - активин (миелопептиды красного костного мозга);

b. Т - активин,тималин, тимозин, тимостимулин (препараты тимуса);

c. интерлейкины и g - интерферон, лизоцим (аэрозольно);

d. введение полисахаридов микробного происхождения;

e. гормоны;

f. витамины и микроэлементы.

При аутоиммунных заболеваниях, аллергии, предстоящей пересадке органа нужна иммуносупрессия. Вводят препараты, снижающие скорость деления иммунокомпетентных клеток или вызывающие их гибель. Это такие, как антилимфоцитарная сыворотка, кортикостероиды, циклоспорин А (избирательно подавляет функции Т- хелперов, снижается выработка интерлейкинов 2, 4, 5).

Регуляция иммунного ответа.

Иммунный ответ различается качественно и количественно. Качественные различия иммунного ответа обеспечиваются наличием IR- генов (генов иммунного ответа), в то время как количественные различия имеют как генетическую, так и функциональную природу. Генетические фауторы являются наиболее важными в обеспечении способности иммунной системы реагировать на внедрение антигена.

Физиологическая регуляция.

1. супрессия Т- клетками

Развитие Т- супрессоров стимулируется пролиферирующими Т- хелперами, которые одновременно и тормозятся (пример отрицательной обратной связи). Т - супрессоры образуются преимущественно в образованиях, бедных макрофагами, например в Пееровских бляшках кишечника, при поступлении антигена per os. T- супрессоры делятся на:

a. Т- супрессоры 1 - подавляют тимус- зависимую продукцию антител;

b. Т- супрессоры 2 - подавляют продукцию антител на специфические антигены

Положение о прямом воздействии Т- супрессоров на В- лимфоциты спорно, главный эффект Т- супрессоров заключается в подавлении активности Т- хелперов.

2. супрессия антителами

Ig G могут избирательно подавлять продукцию антител, особенно Ig М. Такое ингибирование наблюдается у плода и новорожденного материнскими антителами и используется при назначении беременным анти-Rh IgG для предотвращения резус-конфликта. Антитела также образуются к идиотипическим детерминантам некоторых антиген- связывающих участков (Fab) молекул иммуноглобулинов - это т.н. антиидиотипические антитела. Этот феномен возможен потому, что вариабельная область каждой молекулы иммуноглобулина уникальна для антитела, синтезируемого отдельно взятым клоном клеток. Этот ряд может быть очень длинным, то есть антиидиотипические антитела могут сами иметь идиотопы, которые, в свою очередь, будут распознаваться другими антиидиотипическими антителами, и т.д.. Антиидиотипические антитела могут подавлять подукцию их идиотипических антител, блокируя рецепторы на В- и Т- лимфоцитах.

Подобные антиидиотипические антитела используются в лечении В- клеточных лимфом и некоторых аутоиммунных болезней (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, миастения gravis) с целью подавления клеток с идиотип - специфическими маркерами на их поверхности, продуцирующих аутоантитела.

Генетическая регуляция.

Генетическая регуляция обеспечивается IR- генами 2, 6, 7, 14 и 22 хромосом.

ХРОМОСОМА	ГЕНЫ
	МНС, другие IR- гены
	синтеза Н- цепи иммуноглобулина
	синтеза рецепторов Т- лимфоцитов
	синтеза Н- цепи Ig, рецепторов Т- лимфоцитов
	синтеза l - цепи иммуноглобулина

Т- и В-лимфоциты имеют гены, ответственные за синтез константных участков иммуноглобулинов (С- гены), вариабельных (V- гены) и полипептидов, обеспечивающих объединение иммуноглобулинов М в пентамеры (J- гены).

Мутации и рекомбинации, происходящие с этими генами, обеспечивают многообразие антител и рецепторов Т- лимфоцитов.

Система HLA.

Система HLA (human leukocyte antigens) - группа тканевых антигенов, являющихся продуктами генов МНС. HLA- антигены найдены на всех ядерных клетках человека в различном количестве. Иммунный ответ на этот антиген является главной причиной реакции "трансплантат-хозяин". HLA - антигены контролируются генами главного комплекса гистосовместимости, который располагается в коротком плече 6- ой хромосомы. Гены или локусы системы HLA входят в три региона, каждый из которых имеет характерные генные продукты и функции. Эти регионы носят название "классы" - класс I, класс II и класс III. Продуктами генов класса I являются гликопротеиновые молекулы, экспрессированные на мембране почти всех ядросодержащих клеток. Регион класса II (D- область) состоит из субрегионов. Гены DP-, DQ- и DR- субрегионов кодируют HLA- молекулы с выраженным антигенным полиморфизмом. Регион класса III содержит гены, которые непосредственно вовлечены в иммунную функцию.

Гены	Продукт экспрессии
DP	a - и b - цепи Аг II класса
DQ	a - и b - цепи Аг II класса
DR	a - и b - цепи Аг II класса
BF	фактор В системы комплемента
C2	белок С2 системы комплемента
C4	белок С4 системы комплемента
TNF	фактор некроза опухолей
B, C, A	полипептиды Аг I класса

Большинство генов HLA высоко полиморфны, т.е. в популяции в определенном локусе HLA могжет располагаться множество аллелей. Идентифицировано 24 аллели для HLA-A, 20 - для DR, 11 - для С, 9 - для DQ, 6 - для DP, 52 - для В, 26 - для D, таким обраэом количество антигенных комбинаций огромно (24х20х11х9х6х52х26 = 385.482.240). Наследование HLA- генов происходит по кодоминантному признаку, при котором у потомства в одинаковой степени экспрессируются HLA- аллели, полученные от каждого из родителей.

Трансплантационный иммунитет

Трансплантационный иммунитет - это коплекс иммунных реакций, развивающихся на пересаженные органы и ткани.

Трансплантационный иммунитет обусловлен наличием трансплантационных антигенов:

• антигены MHC;
• антигены эритроцитов системы АВ0 и Rh;
• малый комплекс антигенов гистосовместимости, кодируемый Y - хромосомой.

После пересадки ткани или органа от донора к реципиенту может развиться реакция отторжения по двум механизмам:

1. "хозяин против трансплантата";

2. "трансплантат против хозяина" - развивается на фоне глубоких ИДС, при пересадке красного костного мозга.

Виды и механизмы реакций отторжения:

1. раннее отторжение трансплантата

Основной механизм отторжения - клеточно опосредованный. Иммунный ответ похож на таковой при туберкулиновой пробе, вызывает разрушение трансплантата в течение дней - месяцев. Гистологически характеризуется мононуклеарной клеточной инфильтрацией трансплантата, кровоизлияниями и отеком. Из - за гипоксии нередко развивается фиброз. Такой вид отторжения можно затормозить с помощью иммуносупрессоров.

2. позднее отторжение трансплантата

Проявляется в основном у пациентов с ИДС. Патологическая картина отличается от (1.) тем, что вовлекается эндотелий сосудов, происходит его пролиферация с последующим сужением просвета сосудов, что приводит к ишемии и некрозу трансплантата.

3. гипериммунное отторжение трансплантата

Проявляется в случаях, если антигены трансплантата раньше уже попадали в организм реципиента до текущей пересадки (при беременности, переливании крови, предыдущей трансплантации). Отторжение и деструкция развиваются в течение часов и даже минут. Реакция опосредована гуморально, характеризуется тромбозом мелких сосудов, инфарктом трансплантата, лизисом клеток на границе "трансплантат - хозяин". Процесс необратим и не предотвращается ни одним из известных методов иммуносупрессии.

Для предупреждения развития реакций отторжения необходимо:

• типирование тканей по MHC, AB0, Rh;
• исключить "специфическую презентацию" - предыдущее попадание антигена трансплантата в организм хозяина;
• проводить иммуносупрессивную терапию до приживания трансплантата.