Глава 1. Строение и особенности обмена витаминов

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

БИОХИМИЯ.

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА:

ВИТАМИНЫ И ГОРМОНЫ

ЧИТА - 2009

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

ЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

БИОХИМИЯ.

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА:

ВИТАМИНЫ И ГОРМОНЫ

Учебное пособие для студентов

ЧИТА - 2009

УДК 612.015.6 : 577.16 : 612.018(07)

Биохимия. Биологически активные вещества : витамины и гормоны/ сост. : Л.П. Никитина, Н.В. Соловьева, М.П. Сошнянина, Н.С. Кузнецова, З.Ц. Ринчинов ; под ред. Б.С. Хышиктуева. – Чита, 2009. - 103 с.

Учебное издание составлено в соответствии с учебной программой по биологической химии для студентов медицинских вузов.

В настоящем пособии излагаются некоторые избранные темы, изучение которых способствует формированию основ клинического мышления будущего врача.

Предназначено для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов медицинских вузов.

Рецензенты:

Зав. кафедрой биохимии Амурской государственной медицинской академии, д.м.н., профессор Е.А. Бородин

Зав. кафедрой биохимии Иркутского государственного медицинского университета, д.м.н., профессор В.И. Кулинский

Коллектив авторов

ЧГМА, 2009

ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……
Раздел I. Витамины ……………………………………………………….....
Глава 1. Строение и особенности обмена витаминов . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 2. Липовитамины и их судьба в организме . . . . . . . . . . . . . . . .........
2.1.	Витамин А . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . … ….
2.2.	Витамин Д . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……………………
2.3.	Витамин Е . . . . . . . . . . . . . . . . . . ………………………………....
2.4.	Витамин К . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ………
2.5.	Коэнзим Q. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ………………….
2.6.	Витамин F. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……………...
Тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 1, 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Глава 3.	Гидровитамины в норме и при патологии . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.1.	Витамин В1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……………
3.2.	Витамин В12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …………...
3.3.	Витамин В 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …………….
3.4.	Фолиевая кислота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……………………...
3.5.	Аскорбиновая кислота . . . . . . …………………………………...
3.6.	Витамин Р. . . . . . . . . . . . . . . ……………………………………..
3.7.	Витамин РР. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ……...
3.8.	Рибофлавин. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ………………………...
3.9.	Витамин Н . . . ……………………………………………………..
3.10.	Витамин В3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ………...
Глава 4.	Витаминоподобные соединения . . . . . . . . . . . ………………….
Глава 5.	Понятие об антивитаминах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ….
Тесты, вопросы, задачи к к разделу I, главам 3, 4, 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Раздел II.	Гормоны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . …………
Глава 6.	Общая гормонология . . . . . ……………………………………...
Глава 7.	Дистантные гормоны периферических желёз . . . . . . . . . . . . . . .
7.1.	Гормоны щитовидной железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . …………...
7.2.	Гормоны паращитовидных желез . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..
7.3.	Эндокринные функции поджелудочной железы . . . . . . . . . . . . .
7.4.	Надпочечники ……………………………………………………..
7.5.	Половые железы и их гормоны …………………………………..
Глава 8	Гипоталамо-гипофизарная система ……………………………..
8.1.	Гормоны аденогипофиза …………………………………………
8.2.	Гормоны нейрогипофиза ……………………………………….
8.3.	Факторы гипоталамуса …………………………………………..
8.4.	Эпифиз …………………………………………………………….
Глава 9.	AПУД система ……………………………………………………
Тесты, вопросы, задачи к разделу II, главам 6, 7, 8, 9 ………………………
Ответы на тесты, вопросы, задачи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Список рекомендуемой литературы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление

АДГ – антидиуретический гормон

АДФ – аденозиндифосфат

АК – аскорбиновая кислота

А/к - аминокислота

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АО – антиоксидант(ы)

АПБ – ацилпереносящий белок

АРЗ – антирадикальная защита

АТФ – аденозинтрифосфат

АФК – активные формы кислорода

БАВ – биологически активные вещества

ВЖК – высшие жирные кислоты

ГАГ – гликозаминогликан(ы)

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГКС – гликокортикостероиды

ГЛЮТ-4 – белки-переносчики глюкозы через мембраны мио- и адипоцитов

ГНГ – глюконеогенез

ГР – гормон роста

ГТГ – гонадотропный гормон

ГЧЭ – гормон-чувствительный элемент

ДАГ – диацилглицерол

ДАК – дезоксиаденозилкобаламин

ДГ – дегидрогеназа

ДГАФ - дигидроксиацетонфосфат

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИБС – ишемическая болезнь сердца

И3Ф – инозитолтрифосфаты

КА – катехоламины

КоА – коэнзим ацилирования

ЛГ – лютеинизирующий гормон

ЛП – липопротеин(ы)

ЛПВП – липопротеин(ы) высокой плотности

ЛПЛ – липопротеин-липаза

ЛПНП – липопротеин(ы) низкой плотности

ЛПОНП – липопротеин(ы) очень низкой плотности

МК – метилкобаламин

МКС – минералокортикостероиды

Мм – молекулярная масса

МСГ – меланоцитостимулирующий гормон

НАД⁺ - никотинамидадениндинуклеотид (окисленный)

НАД⁺Ф – никотинамидадениндинуклеотид фосфат (окисленный)

НАДФН - никотинамидадениндинуклеотид фосфат (восстановленный)

ОВР – окислительно-восстановительные реакции

ПВК – пировиноградная кислота

ПК – протеинкиназа

ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ – перекисное окисление липидов

ПОМК – проопиомеланокортин

ПРЛ - пролактин

РНК – рибонуклеиновая кислота

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

СРО – свободнорадикальное окисление

СТГ – соматотропный гормон

Т₃ – трийодтиронин

Т₄ – тетрайодтиронин (тироксин)

ТАГ – триацилглицерол(ы)

ТГФК – тетрагидрофолиевая кислота

ТДФ – тиаминдифосфат

ТТГ – тиротропный гормон

ТТФ – тиаминтрифосфат

УФО – ультрафиолетовое облучение

ФАД – флавинадениндинуклеотид

ФЕПКК – фосфоенолпируваткарбоксикиназа

ФЛ – фосфолипид(ы)

ФМН – флавинмононуклеотид

ФП – фосфопиридоксаль (фосфопиридоксамин)

ФСГ – фолликулостимулирующий гормон

ФХ – фосфатидилхолин

ФЭА – фосфатидилэтаноламин

ХС – холестерол

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

ЦНС – центральная нервная система

ЦТК – цикл трикарбоновых кислот

ЭТЦ – электроннотранспортная цепь

ЮГА – юкстагломерулярный аппарат

Н – гормон(ы)

I – йод

R – рецептор

SAM – S-аденозилметионин

Se - селен

Введение

Живые организмы в процессе жизнедеятельности постоянно встречаются с биологически активными веществами, оказывающими различные эффекты на функционирование клеток. Часть подобных соединений является природными, естественными, используемыми тканями (ферменты, витамины, медиаторы, гормоны), другая – продукты окружающей среды, которые при поступлении в организм могут спровоцировать развитие патологических состояний или, наоборот, обеспечить их коррекцию (лекарства, яды).

История первых БАВ полна выдающихся открытий. Судя по результатам, отмеченным Нобелевскими премиями, установлено, что эти вещества регулируют все жизненные процессы, включающие и метаболизм, и матричные синтезы. Доказано, что сдвиги в их статусе провоцируют самые разнообразные морфологические повреждения.

Но попытки знакомства читателей с данными БАВ встречают определённые трудности, вызванные тем, что в большинстве современных учебников, руководств сведения о витаминах и гормонах изложены частями в разных разделах, что мешает серьёзному усвоению материала, созданию цельной картины и сравнительной характеристике их влияния на метаболические процессы.

Авторы учебного издания попытались нивелировать подобные недостатки, стремясь в то же время, не загромождать текст излишней детализацией, учитывая, что предлагаемые сведения читаются далеко не профессионалами, а людьми, впервые знакомящимися с ними. Поэтому азбучные истины представлены в основном кратко, для облегчения запоминания которых в конце разделов помещены различные по трудности тесты, вопросы, задачи с ответами.

Пособие предназначено для обучения, контроля и самоконтроля знаний и может быть использовано в учебном процессе студентами, аспирантами, преподавателями медицинских специальностей.

Авторы с благодарностью примут все замеченные недостатки.

Раздел I. ВИТАМИНЫ

Коэнзим Q (убихиноны)

Это витаминоподобное соединение («вездесущий» хинон) обнаружено во всех клетках животных, растений, грибов, микроорганизмов. В тканях человека может синтезироваться из мевалоновой кислоты и продуктов обмена фенилаланина и тирозина. Но с возрастом способность к его синтезу сходит на нет. Число остатков изопрена в данном веществе варьирует от 6 до 10, что обозначают как Q₆, Q₇ и т.д. Одно из них - КоQ ₁₀ , - по мнению исследователей, имеет особое значение в жизнедеятельности организма.

Механизм действия

1. Единственный компонент ЭТЦ, локализующийся в липидном слое мембраны митохондрий; его особенно много в миокарде и печени. Только с его помощью происходит перенос протонов и создание электрохимического градиента, ответственного за нормальное течение окислительного фосфорилирования.

2. За счёт сопряжённой системы КоQ способен бороться со свободными радикалами, что снижает вероятность развития окислительного стресса – главного звена в патогенезе ишемии, инсульта, старения, мутагенеза.

3. Являясь АО мембран, он стабилизирует эти клеточные структуры; повышает упругость и деформируемость плазмолемм эритроцитов.

Гиповитаминозы и гипервитаминоз не описаны; однако при некоторых патологических состояниях, возникающих при неполноценном питании, Ко Q становится незаменимым фактором.

Суточная потребность: около 100 мг.

Пищевые источники: любые продукты питания, сохранившие клеточную структуру. Особенно много убихинона в мясе, рыбе, шпинате, арахисе.

2.6. Витамин F (полиненасыщенные жирные кислоты, ПНЖК)

Это природная сумма ВЖК, содержащих 18 – 24 атома углерода и от двух до шести двойных связей. Часть из них не способна синтезироваться в организме, например, линолевая (Сω₆ 18:2) и α-линоленовая (Сω₃ 18:3) кислоты. Они являются незаменимыми (эссенциальными). Только из линолевой кислоты (С18:2) путём десатурации и дегидрирования образуется линоленовая. Из них происходит синтез других ПНЖК, например, эйкозатриеновой (С20:3) и эйкозатетраеновой (С20:4).

Механизм действия

1. Эти жирные кислоты являются облигатными компонентами липидов секрета сальных желез, предохраняющих кожу от высыхания.

2. ПНЖК, этерифицируясь с глицерином, образуют нейтральные жиры, обусловливая своим присутствием низкие температуры плавления.

3. Их эфиры с холестерином легче метаболизируются и выводятся из организма (антиатерогенный эффект).

4. Входят в состав фосфолипидов мембран, обеспечивая их текучесть, вязкость, пластичность, проницаемость; стимулируют активность Na⁺-, К⁺-АТФазы, ответственной за работу ионных каналов.

5. ПНЖК, высвобождаясь после гидролиза ФЛ, служат субстратами свободнорадикальных процессов. В норме ПОЛ используется для обновления липидов мембран и осуществления клеточного иммунитета.

6. Арахидоновая кислота – источник синтеза простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, простациклинов - внутриклеточных гормонов, регулирующих сосудистый тонус, сокращение и расслабление гладких мышц, микроциркуляцию, свёртывание крови, развитие воспаления и т.д.

Гиповитаминозы

В основе экзогенного гиповитаминоза лежат повреждения структур мембран, функций ионных каналов, что проявляется сниженным иммунитетом, поражениями кожи (дерматитами), склонностью к атеросклерозу, ИБС, возможны тромбозы. В этих условиях замедляется заживление ран, ожогов кожи, слизистых.

Первичный эндогенный гиповитаминоз не описан.При болезнях печени, кишечника возможны симптомы вторичного дефицита.

Гипервитаминоз

Важные звенья патогенеза гипервитаминоза- интенсификация процессов ПОЛ с последующей деструкцией клеточных мембран различных тканей.

Суточная потребность составляет не менее 20% от общего количества жиров или 300 мг ПНЖК (класса ώ-3).

Пищевые источники: нерафинированные растительные масла (оливковое, кукурузное, соевое, хлопковое, льняное, подсолнечное), жир рыб, в первую очередь, морских (палтуса, трески, скумбрии).

Тесты, вопросы, задачи к разделу I, главам 1, 2

1.Выберите правильные ответы. К липовитаминам относятся:

А. Витамин В₆

Б. Витамин Д

В. Тиамин

Г. Токоферол

Д. Фолиевая кислота

2.Установите соответствие.

Витамин: Функция:

1) А А. Участвует в акте зрения.

2) Д Б. Является субстратом в синтезе гормона.

3) Оба В. Обеспечивается за счёт всасывания с помощью холатов.

4) Ни один Г. Регулирует синтез гема.

3. Выберите один неправильный ответ. Основные причины гиповитаминозов:

А. Недостаток витаминов в пище.

Б. Нарушение всасывания витаминов в ЖКТ.

В. Наследственные дефекты энзимов, участвующих в обмене витаминов.

Г. Патологические сдвиги в биоэнергетических процессах.

Д. Результат действия антивитаминов.

4. Установите соответствие.

Витамин: Суточная потребность, мг:

1. А А. 0,010-0,015 у детей

2. Е Б. 0,001-0,002 на кг массы

3. К В. 0,002 у взрослых

4. Д Г. 10-12

Д. 1-2

5. Выберите правильные ответы.

А. При дефиците тиамина развивается гемералопия.

Б. Морковь служит пищевым источником витамина А.

В. Суточная потребность в витамине Д с возрастом уменьшается.

Г. Витамин Д является хорошим антиоксидантом.

Д. Витамин F может служить субстратом ПОЛ.

6. Объясните механизм кератомаляции.

7. При каких обстоятельствах заместительная терапия витаминами не будет

успешной?

8. Почему витамин Е является одним из важнейших АО?

9. Как называется активная форма витамина Д?

10. Перечислите активные формы витамина А.

11. Объясните механизм участия витамина К в процессе свёртывания крови.

12. Почему α-линолевую кислоту относят к витаминам?

13. Почему избыточное содержание витаминов в растительных продуктах

менее опасно в отношении развития гипервитаминоза, чем подобная си-туация с продуктами животного происхождения?

14. Почему начальными признаками рахита являются симптомы поражения

центральной и вегетативной нервных систем?

15. Исходя из знаний о витаминах, объясните, почему волк всегда будет бе-гать за зайцем?

16. Обычно потребность в витаминах возрастает по мере взросления орга-низма, а у витамина Д – наоборот. Почему?

17. Почему очень важный для нормальной жизнедеятельности митохондрий КоQ не считается витамином?

18. Активные формы каких липовитаминов регулируют синтез белков и на

каких этапах?

Карнитин

Образуется в печени, почках из лизина и метионина, транспортируется током крови в основном к мышцам, в первую очередь, к миокарду.

Механизм действия

Находясь во внутренней мембране митохондрий, выполняет роль своеобразного «парома»: принимает ацил ВЖК с цитоплазматического КоА и в виде ацил-карнитина преодолевает оболочку, отдаёт эту частицу митохондриальному коферменту ацилирования. В результате регулируется использование ВЖК: попадая в матрикс митохондрий, они подвергаются β-окислению с высвобождением энергии. При дефиците карнитина эти однокомпонентные липиды остаются в цитозоле и идут на синтез ТАГов.

Гиповитаминозы

В последние годы миопатию с липидными накоплениями, печёночную энцефалопатию типа синдрома Рейно, дилатационную кардиопатию относят к первичнымэндогенным гиповитаминозам, а вторичными считают синдром Марфана, туберозный склероз, некоторые формы прогрессирующих миодистрофий.

Гипервитаминоз

Симптомы токсичности не регистрируются.

Полноценное белковое питание не требует дополнительных приёмов карнитина.

Суточная потребность не определена.

Пищевые источники: мясо, печень, молоко и молочные продукты.

Оротовая кислота (витамин В₁₃)

Данное производное пиримидина в достаточных количествах синтезируется любыми живыми организмами.

Механизм действия

Активная форма – оротидинмонофосфат – ключевой предшественник пиримидиновых мононуклеотидов, которые включаются в полимеры (ДНК, РНК), отвечают за синтез белков, за деление, дифференцировку клеток, рост тканей, развитие организма в целом.

Гиповитаминозы

Экзогенный и эндогенный гиповитаминозы не описаны.

Гипервитаминоз

Ключевые ферменты синтеза пиримидиновых нуклеотидов оротатфосфорибозилтрансфераза и оротидинмонофосфатдекарбоксилаза – два домена одной полипептидной цепи, мутации в которой обычно сопровождаются угнетением работы обоих энзимов. Данная патология - оротацидурия – встречается редко.

Замедление синтеза пиримидиновых нуклеотидов провоцирует угнетение генеза РНК, ДНК, деления клеток, в первую очередь, снижается скорость гемопоэза. Отсюда кардинальный симптом – мегалобластическая анемия. Наблюдается и задержка физического развития. В постановке диагноза помогает обнаружение повышенных количеств оротовой кислоты в моче, а также сниженная активность дефектных ферментов в гепатоцитах, лейкоцитах, эритроцитах, фибробластах.

В терапии используют введение продуктов угнетённых реакций, в основном – уридина.

Суточная потребность не рассчитана.

Пищевые источники: все продукты питания.

РАЗДЕЛ II. ГОРМОНЫ

ГЛАВА 6. ОБЩАЯ ГОРМОНОЛОГИЯ

Гормоны – химические посредники, передающие сигналы, возникающие в различных клетках, обычно специализированных, действующие через специфические рецепторы, регулирующие, в конечном счёте, физиологические функции.

Описано более сотни подобных биологически активных веществ. Их классифицируют:

- по анатомическим признакам (местам синтеза) – гормоны щитовидной железы, гормоны гипофиза и др.;

- по масштабу действия – дистантные – гормоны, которые к органам-мишеням доставляются током крови (инсулин, тироксин); тканевые оказывают свой эффект недалеко от мест секреции (гастрин, гистамин, секретин); внутриклеточные - регулируют ход процессов в тех клетках, где синтезируются (диацилглицеролы, цАМФ);

- по цитологическим признакам они объединяются в следующие системы: а) эндокринную – железы, входящие в её состав, включают в основном, специализированные клетки, секретирующие тот или иной гормон; б) паракринную – в её органах разбросаны секреторные клетки (натрийуретический предсердный пептид образуется в миокарде); в) аутокринную – внутриклеточные гормоны синтезируются в каждой клетке для собственных нужд;

- по строению:

А) производные аминокислот (адреналин, трийодтиронин);

- олигопептиды (окситоцин, тиролиберин, вазопрессин, эндорфины);

- полипептиды (АКТГ, соматолиберин, МСГ);

- простые белки (СТГ, инсулин);

- сложные белки – гликопротеиды (ТТГ, ФСГ);

Б) нуклеотиды (цАМФ, цГМФ);

В) углеводы (гепарин);

Г) липиды - производные холестерина (глюко-, минералокортикостероиды, мужские и женские половые гормоны);

- производные арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены);

- производные глицерофосфатидов – инозитолфосфатидов (диацил-

глицеролы, инозитолтрифосфаты);

Д) минеральные соединения (NO, CO, Ca⁺⁺).

Виды рецепции

1. Внутриклеточная рецепция. Низкомолекулярные слабополярные БАВ довольно легко преодолевают мембраны и, комплексируясь с внутриклеточными рецепторами, проникают в ядро или митохондрии, где взаимодействуют с гормончувствительными элементами (ГЧЭ) определённых транскриптонов ДНК, изменяя скорость их экспрессии. В результате концентрации синтезируемых с их помощью белков варьируют. Например, усиливается генез ферментов какого-либо процесса или структурных протеинов. Таков финал действия гормонов тироидных, ГКС, МКС, ретиноевой кислоты, кальцитриола и др.

2. Трансмембранная рецепция. Этот вид взаимодействия характерен для крупных и полярных БАВ (инсулина, СТГ, паратгормона и т.д.). Они не способны преодолевать плазмолемму, поэтому вступают в контакт с рецепторами, в ней локализующимися. Последние обладают двойственной функцией, имея рецепторную и каталитическую субъединицы. С помощью последней образуется так называемый second messenger (вторичный посредник) – внутриклеточный гормон, обеспечивающий окончательную трансдукцию сигнала (см. ниже).

Гашение действия БАВ зависит от особенностей его строения и вида рецепции (может инактивироваться путём химической модификации сам или его вторичный посредник). Часто инактивация гормона завершается в печени или в почках. Выводятся продукты преобразований с мочой или через ЖКТ.

ЦАМФ

Белок + АТФ Белок ~ Ф + АДФ

Протеинкиназа А

Фосфорилирование протеина меняет его способность выполнять функции. Если фосфат присоединяется к ферменту, то варьирует его активность (например, фосфорилирование фосфорилазы гликогена стимулирует гликогенолиз, а подобная модификация гликогенсинтазы угнетает образование данного полисахарида). Когда фосфат включается в белки мембран, то меняется их заряд и упаковка, что сказывается на проницаемости, текучести и других свойствах данных органоидов. Фосфорилирование ядерных протеинов изменяет скорость экспрессии генов, различные геномные процессы.

цАМФ– служит вторичным посредником для адреналина, глюкагона, кальцитонина, АКТГ, ТТГ и других гормонов.

Гашение данного сигнала обеспечивается фосфодиэстеразой (ФДЭ):

цАМФ + Н₂О 5′-АМФ

ФДЭ

б)ц-3′,5′ ГМФ

Механизм работы данного циклического нуклеотида аналогичен. Отличается тем, что в гуанилатциклазе отсутствует G-белок и образующийся цГМФактивирует иной вид ферментов (протеинкиназы G), изменяя функции других протеинов, в первую очередь, отвечающих за работу ионных каналов. Через гуанилатциклазную систему действуют натрийуретический предсердный пептид, монооксид азота, монооксид углерода.

2. Активация протеинкиназ без предварительного образования вторичного посредника.

Локализующаяся в мембране клетки тирозинкиназа после комплексирования своей рецепторной субъединицы с гормоном активируется; при этом преобразуется её каталитическое звено, начинается фосфорилирование тирозина, содержащегося в близлежаших протеинах, что сказывается на выполнении ими своих функций. Примером гормонов, действующих на тирозинкиназу, могут служить инсулин, цитокины.

3,4. Последствия активации фосфолипазы С.

Этот фермент, расположенный в мембранах, после своей активации гормонами (АДГ, окситоцином) катализирует частичный гидролиз инозитолфосфатидов с последующим фосфорилированием продуктов:

Фосфолипаза С

Инозитолфосфатиды ДАГ + И3Ф

АТФФосфокиназы

Диацилглицеролы(ДАГ), оставаясь в плазмолемме, служат активаторами протеинкиназ С, фосфорилирующих специфические белки с последующими изменениями их функций. Инозитолтрифосфаты(И3Ф) обладают сильным отрицательным зарядом и притягивают в клетку ионы Са⁺⁺, которые, связываясь с различными полипептидами, активно влияют на их деятельность (изменяя активность ферментов, свойства протеинов мембран, поведенческую память, обучение и др.).

ГЛАВА 7. ДИСТАНТНЫЕ ГОРМОНЫ

ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ЖЕЛЁЗ

Тирокальцитонин

Это второй гормон щитовидной железы, который вырабатывается парафолликулярными клетками, расположенными между фолликулами. Его основное предназначение – регуляция обмена ионов кальция. (Отсюда необходимо кратко остановиться на судьбе их в организме).

Метаболизм и роль кальция. Поступает с водой и пищей (в основном, с молоком и молочными продуктами: сыром, творогом). После всасывания в кишечнике 99% Ca²⁺ связывается с фосфатами, образуют кристаллическую решётку гидроксиапатита в хрящевой и костной тканях, что составляет депо кальция; 1% Ca²⁺ содержится во внеклеточной жидкости, в том числе и плазме крови, где существует в трёх видах: связанным с белками, анионами минеральных и органических кислот. Свободный, или ионизированный кальций – это самая важная форма, так как она наиболее активна. В норме её уровень в крови составляет 1,1 – 1,3 ммоль/л. Соли кальция выводятся через почки и в составе желчи через ЖКТ.

Это внеклеточный катион. Попадая в клетки, Ca²⁺ выполняет следующие функции. Является компонентом гидроксиапатита костной ткани, которая образует скелет. Регулирует работу актин-миозинового комплекса, осуществляющего мышечное сокращение. Служит IV фактором свёртывания крови. Участвует в проведении нервного импульса. Воздействует на скорость диффузии различных веществ через мембраны (секрецию пищеварительных соков, гормонов, работу ионных каналов). Является second-messender. Стабильность уровня кальция обеспечивается балансом тирокальцитонина, паратгормона, кальцитриола. Основные органы-мишени, через которые регулируется обмен макроэлемента: кишечник, костная ткань, почки.

Тирокальцитонин - гормон пептидной природы, вырабатывается в неактивной форме. Его созревание и посттрансляционная модификация происходят постадийно путём частичного протеолиза:

препротирокальцитонин (139 а/к) протирокальцитонин ти-

пептид пептид

рокальцитонин (32 а/к).

Механизм действия

Основные органы-мишени: кишечник, костная ткань, почки. Обладает трансмембранной рецепцией, активируя аденилатциклазу. Секреция тирокальцитонина усиливается при гиперкальциемии (при содержании свободного Ca²⁺ в крови выше, чем 1,3 ммоль/л). В кишечнике он подавляет скорость всасывания кальция. В костной ткани активирует работу остеобластов; усиливает минерализацию костей за счёт накопления кальция и фосфатов и формирования кристаллической решётки; ингибирует остеокласты. В почках угнетает реабсорбцию кальция, но стимулирует выведение магния.

Патологические состояния, связанные с обменом тирокальцитонина, не описаны.

Все гормоны имеют пептидную природу и образуются в форме молекул-предшественников с большой молекулярной массой. Дальнейший процессинг осуществляется ферментативным путём с помощью специфических пептидаз по механизму частичного протеолиза.

Инсулин

Этополипептид, состоящий из двух цепей. Цепь А содержит 21, а цепь В — 30 аминокислотных остатков. Молекула инсулина имеет три дисульфидных мостика: между радикалами цистеина А7 и В7, А20 и В19, а также между А6 и А11, сближенными в пространстве. Локализация дисульфидных связей постоянна. В молекуле имеется активный центр, в образовании которого участвуют оба конца цепи А и остатки фенилаланина В24 и В25.

Инсулины некоторых животных и человека имеют большое сходство по первичной структуре: бычий отличается от человеческого тремя аминокислотами, а свиной - лишь одной. Эти замены практически не отражаются на его биологической активности и очень слабо влияют на антигенные свойства. До тех пор, пока человеческий инсулин не научились получать с помощью методов генной инженерии, для терапевтичесих целей использовали его бычий и свиной аналоги.

Главным регулятором секреции инсулина является глюкоза, которая стимулирует экспрессию его гена. Синтезируется он на рибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикуломом (ЭПР), в виде препрогормона — белка с молекулярной массой 11 500 Да. Процесс начинается с построения префрагмента — сигнального пептида из 24 аминокислотных остатков, который направляет новую молекулу в цистерну ЭПР и там отделяется после завершения трансляции. В результате получается проинсулин, имеющий молекулярную массу 9 000 Да и содержащий 86 остатков аминокислот. Схематично его строение можно представить в виде нити, начинающейся с N-конца: В-цепь—С-пептид(связывающий пептид) —А-цепь.

Белок принимает конформацию, необходимую для формирования дисульфидных мостиков и поступает в аппарат Гольджи, где под действием специфических протеаз расщепляется в нескольких участках на зрелый инсулин и С-пептид, не обладающий биологической активностью. Оба вещества включаются в секреторные гранулы, созревание которых происходит по мере их продвижения по цитозолю в направлении плазматической мембраны. За это время молекулы инсулина комплексируются с помощью ионов цинка в димеры и гексамеры.

При соответствующей стимуляции зрелые гранулы сливаются с цитолеммой, выбрасывая своё содержимое во внеклеточную жидкость. Этот процесс является энергозависимым. Он происходит с участием метаболитов инозитолтрифосфатов (И3Ф) и цАМФ, которые стимулируют высвобождение ионов кальция из внутриклеточных органелл и активируют киназы микротрубочек и микрофиламентов В-клеток. Это повышает их чувствительность к Са²⁺ и способность к сокращению. Таким образом, синтез и высвобождение инсулина не являются строго сопряжёнными процессами: первый активируется глюкозой, а второй — ионами кальция и при их дефиците замедляется даже в условиях гипергликемии.

Секреция гормона, вызванная повышением концентрации глюкозы в крови, усиливается аргинином, лизином, кетоновыми телами и жирными кислотами, а угнетается гипогликемией и соматостатином. Инсулин не имеет белка–переносчика в плазме, поэтому период его полужизни составляет от 3 до 10 минут. Его катаболизм происходит в печени, почках и плаценте. Здесь содержатся две ферментных системы, разрушающих его. Одна из них является инсулин-специфической протеинкиназой, она фосфорилирует гормон, вторая — глутатионинсулинтрансдегидрогеназа — восстанавливает дисульфидные связи. Цепи А и В отделяются друг от друга и быстро распадаются. За один проход крови через печень из плазмы исчезает около 50% инсулина.

Механизм действия

Органы-мишени— жировая ткань, скелетная мускулатура, печень.

Вид рецепции— трансмембранный. Рецепторы инсулина, обладающие протеинкиназной активностью, обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их находится на мембранах гепатоцитов и адипоцитов.

Они представляют собой димеры, состоящие из двух гликопротеиновых протомеров (α и β), соединённых между собой в конфигурации α₂ β₂ дисульфидными мостиками. α–Субъединицы, расположенные снаружи плазмолеммы, осуществляют узнавание инсулина. Цитоплазматическая часть β-субъединицы обладает тирозинкиназной активностью. Присоединение инсулина к центру связывания на α–субъединицах включает процесс аутофосфорилирования остатков тирозина β-субъединиц. Это сопровождается изменением их субстратной специфичности, и они приобретают способность активировать некоторые внутриклеточные ферменты по гидроксигруппам тирозина. Последние запускают каскад реакций активации других протеинкиназ и в их числе — белков, участвующих в процессах транскрипции.

Инсулин, активируя соответствующие фосфатазы, может влиять и на скорость реакций, протекающих в цитозоле. Так, тирозиновая фосфопротеинфосфатаза дефосфорилирует рецептор и возвращает его в неактивное состояние.

Физиологические эффекты инсулина могут проявляться как в течение нескольких секунд или минут (транспорт веществ, фосфорилирование и дефосфорилирование протеинов, активация и ингибирование ферментов), так и длиться часами (синтез ДНК, РНК, рост клеток).

Инсулин повышает проницаемость мембран для аминокислот, ионов К⁺, Са²⁺, нуклезидов и органических фосфатов. Проникновение глюкозы через плазмолемму мышечных и жировых клеток осуществляется путём облегчённой диффузии с участием переносчика — ГЛЮТ-4. В отсутствие инсулина глюкотранспортёры находятся в цитозольных везикулах. Гормон ускоряет их мобилизацию к активному участку плазматической мембраны. От скорости транспорта глюкозы в клетку зависит интенсивность её фосфорилирования и дальнейшего метаболизма. При снижении концентрации инсулина глюкотранспортёры возвращаются в цитозоль, и поступление энергетического субстрата в клетку замедляется.

В гепатоцитахинсулин не облегчает переноса глюкозы, но активирует глюкокиназу. В результате концентрация свободной глюкозы в клетках остаётся очень низкой, что способствует поступлению её новых количеств путём простой диффузии. Гормон стимулирует утилизацию моносахарида в печени разными путями: около 50% используется в процессах гликолиза и пентозофосфатного пути, 30-40% превращается в жиры, примерно 10% накапливается в форме гликогена.

В печени инсулин, воздействуя на глюкокиназу (в мышцах – гексокиназу) и угнетая глюкозо-6-фосфатазу, удерживает эфиры глюкозы в клетке и включает в гликолиз. Ускорению последнего с