Автономная продукция эритропоэтинов
Некоторые опухоли могут секретировать эритропоэтин автономно. Наиболее часто это злокачественные опухоли почек (гипернефроидный рак). Иногда такая автономная продукция возникает у больных гепатомой или различными гемангиобластомами мозжечка как проявление паранеопластического синдрома. Патологический эритроцитоз или истинная полицитемия может быть вызвана болезнями почек неопухолевой природы (поликистоз почек или гидронефроз), когда гипоперфузия почек стимулирует продукцию эритропоэтинов.
Эритремия или истинная полицитемия (болезнь Вакеза)
Подобно хроническому миелолейкозу истинная полицитемия принадлежит к миелопролиферативным заболеваниям. При нем часть клонов нормальной миелоидной ткани замещается опухолевыми клонами. Однако, этот процесс в большей мере касается эритроцитарных клеток-предшественниц гемопоэза.
При болезни Вакеза наряду с достаточно высоким (более высоким, чем при физиологических эритроцитозах) содержанием эритроцитов и Hb крови – (8-12•1012/л), обычно повышается число нейтрофилов и тромбоцитов с их нормальной морфологией. Верхние границы лейкоцитоза могут быть порядка 25•109/л, а тромбоцитов 800•109/л. Такая полицитемия сопровождается метастазами, приводящими к увеличению у больных селезенки (спленомегалия), иногда увеличивается и печень. Поскольку при эритремии – заболевании опухолевой природы нет связи между уровнем эритропоэтинов в крови и продукцией эритроцитов, то содержание эритропоэтинов в крови и моче либо нормальное, либо снижено.
Клинические проявления эритремии
Заболевают обычно лица среднего и пожилого возраста. Основные клинические проявления эритремии зависят от степени повышения числа эритроцитов в крови, сердечного выброса и величины просвета мелких сосудов (периферического сопротивления току крови). Повышенная масса циркулирующей крови и ее вязкость обычно ведут к перегрузке сердца объемом и давлением с последующим формированием хронической сердечной недостаточности. Скопление эритроцитов в мелких сосудах способствуют их тромбозу, вследствие этого у больных возможны проблемы с мозговым и коронарным кровотоком (головная боль, слабость, головокружение, сердцебиение), а также со зрением. Нередки как артериальные, так и венозные тромбозы в различных органах с исходом в ишемическое, геморрагическое повреждения и инфаркты. Переполнение кожных сосудов кровью придает ей специфический темно-вишневый оттенок. Характерен гиперпластический синдром: увеличение печени, селезенки и лимфоузлов.
Продолжительность жизни больных варьирует от 2-3 лет до нескольких десятков. Причины гибели редко связаны с ростом самой опухоли; чаще всего это тромбозы и инфаркты в жизненно важных органах (сердце, мозг), а также сердечная недостаточность.
Патология белой крови
В периферической крови циркулируют как гранулоциты: нейтрофилы, эозинофилы и базофилы, так и агранулоциты – лимфоциты и моноциты. Общее число лейкоцитов в крови колеблется от 4,0 до 8,8•109/л. Другой показатель, характеризующий соотношение в процентах различных лейкоцитов – это лейкоцитарная формула.
Для того, чтобы определить абсолютное содержание каждого из видов лейкоцитов необходимо найти процент этих лейкоцитов (табл. 6), указанный в формуле, полученной после дифференцированного подсчета, от общего числа лейкоцитов в выбранной единице объема крови.
Таблица 6.
Лейкоцитарная формула
| Процент содержания лейкоцитов у взрослого | Абсолютное содержание в 1 мкл. крови |
| Нейтрофилы: | |
| палочкоядерные - 1-6% | 40-300 |
| сегментоядерные - 45-70% | 2000-5500 |
| Эозинофилы: 0-5% | 20-300 |
| Базофилы: 0-1% | 0-65 |
| Лимфоциты: 18-40% | 1200-3000 |
| Моноциты: 2-9% | 90-600 |
Каждый вид лейкоцитов выполняет определенную роль в организме.
Нейтрофилы -облигатные фагоциты. Важнейшей функцией нейтрофилов является эмиграция их из крови в ткани с последующим убиением и разрушением преимущественно микроорганизмов путем фагоцитоза.
Пролиферация и созревание этих клеток происходит в красном костном мозге, и эти процессы регулируются несколькими цитокинами (КСФ-ГМ, КСФ-Г и др.).
Родоначальницей гранулоцитопоэза является колониеобразующая клетка в культуре. В процессе созревания нейтрофил проходит несколько стадий; последние выявляются морфологически в соответствии с изменением формы его ядра и появлению гранул (зернистости цитоплазмы). Первой, микроскопически распознаваемой цитохимическими методами стадией созревания нейтрофила, является миелобласт. По мере своего созревания эта клетка начинает синтезировать гранулы, и такая гранулированная форма носит названия промиелоцита. Эти первичные гранулы называются азурофильными. Они содержат различные гидролазы – энзимы, способные расщеплять белки, липиды и углеводы, а также гем-содержащий фермент – миелопероксидазу, обеспечивающий бактерицидные свойства нейтрофилов.
На следующем этапе своего развития клетка продолжает делиться, но синтезирует дополнительно и другой тип гранул, отличающих зрелый нейтрофил от эозинофила и базофила. Эти гранулы называются вторичными или специфическими. Специфические гранулы нейтрофилов содержат лизоцим, способный растворять мембранные мукопептиды некоторых грам-положительных бактерий, а также белок, связывающий витамин В12 и железо-связывающий лактоферрин. Далее полиморфноядерный лейкоцит теряет способность к делению. Прогрессирующая сегментация его ядра сначала приводит к образованию метамиелоцита, а затем – к палочкоядерной форме нейтрофила и, наконец, к формированию полисегментированного нейтрофила, который обладает оптимальной способностью передвигаться в ткани и выполнять фагоцитарную функцию.
Эозинофильные полиморфноядерные лейкоциты.Эозинофильные лейкоциты проходят те же стадии созревания в костном мозге, что и нейтрофильные. Созревание эозинофилов контролируется ИЛ-3, ИЛ-5. Их специфические гранулы очень большие и окрашиваются в розовый цвет, что связано с высоким содержанием в них щелочного белка. Помимо специфической зернистости, хорошим диагностическим признаком, позволяющим дифференцировать их в мазке крови, является их двухлопастное ядро. Большое количество эозинофильных лейкоцитов обнаруживается в крови больных некоторыми паразитарными инфекциями и аллергическими болезнями, что доказывает их несомненное участие в патогенезе этих патологических состояний.
Базофильные полиморфноядерные лейкоциты.Вторичные специфические гранулы этих клеток имеют очень большой размер, а их темно-синее окрашивание свидетельствует о наличии кислого содержимого. Это отрицательно-заряженные мукополисахариды, такие, как гепарин. Циркулирующие в крови базофилы, как и тучные клетки несут на своей поверхности рецепторы к IgE. Взаимодействие антигена с фиксированными на мембране тучных клеток IgE ведет к дегрануляции. Полагают, что функция базофилов аналогична функции тучных клеток соединительной ткани, поэтому их иногда объединяют в мастоцито-базофильную систему (mast cell - англ. тучная клетка). Последствием дегрануляции тучных клеток соединительной ткани и базофилов крови является освобождение гистамина и других биологически-активных веществ. Эти процессы играют важную роль в патогенезе таких проявлений аллергии, как ринит, конъюнктивит, бронхоспазм, ангионевротический отек, а также в анафилактическом шоке.
Мононуклеарные фагоцитыкрови – это моноциты, которые эмигрируя в ткани, превращаются в макрофаги. Продукция моноцитов в костном мозге находится под контролем КСФ-ГМ. Их созревание проходит через следующие фазы: монобласт-промоноцит-моноцит. Этот процесс требует всего несколько дней. Попадая в ткань, где моноцит метаплазируется в макрофаг, он увеличивается в размере, меняется как форма его ядра, так и цитоплазма.
Мононуклеарные фагоциты, в плане своей функции, имеют много общего с нейтрофилами. Они обладают схожими с нейтрофилами мембранными рецепторами, отвечающими на хемотаксические факторы и фиксирующими опсонины. Благодаря своим содержащимся в гранулах гидролазам они способны к перевариванию различных чужеродных веществ. Также, как и нейтрофилы, мононуклеары вырабатывают первичные оксиданты (высокореакционные соединения О2), такие как супероксид-радикал, перекись водорода и гидроксил-радикал, необходимые для убиения различных микроорганизмов и внутриклеточных паразитов. Как и нейтрофилы, они обладают высокой подвижностью, необходимой для сближения с патогеном. Уже через 3-4 часа после выхода из костного мозга в кровоток моноциты переселяются в ткани или некоторые органы, где участвуют в иммунных реакциях по удалению чужого. К этим органам относятся печень, селезенка и лимфоузлы. Здесь они выполняют свою фагоцитарную функцию.
Моноциты и макрофаги осуществляют связь воспалительных реакций с иммунитетом. Во-первых, абсорбируя на своей поверхности и поглощая чужеродные субстанции с помощью рецептор-зависимого эндоцитоза. Во-вторых, подобно дендритным клеткам и В-лимфоцитам, они несут на своей поверхности молекулы МНС II класса (major histocompatability complex), которые участвуют в прямом распознавании чужеродных веществ. Перерабатывая (процессируя) эти инородные субстанции, они способствуют «обнажению» (вычленению) из них антигенных детерминант, которые затем презентируют Т-лимфоцитам, решающим дальнейшую судьбу иммунного ответа (гуморальное или клеточное направление).
Таким образом, моноциты/макрофаги являются иммунокомпетентными клетками, ассистируя Т-лимфоцитам в запуске как гуморального, так и клеточного иммунитета. Их бактерицидная функция особенно важна в борьбе с внутриклеточными патогенами: туберкулезными бактериями, вирусами, трипанасомами, в процессе которой они очень эффективно используют свои кислород-зависимые бактерицидные возможности. Моноциты/макрофаги также активно вырабатывают и секретируют монооксид азота (NO), продуцируют такие биологически активные вещества, как фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины.
Кроме того, эти клетки в наибольшей мере осуществляют связь местных воспалительных ответов с системной реакцией организма на повреждение в форме ответа острой фазы. Эта связь осуществляется благодаря тому, что под влиянием патогена они вырабатывают и секретируют такие медиаторы ответа острой фазы, как ИЛ-1, ФНО и ИЛ-6.
Вместе с лимфоцитами, моноциты и макрофаги осуществляют противоопухолевый иммунитет, а также активируются во время выздоровления организма при хронической инфекции. Моноциты/макрофаги являются клетками хронического воспаления. Они активно секретируют фактор ангиогенеза, необходимый в ходе репаративных процессов.