Этапы диспансерного наблюдения.

После выписки из стационара больной находится под наблюдением участкового педиатра и врача-пульмонолога до перевода его во взрослую поликлинику. Необходимо своевременной выявление очагов инфекции и их санация. Показаны курсы физиотерапии, ЛФК, щадящее закаливание. В периоде ремиссии показано санаторно-курортное лечение.

Список рекомендуемой литературы:

1. Н.П.Шабалов учебник «Детские болезни», 6-е издание. «Питер», 2008 г.

2. Практическая пульмонология детского возраста (справочник) под редакцией В.К.Таточенко, Москва 2000 г.

3. А.Н.Кокосов Хроническая обструктивная патология легких у взрослых и детей. Санкт-Петербург, СпецЛит, 2004 г.

4. Н.Н.Розинова, Н.С.Лев, П.П.Захаров Бронхоэктатическая болезнь у детей. Пульмонология. - 2007. - № 4. - С. 91-95. - Библиогр.: 36 назв.

5. Пульмонология. Национальное руководство. Под главной редакцией академика РАМН А.Г.Чучалина. Москва. «Гэотар-Медиа», 2009 г.

6. Внутренние болезни. Система органов дыхания. Г.Е.Ройтберг, А.В.Струтынский. Москва. Издательство «Бином», 2005 г.

7. Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in Children. Seventh Edition. 2006. Elsevier.

Глава VIII. Наследственные заболевания легких у детей

ЭТАП. ОСНОВНОЙ

Муковисцидоз.

Определение.

Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное моногенное наслед­ственное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желёз, а также жизненно важных органов и систем.

Синонимы.

Кистозный фиброз.

Исторические сведения.

Первое описание МВ относится к 1905 г (Ландштейнер). В 1938 г. врач-патологоанатом D.Anderson, изучив истории болезни всех больных с МВ, выдвинула гипотезу о наследственном характере заболевания, выделила заболевание в самостоятельную нозологиче­скую единицу, предположила поражение всех эндокринных желез, подробно описала клиническую картину и дала болезни название "кистофиброз поджелудочной железы", а несколько позже в соавтор­стве с Hodges установила аутосомно-рецессивный тип наследования данного заболевания. В 1945 г. немецкие ученые во главе с S.Farber предложили название «муковисцидоз», что в буквальном переводе означает «густая вязкая слизь». В 1953 г. di Sant Agnese обнаружил падение электролитов (натрия и хлора) в крови у больных с муковисцидозом в жаркое время года и повышенные концентрации натрия и хлора в потовой жидкости. На основании этого открытия в конце 50-х годов Т.Gibson и А. Сооkе разработали метод пилокарпинового ионофореза для стимуляции потоотделения с последующим определе­нием содержания хлоридов пота, по сей день являющегося золотым стандартом диагностики МВ.

В ноябре 1985 г тремя интернациональными научно-исследова­тельскими группами с помощью молекулярных зондов-маркеров ло­кализован ген МВ в середине длинного плеча 7 аутосомы, а в 1989 г. L.Tsui и J.Riordan изолировали ген МВ, расшифровали его структу­ру, состоящую из 27 экзонов и 250 000 пар оснований.

К 2000 г. во всем мире насчитывалось 45 000 больных муковисцидозом. Ранее средняя продолжительность жизни больных МВ с о­ставляла не более 5 лет и данное заболевание являлось чисто педиат­рической проблемой. С ростом медицинских знаний и улучшения помощи сегодня в таких высокоразвитых странах как Англия, США, Канада продолжительность жизни пациентов достигла 40 лет. В Рос­сии -16 лет. В Москве и Санкт-Петербурге - 23,6 лет. Пациентам с муковисцидозом, родившимся в 2007 году в Англии, США, Канаде гарантируется продолжительность жизни в 60 лет.

КОД МКБ Х:

Е84 Кистозный фиброз.

Е84.0 Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями.

Е84.1 Кистозный фиброз с кишечными проявлениями.

Е84.8 Кистозный фиброз с другими проявлениями.

Е84.9 Кистозный фиброз неуточнённый.

Эпидемиология.

Распространённость муковисцидоза (МВ) неодинакова в разных популяциях. В большинстве стран Европы и Северной Америки им заболевают от 1 : 2000 до 1 : 4000 новорождённых. Распространённость МВ в России составляет 1 : 9000 новорождён­ных (по данным Медико-генетического научного центра РАМН). Ежегодно в Москве рождаются 15, в России — 250-300, в США -2000, во Франции, Англии, Германии — от 500 до 800, а во всём мире — более 45 000 детей, больных МВ.

Классификация.

• По форме:

- смешанная (лёгочно-кишечная) с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхолёгочной системы (встречается в 75-80% всех случаев),

- лёгочная (15-20%),

- кишечная (5%).

• По фазе и активности процесса:

- фаза ремиссии:

· малая активность;

· средняя активность;

- фаза обострения:

· бронхит;

· пневмония.

Этиология.

Причина заболевания — мутация гена муковисцидозного транс­мембранного регулятора проводимости, расположенного в середине длинного плеча хромосомы 7.

В результате мутации гена секрет, вырабатываемый экзокринными железами, становится чрезмерно вязким, что и обусловливает патогенез заболевания. Обнаружено более 1000 различных вариантов мутаций, влекущих за собой развитие заболевания с различной степенью выраженности симптомов.

Бронхолегочная система.

Бокаловидные клетки и железы слизистой оболочки дыхательных путей вырабатывают большое количество секрета. При МБ вырабатываемый секрет характеризуется повышенной вязкостью, что обусловливает его скопление в просвете бронхов и бронхиол и их полную или частичную обтурацию. При МВ уже в дет­ом возрасте, часто на первом году жизни, в лёгких формируются условия для размножения патогенных и условнопатогенных бактерий. Механизмы противомикробной защиты, включающие в себя активный мукоцилиарный клиренс, в норке способные противостоять внешним патогенным агентам, подавлять и предупреждать развитие инфекции, при МВ оказываются несостоятельными.

Особенно резко ослабевают местные механизмы защиты на фоне респираторных вирусных инфекций, «открывающих ворота» для проникновения патогенных микроорганизмов. Скопления вязкой слизи оказываются для микроорганизмов питательной средой, и в результате их размножения развивается гнойное воспаление. В условиях нарушения мукоцилиарного клиренса обструкция нарастает, что приводит к утяжелению состояния, большему повреждению тканей и формированию порочного круга - «обструкция-инфекция-воспаление».

Чаще всего первым бактериальным агентом, поражающим нижние дыхательные пути, становится Staphylococcus aureus(чаще всего его высеивают из мокроты детей, больных МВ, в течение первых лет жизни). Позднее в составе патогенной микрофлоры появляются Р.aeruginosae При выявлении Р.aeruginosae, Staphylococcus aureusи других патогенных бактерий в мокроте у детей младше 6 месяцев можно с уверенностью говорить о хронической колонизации нижних дыхательных путей ребёнка этими микроорганизмами. Прогрессирование хронического инфекционного процесса, вызванного Р.aeruginosae, обычно сопровождается утяжелением симптомов поражения нижних дыхательных путей, прогрессивным ухудшением функции лёгких. Часть возбудителей способна трансформироваться в мукоидные (слизистые) формы, устойчивые

к воздействию факторов иммунной защиты и противомикробным ЛС. При развитии хронического инфекционного процесса нижних дыхательных путей Р.aeruginosae практически невозможно полностью устранить.

На фоне респираторной вирусной инфекции больные МВ часто инфицируются Haemophilus influenzae, что приводит к выраженным дыхательным расстройствам. Возросла роль Burkholderia cepacia в поражении нижних дыхательных путей больных МВ. Примерно у 1/3 больных на фоне инфицированности Burkholderia cepacia возникают частые обострения инфекционно-воспалительного процесса в бронхолёгочной системе. Появляется так называемый cepacia-синдром, характеризующийся развитием молниеносной пневмонии и септицемии (свидетельствует о плохом прогнозе). У других больных Burkholderia cepacia существенно не влияет на течение заболевания.

Грибковая инфекция лёгких также довольно часто развивается при МВ. Aspergillus fumigatus вызывает наиболее тяжёлую и клинически яркую форму микоза лёгких при МВ — аллергический бронхолёгочный аспергиллёз, частота развития которого варьирует от 0,6 до 11%. При несвоевременной диагностике и без адекватного лечения грибковая инфекция осложняется формированием проксимальных бронхоэктазов, обусловливающих быстрое нарастание тяжести вентиляционных расстройств.

По данным С.Verhaeghe и соавт. (2007), в лёгочной ткани плодов с МВ повышена концентрация провоспалительных цитокинов, что говорит о раннем начале воспа­лительных процессов, предшествующих развитию инфекции. Иммунологические нарушения усугубляются при длительной колонизации нижних дыхательных путей Р.aeruginosa. В процессе своего размножения эти микроорганизмы продуци­руют факторы вирулентности:

- повреждающие эпителий нижних дыхательных путей;

- стимулирующие продукцию медиаторов воспаления;

- повышающие проницаемость капилляров;

- стимулирующие лейкоцитарную инфильтрацию лёгочной ткани.

Поджелудочная железа.

Протоки поджелудочной железы могут закупориваться сгустками секрета, что часто происходит ещё до рождения ребёнка. В результате панкреатические фер­менты, вырабатываемые ацинарными клетками, не достигают двенадцатиперстной кишки, и, со временем накапливаясь и активируясь в закупоренных протоках, вызы­вают аутолиз ткани поджелудочной железы.

Часто уже на первом месяце жизни под­желудочная железа выглядит как скопление кист и фиброзной ткани (отсюда другое название заболевания — кистозный фиброз). В результате разрушения экзокринной части поджелудочной железы нарушаются процессы переваривания и всасывания (прежде всего жиров и белков), развивается дефицит жирорастворимых витами­нов (А, Д, Е и К), при отсутствии адекватного лечения приводящий к задержке физического развития ребёнка. При некоторых мутациях гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости изменения поджелудочной железы формируются медленно, и её функция сохраняется в течение многих лет.

Желудочно-кишечный тракт.

Причина мекониального илеуса — закупорка дистальных отделов тонкой кишки густым и вязким меконием. Это осложнение МВ, развивающееся у новорождённых вслед­ствие нарушения транспорта натрия, хлора и воды в тонкой кишке, и нередко приводящее к её атрезии. Чрезмерно раздутая содержимым стенка кишки может разорваться, обусловив развитие мекониального перитонита (нередко это про­исходит ещё до рождения ребёнка).

Обладающий повышенной вязкостью секрет кишечных желёз может совместно с каловыми массами обтурировать просвет кишки как у детей, так и у взрослых. Чаще всего острая, подострая или хроническая обструкция, приводящая к раз­витию кишечной непроходимости, возникает в дистальных отделах тонкой и проксимальных отделах толстой кишки. К развитию кишечной непроходимости у больных МВ детей часто приводят инвагинации тонкой кишки.

Гастроэзофагеальный рефлюкс у больных МВ часто обусловлен задержкой эвакуации содержимого желудка, повышенной продукцией соляной кислоты и нарушением перистальтики желудка. Развитию гастроэзофагеального рефлюкса способствует также приём некоторых ЛС, снижающих тонус нижнего пищеводно­го сфинктера (теофиллин, сальбутамол), или определённые виды физиотерапии.

Рецидивирующий или постоянный заброс содержимого желудка в пищевод обу­словливает развитие эзофагита различной степени тяжести, иногда — пищевода Барретта. В случае высокого гастроэзофагеального рефлюкса возможна аспирация желудочного содержимого и развитие аспирационной пневмонии.

Кожные покровы.

При МБ в секрете потовых желёз содержание хлорида натрия превышает нор­мальный показатель примерно в 5 раз. Такие изменения функции потовых желез можно обнаружить уже при рождении ребёнка, они сохраняются на протяжении всей жизни пациента. В условиях жаркого климата чрезмерная потеря хлорида натрия с потом приводит к нарушению электролитного обмена и метаболическому алкалозу, предрасполагая тем самым к тепловому удару.

Репродуктивная система.

У больных МВ мужчин в связи с врождённым отсутствием, атрофией или обструкцией семенного канатика развивается первичная азооспермия. Подобные аномалии строения и функционирования половых желёз встречаются и у части мужчин - гетерозиготных носителей мутации гена муковисцидозного трансмемб­ранного регулятора проводимости.

Снижение фертильности у женщин обусловлено повышением вязкости отде­ляемого цервикального канала матки, что затрудняет миграцию сперматозоидов из влагалища.

Клиника.

Клинические проявления МВ зависят от степени поражения различных органов и систем и включают симптомы поражения бронхолёгочной и гепатобилиарной систем, поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, а также наруше­ние репродуктивной функции и потоотделения. Основные клинические проявле­ния, позволяющие заподозрить МВ у пациента, приведены в табл. 1.

Таблица 1. Симптомы муковисцидоза.

У детей первого года жизни	У детей дошкольного воз­раста	У детей школьного воз­раста	У подростков и взрослых
Рецидивирующий или постоянный кашель (одышка)	Стойкий кашель, возможно с гнойной мокротой	Симптомы хронического поражения нижних дыха­тельных путей неясной этиологии	Частые гнойно-воспалительные забо­левания лёгких неясной этиологии
Рецидивирующая пневмония	Рецидивирующая или постоянная одышка неясной этиологии	Хронический риносинусит	Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек»
Отставание в физическом развитии	Дефицит массы тела, отста­вание в росте	Полипоз носа	Панкреатит
Неоформленный обильный маслянистый и зловонный пул	Выпадение прямой кишки	Бронхоэктазы	Обструкция дистальных отделов тонкой кишки
Хроническая диарея	Инвагинация кишки	Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек»	Признаки цирроза печени и портальной гипертензии
Выпадение прямой кишки	Хроническая диарея	Хроническая диарея	Отставание в росте
Затяжная неонатальная муха	Утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабан­ных палочек»	Обструкция дистальных отделов тонкой кишки	Задержка полового развития
Сотый вкус кожи	Кристаллы соли на коже	Панкреатит	Стерильность и азооспермия у мужчин (97%)
Тепловой удар или при­знаки дегидратации в условиях повышенной температуры воздуха	Гипотоническая дегидра­тация	Выпадение прямой кишки	Снижение фертильно­сти у женщин (<50%)
Хроническая гипонатриемия и гипохлоремия	Гипонатриемия, гипохло­ремия и метаболический алкалоз	Гепатомегалия или нару­шение функции печени неясной этиологии
Гипопротеинемия (отеки)	Гепатомегалия или наруше­ние функции печени неяс­ной этиологии

Любой из указанных симптомов может появляться в клинической картине заболевания в любом возрасте (известны нетипичные случаи появления симпто­ма «барабанных палочек» и заболеваний печени в первые годы жизни).

Первые симптомы МВ у большинства пациентов возникают уже на первом году жизни, хотя описаны случаи позднего (вплоть до зрелого возраста) клинического мани­феста заболевания. Присутствие тех или иных симптомов МВ в общей картине заболевания во многом зависит от типа мутации (или мутаций). Наиболее рас­пространена делеция ΔF508, при которой клинические признаки МВ появляются в раннем возрасте, и в 90% случаев развивается недостаточность поджелудочной железы.

В неонатальном периоде у больных МВ чаще всего выявляют:

- мекониальный илеус — встречается у 20% новорождённых с МВ, иногда осложняется мекониальным перитонитом, связанным с перфорацией кишеч­ной стенки (до 70-80% детей с мекониальным илеусом больны МВ);

- затяжную неонатальную желтуху — возникает у 50% пациентов с мекониаль­ным илеусом.

Для большинства детей грудного возраста, страдающих МВ, характерно соче­тание рецидивирующего или постоянного кашля, нарушений стула и отставания в физическом развитии. При этом один из симптомов может быть выражен сильнее остальных.

Кашель, вначале сухой и редкий, а в дальнейшем прогрессирующий до частого и малопродуктивного, иногда провоцирующего рвоту, становится хроническим. В некоторых случаях приступы кашля напоминают таковые при коклюше. Часто впервые приступы кашля появляются на фоне инфекции верхних дыхательных путей, но в дальнейшем не исчезают, а постепенно про­грессируют по тяжести и частоте.

Частый, обильный, зловонный, маслянистый стул, содержащий непереваренные остатки пищи, характерен для пациентов с МВ. Каловые массы с трудом смываются с горшка или пелёнок, в них могут быть видимые примеси жира.

Отставание в физическом развитии в некоторых случаях может быть единственным симптомом заболевания.

Выпадение прямой кишки становится первым клиническим проявлением МВ у 5-10% больных. При отсутствии соответствующего лечения выпадение прямой кишки возникает у 25% пациентов с МВ, чаще в возрасте 1-2 лет. У детей старше 5 лет этот симптом встречается значительно реже. К выпадению прямой кишки предрасполагают приступы кашля на фоне: изменённого стула; отставания в физическом развитии; ослабленного мышечного тонуса; вздутия кишечника; эпизодических запоров.

В дошкольном возрасте МВ манифестирует относительно редко, в школьном возрасте — ещё реже. Такая поздняя постановка диагноза чаще всего связана с наличием у пациента «мягких» мутаций, обусловливающих сохранение функций поджелудочной железы в течение длительного времени. В подростковом и зрелом возрасте, особенно при отсутствии каких-либо симптомов заболевания в анамнезе, МБ манифестирует крайне редко и, как правило, протекает без типичных симпто­мов в клинической картине.

Осложнения муковисцидоза.

• Гемолитическая анемия у новорождённых и неврологические нарушения у детей старшего возраста, развивающиеся в результате недостатка вита­мина Е.

• Обструкция дистальных отделов тонкой кишки возникает у 2% детей
младше 5 лет, у 27% пациентов старше 30 лет (7-15% всех пациентов). При
лёгком течении больные жалуются на боль, а при физикальном обследовании
у них можно пропальпировать увеличенную слепую кишку. При тяжёлой
обструкции появляются признаки кишечной непроходимости: болевой синдром, вздутие кишечника, рвота, запор и появление уровней жидкости на
обзорной рентгенограмме брюшной полости.

• Назальный полипоз часто сочетается с холелитиазом и протекает практи­чески бессимптомно.

• Сахарный диабет возникает у 20% взрослых пациентов с МВ. Развитие сахарного диабета может быть спровоцировано применением глюкокортикоидных препаратов или высо­-
кокалорийным питанием. Симптомы манифеста заболевания типичны для
сахарного диабета - больного мучают жажда, полиурия, полидипсия, снижение массы тела.
Кетоацидоз у больных МВ и СД развивается сравнительно редко.

• Фиброз печени разной степени выраженности встречается у всех больных
МВ. В 5-10% случаев фиброз печени приводит к формированию билиарного
цирроза и портальной гипертензии.

Диагностика.

Основанием для постановки диагноза МВ, как правило, становятся типичные клинические проявления заболевания (см. табл.1) в сочетании с высоким содержанием хлорида натрия в секрете потовых желёз.

Анамнез.

Большое значение для диагностики МВ придают семейному анамнезу, в котором необходимо уточнить наличие:

· установленного диагноза или симптомов МВ у родных братьев или сестёр;

· сходных клинических проявлений у близких родственников;

· смертей детей на первом году жизни.

Физикальное обследование.

При тщательном обследовании пациентов можно обнаружить учащённое дыха­ние, увеличение переднезаднего размера грудной клетки и слабовыраженное, но стойкое втяжение нижних межрёберных мышц. При аускультации можно выслу­шать сухие и влажные мелко- и крупнопузырчатые хрипы. Нередко патологиче­ских изменений при аускультации лёгких обнаружить не удаётся.

Лабораторные исследования.

Потовая проба.

Потовая проба — наиболее специфичный диагностический тест МВ. По стан­дартной методике по Гибсону-Куку пробу пота берут после предварительного проведения ионофореза с пилокарпином на исследуемом участке кожи. Концентрация хлорида натрия в секрете потовых желёз в норме не превышает 40 ммоль/л. Результат проведения потовой пробы считают положительным, если концентрация хлорида натрия в исследуемом образце превышает 60 ммоль/л. Пограничные (сомнительные) результаты 40-60 ммоль/л.

Потовую пробу следует провести повторно, если первая потовая проба:

- положительная;

- сомнительная;

- отрицательная, но клинические проявления позволяют с высокой вероятно­стью предполагать наличие МВ.

Для окончательной постановки диагноза необходимо получить положительные результаты при проведении 2-3 потовых проб. Ложноотрицательные результаты проведения потовой пробы чаще всего связаны с:

- проведением потовой пробы у новорождённых;

- техническими ошибками медперсонала, допущенными при проведении пробы, — неаккуратностью при сборе и транспортировке пота, очистке кожных покровов, взвешивании и определении концентрации электролитов (чаще всего подобные ошибки возникают в лабораториях, редко проводящих анализ потовых проб);

- взятием образцов пота у пациентов с гипопротеинемическими отёками или гипопротеинемией (у пациентов с МВ потовая проба становится положитель­ной после исчезновения отёков);

- проведением пробы на фоне лечения пациента клоксациллином.

Для проведения потовой пробы в РФ успешно применяют две системы, позво­ляющие измерить электрическую проводимость пота. Система для сбора и ана­лиза пота «Макродакт» в комплексе с потовым анализатором фирмы «Вескор» (США) позволяет провести потовую пробу вне лаборатории, время сбора пота составляет 30 мин, успешно применяется у детей с первых месяцев жизни.

Специально для обследования новорождённых фирмой «Вескор» был раз­работан аппарат «Нанодакт». Благодаря минимальному количеству необходимой для теста потовой жидкости, всего 3-6 мкл, этот аппарат незаменим при обследо­вании новорождённых в рамках массового скрининга.

При положительном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при класси­ческом методе Гибсона-Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализа­торами) ребёнка в течение первого года жизни наблюдают по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрипсиногенемия для исключения случаев гиподиагностики.

При получении пограничных результатов потового теста: 40-60 ммоль/л по методу Гибсона-Кука и 60-80 ммоль/л при использовании потовых анализато­ров - потовую пробу следует повторить 2-3 раза. Кроме того, для подтверждения диагноза в таких случаях целесообразно провести ДНК-диагностику.