Нарушения эндокринной функции половых желёз
В этом разделе рассмотрены типовые формы патологии эндокринной регуляции развития половых желёз, расстройства полового развития у девочек и половой функции у женщин, нарушения полового развития у мальчиков и половой функции у мужчин.
Развитие половых систем
• Периоды пренатального развития. В пренатальном развитии выделяют начальный, зародышевый и плодный периоды.
† Начальный период (концептус, проэмбрион, предэмбрион): первая неделя после оплодотворения.
† Зародышевый период (эмбрион): от второй по восьмую недели развития включительно. Эмбрион — общность клеток или существо, формирующееся на стадии первичной полоски, но не ранее.
† Плодный период (плод): от девятой недели развития до конца беременности
• Половые признаки.
† Первичные половые признаки (детерминация пола, закладка гонад и их развитие, некоторые этапы гаметогенезов) определяются при оплодотворении и в эмбриональном периоде. Их развитие продолжается в плодном периоде и после рождения.
† Вторичные половые признаки. С начала пубертатного периода и вплоть до завершения полового созревания формируются вторичные половые признаки.
Половая дифференцировка
• Генетическая детерминация пола происходит при оплодотворении. Y-хромосома — детерминанта генетически мужского пола (зигота содержит 22 пары аутосом + половые хромосомы XY, т.е. 46XY). Кариотип зиготы генетически женского пола — 46XX. Первичные половые клетки образуются в стенке желточного мешка и на 5-й неделе эмбриогенеза начинают мигрировать в гонадные валики — зачатки индифферентных гонад. Половые железы развиваются из гонадных валиков.
† Y-хромосома. Генетический мужской пол определяет Y-хромосома (в том числе ген SRY, относящийся к семейству ДНК-регуляторных генов Sox).
† Ген SRY кодирует регуляторный фактор TDF (Testis–Determining Factor).
† Фактор TDF (H-Y Аг) определяет дифференцировку мужского типа гонад из изначально бипотентных половых желёз.
† Ген SRA1. Хромосома 17 содержит Sox-подобный ген SRA1, мутации которого приводят к реверсии пола (генетические мужчины имеют женский фенотип) и камптомелической дисплазии (2/3 больных генотипа XY имеет женский фенотип).
• Источники половых желёз и половых протоков — индифферентные гонады (гонадные валики) и внутренние половые протоки (мужской и женский).
† Мужской проток (вольфов, мезонефральный) у мужчин впоследствии становится семявыносящим протоком, у женщин облитерируется.
† Женский проток (мюллеров, парамезонефрический) у женщин образует маточную трубу, матку и часть влагалища.
• Критическая стадия развития индифферентных гонад — 8-я неделя внутриутробного развития. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влиянием регуляторного фактора TDF, а также под влиянием генов Sox гонадные валики развиваются как яички; при отсутствии эффектов этих факторов развиваются яичники. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и мюллеров ингибирующий фактор, продуцируемые в яичках плода.
• Дифференцировка внутренних половых органов по мужскому типу (при кариотипе 46XY).
Клетки Лейдига яичек плода под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон.
† Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки.
† 5a-редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, необходимый для завершающейся к 12–14 неделям внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член).
† Клетки Сертоли яичек плода секретируют мюллеров ингибирующий фактор, вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.
• Дифференцировка внутренних половых органов по женскому типу (при кариотипе 46ХХ) происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора TDF, тестостерона, дигидротестостерона и мюллерова ингибирующего фактора.
† При отсутствии Y-хромосомы гонадные валики развиваются как яичники.
† При отсутствии мюллерова ингибирующего фактора мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища.
† При отсутствии тестостерона и дигидротестостерона вольфов проток дегенерирует.
• Дифференцировка наружных половых органов происходит из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков. Развитие наружных половых органов зависит от половых гормонов.
† Андрогены.
‡ Тестостерон. В мужском организме под влиянием тестостерона мочеполовой синус даёт начало предстательной и бульбоуретральным железам.
‡ Дигидротестостерон. Половой бугорок под влиянием дигидротестостерона дифференцируется в половой член, половые складки образуют дистальную часть уретры, а половые валики развиваются в мошонку.
‡ При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок — в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.
† Женские половые гормоны способствуют дифференцировке внегонадных органов женской половой системы.
• Гаметогенез. В плодном периоде первичные половые клетки дифференцируются в овогонии в развивающихся яичниках или в сперматогонии в яичках. На пути от ово- или сперматогоний до гамет различают несколько стадий, в течение которых осуществляется и мейоз.
† Сперматогенез начинается не ранее наступления половой зрелости. Мейоз приводит к образованию сперматозоидов с разными половыми хромосомами: сперматозоиды содержат либо X-, либо Y-хромосому. Известны случаи происходящей при кроссинговере транслокации из хромосомы Y в хромосому Х локуса SRY, кодирующего регуляторный фактор TDF.
† Овогенез. В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения, образуя овоциты первого порядка. К семи месяцам внутриутробного развития стадия размножения обрывается, овоциты первого порядка в профазе первого мейотического деления приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.
Овариально-менструальный цикл. На пике уровня лютеинизирующего гормона завершается первое мейотическое деление. Сигнал для завершения второго мейотического деления — оплодотворение, овоцит второго порядка делится с образованием зрелой яйцеклетки (гаплоидный набор хромосом) и второго полярного (направительного) тельца.
• Герминогенные опухоли. Они возникают из клеточных предшественников половых клеток. Этот термин применяют и по отношению к соматическим клеткам эмбриона и его оболочек. Уровень дифференцировки клеток — полипотентные, малодифференцированные, эмбрионального и экстраэмбрионального типов.
† Эмбриональные карциномы. Образуются из полипотентных клеток.
† Тератомы. Клетки эмбрионального типа или клетки с соматической дифференцировкой образуют тератомы, как доброкачественные, так и злокачественные.
† Хорионкарциномы. Клетки с внеэмбриональной дифференцировкой образуют опухоли энтодермального генеза (в том числе опухоли желточного мешка) и опухоли трофобласта.
† Семиномы у мужчин (редко у детей) и дисгерминомы у женщин развиваются из предшественников половых клеток.
† Диагностические маркёры.
‡ Эмбриональные карциномы и энтодермальные опухоли вырабатывают характерный для них маркёр — a-фетопротеин.
‡ Эмбриональные карциномы и хорионкарциномы синтезируют хорионический гонадотрофин.
• Нарушения половой дифференцировки. Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной. Этиология, патогенез, проявления и терапия разных форм этой патологии рассмотрены в статье «Нарушения половой дифференцировки» приложения «Миниэнциклопедия».
• Половое созревание. Нормальное половое созревание (пубертат) происходит при переходе от половой незрелости к взрослому состоянию половой зрелости. В этот период вызванная ФСГ и ЛГ секреция половых стероидных гормонов ведёт к развитию вторичных половых признаков и репродуктивной способности. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует гормональная цепочка «гонадолиберин гипоталамуса — гонадотропины гипофиза».
Типовые формы патологии
Типовые формы патологии, обусловленные нарушениями эндокринной функции половых желёз, подразделяют на три группы: нарушения половой дифференцировки, расстройства полового развития у девочек и половой функции у женщин, нарушения полового развития у мальчиков и половой функции у мужчин.