Генетическая предрасположенность к опухолевому росту
Существует не менее 300 так называемых семейных форм злокачественных заболеваний. В ряде случаев генетическая природа предрасположенности к возникновению опухолей определена. К числу наиболее значимых относятся перечисленные ниже.
•Аномалии генов репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным эффектам ультрафиолетового облучения, химических воздействий, радиации и других факторов.
•Дефекты генов-супрессоров опухолевого роста.Например, при синдроме Ли-Фромени (#151623 выявляется дефект белка p53 (*191170; 17p13.105–p12, ген TP53 [P53]); при канцероматозе толстой кишки и поджелудочной железы – делеция 18q21.1(гена-супрессора опухолевого роста MADH4); при множественном канцероматозе в различных опухолях с высокой частотой встречается потеря гетерозиготности (*601728, 10q23, дефект гена MMAC1 [PTEN]) – в 10q23. Продукт гена подавляет рост клеток опухоли, противодействуя эффектам тирозинкиназы и может регулировать распространение клеток первичной опухоли и метастазов
•Аномалии генов, ответственных за межклеточное взаимодействие. Например, снижение экспрессии E-кадгерина (*192090, 16q22.1, ген CDH1, UVO) – один из главных молекулярных механизмов дисфункции системы межклеточных спаек, распространения и метастазирования раковой опухоли.
•Другие генные и хромосомные дефекты.Известно,что по меньшей мере 4 локуса вовлечёны в патогенез наследственного рака молочной железы (BRCA1 (113705, 17q), BRCA2 (600185, 13q12–q13), ген TP53 (191170, 17p) и ген рецептора андрогенов (313700, хромосома X), мутации в котором вызывают рак мужской молочной железы. Хромосомные аберрации выявлены при семейном кишечном полипозе толстой кишки (5q), семейном полиэндокринном аденоматозе, лейкозах. Различные аномалии в хромосомах 8 и 9 обнаруживаются при многих наследственных формах меланом кожи.
ХимическиЕ канцерогенЫ
По данным ВОЗ, более 2/3 случаев злокачественных опухолей человека вызвано химическими факторами среды. К возникновению опухолей приводят преимущественно продукты сгорания табака (примерно 40%); химические агенты, входящие в состав пищи (25–30%) и соединения, используемые в различных сферах производства (около 10%). Известно более 1500 химических соединений, обладающих канцерогенным эффектом. Из них не менее 20 определённо являются причиной опухолей у человека. Например, к ним отнесены 2–нафтиламин, бензидин, 2–аминотиофенил, вызывающие рак мочевого пузыря у работников анилинокрасочной и резиновой промышленности; компоненты синтеза поливинилхлорида, индуцирующие опухоли печени; бис–(хлорметил)–эфир, приводящий к возникновению рака бронхов и лёгких.
Наиболее опасные канцерогены относятся к нескольким классам химических веществ:
Органические химические канцерогены
•Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ)
Максимальной канцерогенной активностью среди ПАУ обладают 3,4‑бензпирен, 20‑метилхолантрен, диметилбензантрацен. Ежегодно в атмосферу промышленных городов выбрасываются сотни тонн этих и подобных им веществ.
•Гетероциклические ароматические углеводороды.
В эту группу входят, например, дибензакридин, дибензкарбазол и другие соединения.
•Ароматические амины и амиды.
К ним относятся 2–нафтиламин, 2–аминофлюорен, бензидин и др.
•Нитрозосоединения. Наиболее опасные среди них — диэтилнитрозамин, диметилнитрозамин, нитрозометилмочевина.
•Аминоазосоединения
Высокоэффективными канцерогенами среди них считаются 4-диметиламиноазобензол и ортоаминоазотолуол.
•Афлатоксины–продукты метаболизма плесневых грибов (производные кумаринов), в основном аспергилл Aspergillus flavus (отсюда название производимых ими веществ).
•Прочие органические вещества с канцерогенной активностью: эпоксиды, пластмассы, уретан, четырёххлористый углерод, хлорэтиламины и другие.
Неорганические канцерогены
Неорганические канцерогенные вещества, в зависимости от их происхождения, относятся к двум группам: экзо- и эндогенным.
•Экзогенные канцерогены: хроматы, мышьяк и его соединения, кобальт, окись бериллия, асбест и ряд других.
•Эндогенные канцерогены.Эти соединения образуются в организме в результате физико‑химической модификации продуктов нормального обмена веществ. Полагают, что такими потенциально канцерогенными веществами являются жёлчные кислоты, эстрогены, некоторые аминокислоты (тирозин, триптофан), липопероксидные соединения.
Ы ВЁРСТКА Вставить файл «ПФ Рис 18 01Основные классы химических канцерогенов»