Лечение соматотропной недостаточности.
В настоящее время общепризнанными средствами лечения соматотропной недостаточности являются биосинтетические препараты гормона роста человека, полученные рекомбинантными методами. В РФ в настоящее время зарегистрированы для применения следующие препараты ГР:
Хуматроп
Нордитропин
Сайзен
Генотропин
Биасома
Показания к терапии ГР:Показанием к заместительной терапии ГР являются любые подтвержденные формы соматотропной недостаточности.
Схема и доза введения:Препарат вводится подкожно (бедра, область живота) в вечерние часы (20 – 22 часа), 6 – 7 раз в неделю. Расчет дозы – 0,1 Ед/кг (0,07 – 0,1 Ед/кг) в сутки.
Эффект терапии: Основной эффект (увеличение темпов линейного роста) обычно отмечается на первом году лечения, достигая 9 – 10 см/год. Затем скорость темпов роста снижается до 5 – 6 см/год. Когда темпы роста снижаются до 2 см/год, то можно прекращать лечение в указанной дозе. Взрослым заместительная терапия препаратами ГР также показана, однако суточная доза меньше в 10 раз – 0,01 Ед/кг.
Заместительную терапию при краниофарингеоме назначать после консультации нейрохирурга!
Мониторинг при терапии ГР у детей:
· Контроль педиатра-эндокринолога каждые 3-6 мес.;
· Оценка ростового эффекта (увеличение абсолютных показателей роста и скорости роста);
· Скрининг возможных побочных эффектов (доброкачественная внутричерепная гипертензия, артралгии, отеки, препубертатная гинекомастия);
· Контроль уровней в сыворотке: ИФР-1, ИФР-связывающий белок-3, свободный Т4, кортизол, глюкоза, липидный спектр;
· Костный возраст 1 раз в год;
· МРТ головного мозга (детям с опухолями – 1 раз в год; детям с врожденным дефицитом СТГ – 1 раз в 2-3 года);
· Консультация окулиста (глазное дно) перед началом терапии и регулярно на фоне лечения.
Сроки лечения – до закрытия зон роста либо до достижения социально приемлемого роста.
Вопросы для самоподготовки.
1. Физиологические эффекты гормонов, прямо либо опосредованно влияющих на процессы роста (соматотропный, тиреоидные, половые гормоны, глюкокортикоиды).
2. Методика антропометрии и диагностика задержек роста.
3. Дифференциальная диагностика задержек роста у детей.
4. Показания к проведению стимуляционных проб и техника их проведения.
5. Терапевтическая тактика при различных формах задержек роста. Показания к назначению и критерии эффективности заместительной терапии гормоном роста.
Литература:
1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Руководство по детской эндокринологии. – М.:Универсум паблишинг, 2006.
2. Петеркова В.А., Фофанова О.В. и др. Национальный консенсус. Диагностика и лечение соматотропной недостаточности у детей. – М.:АСК Юнион Печатные работы. 2005.
3. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков: Справочник / Под. ред. Проф. Н.П.Шабалова. – М.:МЕДпресс-информ, 2003.
4. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / под ред. И.И. Дедова и В.А. Петерковой. – М.: Практика, 2014. – 442 с.
Тестовый контроль.
1. К биологическим эффектам гормона роста относятся:
а) активация липолиза
б) активация липогенеза
в) активация синтеза белка
г) антидиуретический эффект
д) повышение экскреции кальция
2. Секреция гормона роста регулируется:
а) соматолиберином
б) соматомедином
в) соматостатином
3. При приобретенной соматотропной недостаточности, в отличие от врожденной, отсутствуют:
а) утренние гипогликемии
б) SDS роста > -2
в) микрогенитализм
г) акромикрия, «кукольное лицо»
4. Спонтанный пубертат возможен при:
а) изолированном дефиците ГР
б) при пангипопитуитаризме
в) при синдроме Ларона
д) при синдроме Шерешевского-Тернера
5. В основе синдрома Ларона лежит:
а) дефицит ГР
б) дефицит половых гормонов
в) избыток глюкокортикоидов
г) нечувствительность рецепторов к ГР
6. Для диагностики дефицита гормона роста используют пробы:
а) с хориогонином
б) с клонидином
в) с индометацином
г) с инсулином
7. Соматотропную недостаточность можно исключить при уровне СТГ в сыворотке крови:
а) 7 нг/мл
б) 10 нг/мл
в) 4 нг/мл
8. При лечении соматотропной недостаточности гормон роста назначается из расчета:
а) 0,033 Ед/кг
б) 0,01 Ед/кг
в) 0,2 Ед/кг
Ситуационные задачи:
Задача 1.
Больной Максим Б., 11 лет, наблюдался эндокринологом с 6-летнего возраста. Маьчик от молодых здоровых родителей. Брат здоров. Беременность и роды протекали нормально. В раннем возрасте в развитии не отставал. Задержка роста и массы отмечена на 3-м году жизни. В 11 лет рост 92 см, вес 14,3 кг. Диференцировка костного скелета соответствует 3 годам. Турецкое седло не изменено. Функция щитовидной железы не изменена. В течение 2 лет лечился анаболическими стероидами, без эффекта. В условиях стационара в возрасте 9 лет был назначен гормон роста из расчета 0,1 Ед/кг в сутки ежедневно подкожно, который пациент получал в течение 1 года. За время лечения вырос на 1,5 см, прибавил в массе 0,3 кг.
1. О каком диагнозе идет речь?
2. Какое обследование должно быть проведено?
3. Оцените эффективность лечения.
Задача 2.
В семье двое детей, сын 6 лет и дочь 4 лет. Оба ребенка имеют выраженную задержу роста, причем первые симптомы были выявлены в 2 года 6 месяцев как у мальчика, так и у девочки. Из анамнеза установлен факт, что в раннем возрасте отставания в физическом развитии не отмечалось. Показатели физического развития при рождении соответствовали средним величинам.
Мальчик имеет рост 98 см, массу тела 15,1 кг, девочка соответственно 90 см и 13,7 кг. Телосложение пропорциональное. Костный возраст дифференцирован на 2,5 года. Симптомов поражения ЦНС не выявлено.
1. О какой форме задержки роста можно думать? Обоснуйте.
2. Спланируйте дальнейшее обследование.
3. Определите лечебную тактику.
Задача 3.
Мальчик 4 лет, родился от 2-й переношенной беременности на сроке 42 нед, затяжных родов, в асфиксии средней степени тяжести. Масса при рождении 4600 г, рост 54 см, к груди приложен на 6-е сутки, сосал вяло. В неонатальном периоде затяжная желтуха (3 нед.), пастозность стоп, ладоней, «стридорозное» дыхание. На 1-м году жизни низкие весовые прибавки (к году вес 7600г, длина 68 см). Голову держит с 6 месяцев, сидит с 1 года 2 мес. Прорезывание зубов с 1 года 1 месяца.
При осмотре: рост 81 см., вес 12 кг. Вялый, ходит с поддержкой, фразовая речь отсутствует, произносит отдельные слова. Кожа сухая, бледная, с легким иктеричным оттенком. Частота пульса 96 в мин., сердечные тоны приглушены. Живот увеличен в размерах, передняя брюшная стенка гипотоничная, пупочная грыжа. Запоры. Наружные гениталии сформированы правильно, мошонка подтянута, яички упругие, длиной 1,5 см. Костный возраст – соответствует 1.5 годам. Холестерин 7.4 ммоль/л, гемоглобин 85 г/л, глюкоза крови 5,4 ммоль/л.
1. Ваш предварительный диагноз.
2. Составьте план дальнейшего обследования.
3. Составьте программу лечения.
Задача 4.
Лариса М., 5 лет, направлена на обследование и определение лечебной тактики по поводу задержки роста. Родители здоровые. Наследственность не отягощена. Родилась от 2-й беременности, протекавшей с токсикозом, в срок, с массой 1700 г, ростом 40 см без признаков недоношенности. Грудное вскармливание до 10 мес. Первые зубы с 6 мес., ходит с 11 мес., говорит с 1 года. В настоящее время масса 8100 г, рост 78,5 см, окружность головы 42 см. Пропорции тела соответствуют 5 годам. Наружные половые органы развиты соответственно возрасту. Матка развита достаточно. Костный возраст дифференцирован на 4.5 года. Изменений со стороны внутренних органов не найдено. Нервно-психическое развитие без отклонений. Клинический, лабораторные и биохимические исследований в пределах нормы.
1. Поставьте диагноз.
2. С какими заболеваниями необходимо провести дифференциальную диагностику.
3. Определите реабилитационную тактику.
ЗАНЯТИЕ 10
Тема:Физиология и патология полового развития у детей.
Цель и задачи занятия:
1. Уметь оценить состояние полового развития ребенка в соответствии с его биологическим возрастом
2. Уметь диагностировать нарушения половой дифференцировки и полового созревания.
3. Знать принципы тактики ведения пациентов с патологией пола.
Содержание занятия.
Многоступенчатый процесс гонадной и генитальной дифференцировки реализуется в период раннего эмбриогенеза и регулируется многочисленными генетическими, гормональными, биохимическими и молекулярными механизмами. Генетический полдетерминирован набором половых хромосом – XY и XX, которые содержат необходимые гены, инициирующие процесс трансформации первичной биопотенциальной гонады в тестикул или яичник. Наличие этих ключевых генов приводит к активации генетического каскада, завершающего формирование гонадного пола – развитие полноценного тестикула или яичника. Процессы формирования фенотипического пола,отражающего строение внутренних и наружных гениталий, в мужском и женском организме различны.
У человека, как и у всех млекопитающих, существует «автономная тенденция к феминизации», т.е. женский тип формирования внутренних и наружных гениталий является базовым и не требует активного гормонального влияния. Формирование и дифференцировка внутренних и наружных гениталий по мужскому типу – активный процесс, требующий достаточной продукции как андрогенов, так и пептидных гормонов, и их взаимодействия с клетками-мишенями. Полное формирование фенотипического пола завершается к периоду полового созревания и уже обусловлено активным влиянием половых гормонов как в женском, так и в мужском организме.
Совокупность гормональных воздействий в пре- и постнатальном периоде, особенности гормонального влияния в период пубертата, воздействие окружающей среды и социума формируют психологический пол, который в физиологических условиях должен соответствовать его генетическому полу.
Процесс дифференцировки пола в период эмбриогенеза разграничен на 3 основных этапа:
1 этап – общий для эмбрионов обоего пола, ограничен 1 –7 неделями эмбриогенеза. В этот период формируются недифференцированные первичные гонады и предшественники внутренних и наружных гениталий, общие для плода любого пола. К 4 неделе из урогенитального гребешка дифференцируются фетальные надпочечники и первичная гонада. Предшественники внутренних половых органов у плода любого пола формируются к 4 нед. эмбриональной жизни – это мюллеровы и вольфовы протоки. Вольфовы протоки являются предшественниками внутренних гениталий мальчика, мюллеровы – девочки.
Предшественники наружных гениталий формируются из общего эктодермального зачатка – генитального бугорка, двух уретральных складок и валиков.
2 этап – формирование из первичной гонады тестикула или яичника (7 – 10 неделя). Этот процесс обусловлен влиянием генов, экспрессирующихся на половых хромосомах. К 7-8 нед. начинает экспрессироваться ген SRY, локализованный на коротком плече Y-хромосомы. Экспрессия этого гена служит сигналом для дифференцировки клеток Сертоли. Клетки Лейдига дифференцируются чуть позже (8-10 неделя). Отсутствие экспресии SRY является сигналом для дифференцировки первичной гонады в яичник. Однако этого недостаточно, необходимо участие других генетических структур, наиболее важным из которых является ген, экспрессирующийся на Х-хромосоме. Удвоение этого гена (кариотип ХХ) является необходимым условием для овариальной дифференцировки.
3 этап – формирование внутренних и наружных гениталий плода (9 – 14 неделя). Этот этап у плода мужского пола полностью зависит от функциональной активности эмбриональных тестикул. Клетки Сертоли с секретируют белок – антимюллеровый фактор (АМФ), который приводит к регрессу мюллеровых протоков. Клетки Лейдига, стимулированные плацентарным хорионическим гонадотропином (ХГЧ), а затем собственным лютеинизирующим гормоном (ЛГ), секретируют нарастающее количество тестостерона, концентрация которого у плода к 14 нед. развития достигает пубертатных значений. Под влиянием тестостерона вольфовы протоки дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток тестикула. Активный метаболит тестостерона (продукт воздействия клеточного фермента 5-альфа-редуктазы) – дигидротестостерон активно трансформирует предшественники наружных гениталий: половой бугорок – в половой член, половые складки – в мошонку.
У плода женского пола отсутствие АМФ приводит к персистенции мюллеровых протоков, из которых формируются матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы трубы. Отсутствие тестостерона приводит к регрессу вольфовых протоков. Отсутствие дигидротестостерона приводит к формированию женских наружных гениталий: половой бугорок сохраняется как клитор, половые складки – как половые губы.
Гормоны, обеспечивающие физиологическое функционирование гонадостата:
Половые гормоны:
Все половые гормоны являются стероидами, биосинтез их осуществляется из холестерола при посредстве 6 ферментных систем. Андрогены – производные андростана. Наибольшей биологической активностью обладает тестостерон, активность его повышается при наличии кето-группы в 17 положении – дигидротестостерон (ДГТ). Эстрогены являются производными эстранов. Превращение андрогенов в эстрогены обеспечивается ферментом ароматазой. Основным биологически активным эстрогеном является эстрадиол. Метаболизм половых стероидов осуществляется в основном в печени (от 40 до 75%). Период полужизни тестостерона составляет около 30 мин., эстрогенов и прогестерона – около 20 мин. Периферическое превращение андрогенов и эстрогенов вносит значительный вклад в создание их плазменного пула, совершаясь за счет влияния ароматаз и редуктаз. Транспорт половых стероидов осуществляется специфическим белком – сексстероидсвязывающим глобулином (ССГ), который синтезируется в основном в печени. Многочисленные факты доказывают, что синтез ССГ печенью в первую очередь регулируется СТГ, ИРФ-1 и инсулином, в то время как половые стероиды играют только модулирующую роль.