Асимметрично-доминантный принцип организации процессов женской репродукции – как основа для совершенствования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ)

70% неудач в применении ВРТ связаны со многими причинами, но одна из них совершенно очевидна – недостаточное понимание организации репродуктивных процессов в условиях длительного и мощного фармакологического воздействия по отношению к гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе и связанными с этим функциональными изменениями в органах-мишенях.

Этапным моментом в понимании механизмов формирования доминанты беременных, явились исследования В.И. Орлова и А.Б. Порошенко (1988), впервые сделавших акцент на асимметричность физиологических процессов, происходящих в репродуктивной системе женщины.

Из данных литературы, подтверждающих асимметричность процессов, происходящих в репродуктивной системе, следует отметить работы немецких специалистов, показавших, что все сперматозоиды (предварительно меченные) движутся по трубе, ипсилатерально расположенной доминантному фолликулу, в то время как устье противоположно расположенной (контралатеральной) маточной трубы закрыто в результате спазма маточно-трубного сфинктера (Y. Kunz et al., 1997).

При обследовании 30 женщин на протяжении нормального менструального цикла была выявлена однополушарная фолликуло-овуляторная доминанта (терминология авторов), имевшая впечатляющее сходство по электрофизиологическим показателям и топике расположения с гестационной доминантой (С.О. Дубровина, 1999).

Полученные данные позволили сместить основной акцент исследований на поиски путей оптимизации исходов программы ЭКО и ПЭ с позиций морфофункциональных асимметрий органов репродуктивной системы. Предполагалось показать, что проведение стимуляции суперовуляции в подавляющем большинстве случаев сопровождается формированием лидирующих фолликулов в правом яичнике, и в дальнейшем функциональная система будет формироваться основе правой рефлекторной дуги (правый яичник, правая сторона матки, левое полушарие).

По мере набора материала и предварительного анализа полученных данных, был выявлен совершенно неожиданный результат: если в 1996-1998 гг. нами отмечалось преобладание функциональной активности правого яичника (у 56% пациенток) по сравнению с левым (28%), то за период 1999-20001 гг. эти цифры составили, соответственно 41% и 42%. Процент пациенток с одинаковой функциональной активностью яичников (амбилатеральные пациентки) практически не изменился и был равен 16% и 17%.

Более высокая функциональная активность правого яичника была установлена нами в спонтанных менструальных циклах здоровых женщин (у 17 из 25 женщин в течение года доминантный фолликул формировался в правом яичнике, у 5 – в левом, и лишь у 3 женщин было отмечено поочередное функционирование яичников. Эти данные и результаты исследований, полученных за период 1996-1998 гг., подтвердившие выявленную закономерность и укоренившие наши представления о морфофункциональном преобладании правого яичника над левым не вписывались в понимание результатов дальнейших исследований, поскольку уже с 1999 г. наметился явный сдвиг в этом отношении в пользу левого яичника.

Возникла необходимость переосмысления полученных результатов и поиска новых идей, позволивших найти объяснение тем процессам, которые происходят в 2-х симметрично построенных структурах с одинаковой функцией, но с различными морфофункциональными возможностями.

В результате проведенных исследований нам показался наиболее приемлемым следующий подход, объясняющий механизмы формирования и реализации репродуктивных функциональных систем: в каждом менструальном цикле и во время каждой беременности из 2-х симметрично построенных, аналогичных по типу рефлекторных дуг, одна, во всех составляющих звеньях, является доминантной, другая - субдоминантной, при этом сохраняются межсистемные интегративные связи.

Не составило особого труда определиться по доминантности яичников при проведении стимуляции суперовуляции – из 587 женщин у 264 (45%) доминантным оказался правый яичник, у 226 (38,5%) – левый и у 97 пациенток (16,5%) ответная реакция яичников была одинаковой.

Как показал анализ этого фрагмента исследований признаком доминантности одного из яичников, является большее количество созревших фолликулов по сравнению с субдоминантным, независимо от того идет ли речь о правом или о левом из них. У амбилатеральных пациенток с одинаковой ответной реакцией яичников на стимуляцию суперовуляции количество фолликулов было практически одинаковым.

Преобладающем в доминантном яичнике оказалось и количество аспирированных в момент пункции ооцитов. При одинаковом ответе яичников у амбилатеральных женщин существенных отличий в количественном составе аспирированных ооцитов выявлено не было.

Интересные данные были получены и при анализе результатов раздельного культивирования оплодотворенных ооцитов и развития эмбрионов в культуре in vitro. Количество эмбрионов, полученных при оплодотворении ооцитов из доминантного яичника, почти в 2 раза было выше по сравнению с субдоминантным, при несущественных отличиях у амбилатеральных пациенток.

Таким образом, признаками доминантности яичников являются: большее количество зрелых фолликулов, аспирированных ооцитов и полученных при культивировании эмбрионов.

Приведенные количественные показатели доминантного яичника в 1,5 – 2 раза превышают таковые субдоминантного.

При изучении качественных характеристик фолликулов доминантного и субдоминантного яичников, в последних обнаружен более высокий процент «пустых» фолликулов и фолликулов, содержащих некачественные ооциты.

Согласно существующей классификации полноценные эмбрионы относят к классу А, остальные (в зависимости от наличия ряда морфологических изменений) – к классу В,С,D.

Проведенный анализ показал, что эмбрионы, полученные при оплодотворении ооцитов из доминантного яичника, относятся к классу А в 81,7 – 86,7%% случаев, а из субдоминантного – только в 43,7-50,4% случаев. Эти данные, проверенные на более высоком методологическом уровне, логично вписываются в развиваемую нами концепцию о доминантном принципе построения функциональных систем.

Для более убедительного ее обоснования был изучен также состав фолликулярной жидкости доминантного и субдоминантного яичников, поскольку химический состав и физико-химические свойства которой определяют условия роста и созревания ооцита.

В этом фрагменте исследований проведен сравнительный количественный анализ содержания гормонов, ингибина А, эпидермального фактора роста, активности пептид-гидролаз в фолликулярной жидкости яичников у 20 женщин в спонтанных менструальных циклах и у 184 женщин после стимуляции суперовуляции.

Оказалось, что независимо от того является доминантным правый или левый яичник, именно в фолликулярной жидкости доминантного фолликула отмечались достоверные различия в содержании ФСГ, эстрадиола, тестостерона и стероидсвязывающего глобулина, в то время как содержание ЛГ, пролактина и прогестерона не имело отличий.

Как и для ранее приведенных показателей, не выявлялось различий в уровне перечисленных гормонов в группе амбилатеральных пациенток.

В фолликулярной жидкости доминантных яичников уровень ингибина А оказался достоверно ниже (р<0,001), а уровень ЭФР – выше (р<0,01) таковых в субдоминантных яичниках.

В группе амбилатеральных пациенток сохранялась уже неоднократно описанная ситуация – содержание ингибина А и ЭФР в фолликулярной жидкости обоих яичников оказалось одинаковым.

Наконец, на неоднозначную активность метаболических процессов в фолликулах доминантного и субдоминантного яичников указывают и различия в уровне пептид-гидролаз, определяемых в фолликулярной жидкости. Активность пептид-гидролаз в фолликулярной жидкости доминантного правого яичника была выше в 1, 5 раза (р <0,01), а доминантного левого – в 1, 6 раза (р<0,01) по сравнению с показателями в соответствующем субдоминантном яичнике; у амбилатеральных пациенток этот показатель в правом яичнике составил 52,05 ±8,12 мг/мл, а в левом - 53.46± 6,21 мг/мл.

Таким образом, выявленные отличия в содержании гормонов, ингибина А, ЭФР, пептид-гидролаз в фолликулярной жидкости, полученной при пункции фолликулов доминантного и субдоминантного яичников, дают основание считать, что доминантный характер построения функциональных репродуктивных систем сохраняется и на интраовариальном уровне. Какие бы выдающиеся успехи не были достигнуты в получении полноценных ооцитов, предимплантационной диагностике генетически обусловленных заболеваний, отборе и подготовке сперматозоидов, адекватная готовность эндометрия к восприятию плодного яйца играет, и будет играть немаловажную роль в достижении необходимого результата.

Описанные ранее функциональные и морфологические изменения в доминантных и субдоминантных яичниках, в доминантных и субдоминантных фолликулах явились стимулом для изучения состояния слизистой оболочки матки на условно обозначенной нами доминантной и субдоминантной сторонах матки. Речь идет об «окне имплантации», т. е. – участке эндометрия, максимально подготовленном для приема бластоцисты как морфологически, так и функционально (Б.В. Леонов, 1994; D. Klentzeris, 1999).

При исследовании 168 биоптатов, полученных при раздельном выскабливании правой и левой стенок матки у 84 пациенток после индукции суперовуляции, получены убедительные данные, свидетельствующие о существенных отличиях в строении эндометрия стороны матки, ипсилатеральной по отношению к доминантному фолликулу (доминантная сторона) и контралатеральной (субдоминантной) стороны.

Из 35 женщин с праводоминантным яичником у 97% на правой стороне матки имела место более выраженная секреторная трансформация эндометрия по сравнению с левой. Речь идет об опережающем темпе морфологических изменений в эндометрии доминантной стороны матки, разница которых составляла от 1 до 3 дней по сравнению с субдоминантной стороной (если на доминантной (правой) стороне матки имела место начальная стадия ранней фазы секреции, то на противоположной (левой) – поздняя стадия фазы пролиферации и т.д.) Совершенно очевидно, что успешная имплантация бластоцисты в этом случае в левой половине матки невозможна.

Абсолютно идентичные результаты были получены у 38 женщин с доминантным левым яичником. Частота совпадения стороны расположения доминантного яичника и стороны матки, с более выраженной на ней трансформацией эндометрия, составляла 95%.

У 11 женщин, у которых ответная реакция яичников на стимуляцию суперовуляции оказалась одинаковой по количеству созревших фолликулов (амбилатеральные пациентки), также сохранялся доминантный и субдоминантный характер изменений в эндометрии – у 7 обследуемых доминантной оказалась правая сторона матки, у 3 – левая и лишь у 1 морфологическая картина была идентичной в обеих половинах матки.

Наряду с морфологическими признаками доминантности стороны матки (опережающая секреторная трансформация эндометрия доминантной стороны), иммуно-гистохимические исследования позволили выявить повышенную рецепторную активность эндометрия на стороне матки, ипсилатеральной расположению доминантного яичника (более высокое количество эстрогенов и прогестерона).

Кроме гистологических и иммуно-гистохимических методов исследований эндометрия, позволивших получить данные о различной степени готовности разных участков слизистой матки к восприятию плодного яйца (бластоцисте), было проведено изучение белков ядерного хроматина биохимическими методами.

Изучение гистонов и кислых белков ядерной фракции эндометрия показало существенное увеличение их содержания на ипсилатеральной, по отношению к доминантному яичнику, стороне матки и на контралатеральной. У женщин с праводоминантным яичником содержание кислых (негистоновых) белков хроматина в эндометрии доминантной (правой) стороны матки на 66,3%, а гистонов – на 53,5% превышало соответствующие величины этих белков на противоположной стороне.

В случаях, когда доминантный яичник располагался слева, на левой стороне матки по сравнению с правой уровень кислых белков был выше на 32,8%, а гистонов на 27,1%.

При одинаковой ответной реакции яичников на стимуляцию суперовуляции (у амбилатеральных пациенток) содержание изученных белков было практически одинаковым.

Наше внимание было обращено на эти белки не случайно, поскольку более высокий уровень указанных белков, как свидетельствуют данные литературы (P. Platz et al., 1983; и др.),связан с увеличением акцепторных сайтов хроматина для стероид-рецепторных комплексов, обеспечивающих оптимальный эффект стероидных гормонов.

Другими словами, благодаря гистонам и негистоновым белкам создаются необходимые условия для имплантации плодного яйца, а более высокое содержание их в эндометрии доминантной стороны матки является убедительным подтверждением того, что именно ипсилатеральная по отношению к доминантному яичнику половина матки способна обеспечить необходимые физиологические условия для успешной имплантации.

Высокая функциональная активность доминантного яичника и интенсивность процессов, обеспечивающих прегравидарную готовность эндометрия в ипсилатеральной (доминантной) половине матки будет обеспечиваться более интенсивным кровотоком в соответствующих сосудах по сравнению с субдоминантной половиной.

У здоровых женщин интенсивность кровотока в яичниковой артерии на стороне расположения доминантного яичника в начале цикла, ко времени созревания доминантного фолликула и до конца менструального цикла была достоверно выше по сравнению с противоположной артерией.

Было обнаружено также усиление кровотока в ипсилатеральной, по отношению к доминантному яичнику, маточной артерии к моменту овуляции и до конца менструального цикла.

У женщин, планирующих проведение программы ЭКО и ПЭ описанная асимметрия выражена значительно слабее или отсутствует.

На этапе обследования 332 пациенток, включенных в программу ЭКО и ПЭ была изучена динамика показателей кровотока в яичниковых и маточных сосудах на протяжении стимулированного цикла: на 1-2 дни менструального цикла (до начала стимуляции суперовуляции), за 30-40 минут до пункции фолликулов и аспирации ооцитов (11-13 дни менструального цикла) и за 1-2 дня до предполагаемого срока менструации (14-15 дни после переноса эмбрионов в полость матки).

Динамическая допплерометрия яичниковых и маточных артерий позволила выявить достоверное усиление кровотока в правой яичниковой и правой маточной артериях у праводоминантных пациенток на протяжении стимулированного цикла и левой яичниковой и левой маточной артериях - у леводоминантных пациенток.

У амбилатеральных пациенток достоверных различий в интенсивности кровотока правых и левых яичниковых и маточных сосудов отмечено не было.

Для выявления достоверно значимых критериев допплерометрической оценки яичникового и маточного кровотоков в прогнозировании исходов программы ЭКО и ПЭ был проведен ретроспективный анализ показателей яичниковой и маточной гемодинамики в циклах программы ЭКО у больных с положительными и отрицательными ее исходами.

Мы получили существенные различия в показателях КСК изучаемых сосудов у женщин, у которых после проведения программы ЭКО и ПЭ наступила беременность и у которых эффект от проводимой программы отсутствовал.

Беременность наступила у тех право- и леводоминантных пациенток, у которых были выявлены: а) более интенсивный характер кровотока в ипсилатеральной (доминантной) яичниковой и маточной артериях по сравнению с субдоминантными, б) прогрессивное динамическое усиление гемодинамики в доминантной яичниковой и маточной артериях на протяжении менструального цикла, в) сонаправленность характера гемодинамических изменений.

В случаях неблагоприятных исходов программы ЭКО и ПЭ имел место менее интенсивный кровоток в доминантной яичниковой и маточной артериях и отмечалось несоответствие между направленностью их гемодинамических изменений.

Учитывая упоминавшиеся данные о локализации фолликулярно-овуляторной и гестационной доминант в лимбико-диенцефальных отделах полушария мозга, контралатерального стороне расположения доминантного фолликула и плаценты.

Было проведено изучение динамики показателей биоэлектрической активности мозга с позиций морфофункциональных асимметрий женской репродуктивной системы у пациенток с различными исходами программы ЭКО и ПЭ (184 пациентки).

Предварительные аналогичные исследования были проведены в группе 20 здоровых женщин на протяжении нормального менструального цикла в те же дни, что и при проведении других исследований. Представляя полученные результаты, по аналогии с ранее представленными, можно вести речь о выявлении следующих особенностей: на 1-2 дни менструального цикла в обеих группах (у 85 - 90% пациенток) билатеральная асимметрия ритмов отсутствовала во всех отделах мозга, на 10-12 дни менструального цикла у здоровых женщин отмечено снижение альфа-активности ЭЭГ в височных и центральных областях контралатерального полушария мозга. В то же время у пациенток, включенных в программу ЭКО и ПЭ, эти изменения отсутствовали, что по нашему мнению, свидетельствовало о нарушении у них процессов формирования овуляторной доминанты мозга.

Изучение спектральных характеристик ЭЭГ в зависимости от исходов программы ЭКО и ПЭ привело к следующим результатам: у 122 пациенток с неблагоприятным исходом программы ЭКО и ПЭ на протяжении стимулированного цикла достоверных изменений спектральных характеристик ЭЭГ установлено не было. У 29 пациенток с наступившей и благополучно в последующем завершившейся беременностью отмечалась выраженная электрофизиологическая асимметрия височных зон со снижением мощности альфа-ритма ЭЭГ в левом полушарии. Эта направленность сохранялись до предполагаемого дня менструации.

Важно отметить, что у 33 пациенток, беременность у которых прервалась в ранние сроки, в отличие от пациенток с сохраненной беременностью, мощность альфа-ритма за 1-2 дня до предполагаемых менструаций имела противоположную направленность – отмечался рост мощности альфа-ритма, превышавший даже фоновые значения.

Все приведенные в этом и предыдущих разделах данные явились теоретическим обоснованием для модификации программы ЭКО и ПЭ.

При заборе ооцитов из доминантного яичника, раздельном их культивировании и переносе эмбрионов на доминантную сторону матки процент наступивших беременностей был почти в 2 раза (33,4%), а процент беременностей, завершившимися родами в 1,7 раза (54%) выше по сравнению с группой женщин, у которых применялись стандартные подходы для проведения программ ЭКО и ПЭ (соответственно 18% и 32%).

Кроме этого неблагоприятные исходы беременностей (самопроизвольные аборты, неразвивающиеся беременности) при разработанной нами модификации встречались в 1,5 раза реже, чем при традиционном проведении программы ЭКО и ПЭ.

Особый интерес представлял анализ исходов беременности в зависимости от доминирования яичника и стороны матки. Нами подтверждены результаты многолетних исследований, проведенных в институте, о более благоприятном течении беременности, меньшей частоте осложнений при доминировании правого яичника и правостороннем расположении плаценты. Очень важным моментом, влияющим на исход беременности, оказалось совпадение стороны расположения доминантного яичника и стороны имплантации плодного яйца в матке. Если они находились в ипсилатеральных отношениях друг к другу, то беременность завершалась родами с практически одинаковой частотой как у право-, так и у леводоминантных пациенток (73,5%; 71,4%). При неблагоприятные исходах программы ЭКО и ПЭ у 46,2% и 69% пациенток отмечалось несовпадение стороны расположения хориона (плаценты) и доминантного контура.

Таким образом, сохраняющийся доминантный принцип формирования репродуктивных функциональных систем обеспечивает не только больший процент наступающих беременностей после проведения программы ЭКО и ПЭ, но и более благоприятный ее исход в подавляющем количестве случаев.

Полученные клинические результаты являются прямым доказательством правомочности доминантно-энантиоморфного принципа построения репродуктивных функциональных систем не только в естественных, но и в искусственных условиях. Он помогает выбору оптимальной стратегии ЭКО и ПЭ, способствующей попаданию наиболее полноценной оплодотворенной яйцеклетки на благодатно подготовленный участок эндометрия на доминантной стороне матки и с первых часов ее адгезии – формированию однополушарной ГД, а, следовательно – полноценной доминантной функциональной системы «мать-плацента-плод».

СПИСОК ОСНОВНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональных систем.- М.: Наука, 1980.- 197с.

2. Аршавский И.А. Очерки возрастной физиологии.- М.: Медицина, 1967.- 475с.

3. Аршавский И.А. Роль гестационной доминанты в качестве фактора, определяющего нормальное или уклоняющееся от нормы развитие зародыша. //Актуальные вопросы акушерства и гинекологии.- М.: Медгиз, 1957.- С. 320-333.

4. Бехтерева Н.П. Нейрофизиологические аспекты психологической деятельности человека.- Л.: Медицина, 1971.- 118 с.

5. Васильева В.В., Черноситов А.В., Орлов В.И. и др. Электрофизиологические корреляты гестационной межполушарной асимметрии в норме и патологии. //Мат. XII междунар. конф. по нейрокибернетике.- Ростов-н/Д, 1999.- С. 303-305.

6. Дубровина С.О. Роль интеграции центральных и периферических морфофункциональных асимметрий в генезе нормального менструального цикла, нарушений менструального цикла и ранних сроков беременности.// Автореф. дисс. канд. мед. наук.-1999.-23с.

7. Косицкий Г.И., Смирнов В.М. Нервная система и "стресс".- М.: Наука, 1970.- 205с.

8. Кузьмин А.В. Клинико-экспериментальное обоснование раци­онального ведения беременных с искусственной асимметризацией репродуктивной системы. //Дисс..канд. мед. наук.- Ростов-на-Дону, 1994.- 160с.

9. Кузьмин А.В., Орлов В.И., Черноситов А.В., Кутьин Е.И. Эксперимментальная модель асимметризации половой системы белой крысы. //Актуальные вопросы материнства и детства.- Ростов-на-Дону, 1993.- С.10-13.

10. Леонов Б.В. Разработка альтернативного метода лечения бесплодия-экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.// Акуш. и гинек.-1994.-№3.-С.63-64.

11. Логачев В.В. Прогнозироование и профилактикаа гинекологической заболеваемости у механизаторов сельского хозяйства. /Автореф.дисс..канд.мед.наук.- Ростов-на-Дону, 1992.- 20с.

12. Орлов В.И., Порошенко А.Б. Природа полярности функциональной системы "мать-плацента-плод" и ее значение в патогенезе угрожающих состояний беременности. //Акуш. и гин., 1988, № 7.- С. 13-16.

13. Орлов В.И., Черноситов А.В., Дубровина С.О. и др. Овуляторная доминанта как предшественник доминанты беременной. //Проблемы эндокринологии в акушерстве: Мат. II съезда ассоциации врачей акушеров-гинекологов.- М., 1997.- С. 87-88.

14. Орлов В.И.. Сагамонова К.Ю., Черноситов А.В., Погорелова Т.Н.,Боташева Т.Л.,Кузьмин А.В., Дубровина С.О.,Васильева В.В.,Кутьин Е.И. Механизмы формирования функциональных систем в спонтанном менструальном цикле при проведении программ ЭКО.// ЭКО: беременность и роды. Материалы пленума проблемной комиссии «Физиология и патология беременности и родов» Межведомственного Научного Совета по акушерству и гинекологии РАМН.-2000.-Ростов-на-Дону.-С.86-101.

15. Павлова Л.П., Романенко А.Ф. Системный подход к психофизиологическому исследованию мозга человека.-Л: Наука.-1988.-214с.

16. Порошенко А.Б. Нейрофизиологический анализ природы и свойств асимметрии женской репродукции. //Дисс..канд.биол.наук.- Ростов-на-Дону, 1985, 285 с.

17. Порошенко А.Б., Орлов В.И., Кураев Г.А., Шмакова Л.Л. Нейрофизиологический и клинико-экспериментальный анализ плодо-материнских отношений. //Проблемы нейрокибернетики. Механизмы функциональной межполушарной асимметрии мозга.- Элиста: КГУ, 1985.- С. 126-138.

18. Порошенко А.Б., Орлов В.И., Черноситов А.В., Логачев В.В. Способ диагностики угрожающего состояния беременности. //А.С. 1780719, СССР. /Бюлл. откр. и изобр., 1992, №.46.

19. Русинов В.С. Доминанта.- М.:Медицина, 1969.- 231 с.

20. Русинов В.С. Электрофизиологические исследования корковой доминанты. //Функциональное значение электрических процессов головного мозга.- М.:Наука, 1977.- С.363-372.

21. Судаков К.В. Системная интеграция функций человека: новые подходы к диагностике и коррекции стрессовых состояний. //Вест. Рос. Акад. мед. наук, 1996, № 3.- С. 15-25.

22. Судаков К.В. Функциональные системы организма.- М.: Медицина, 1987.- 432с.

23. Ухтомский А.А. Учение о доминанте: Соб. соч.- Л.: изд-во Ленингр. У-та, 1950, т.1.

24. Черноситов А.В. Неспецифическая резистентность к экстремальным воздействиям в зависимости от характера функциональных межполушарных отношений. /Автореф.дисс..докт.биол.наук.- Ростов-на-Дону, 1995.- 37с.

25. Glick S.D., P.A.Hinds and J.L.Baisd. Two kinds of nigrostriatal asimmtry: relationship to dopaminergic drug sensitivity and 6-hydroxydopamine lesion effects in Long-Evans rats. //Brain research, v.450, 1988.- P.334-341.

26. Kavakami J., Andon, Mizunuma et al. //Fertil. Steril, 1993, vol.59.- p. 1003-1006.

27. Klentzeris L.D. Роль эндометрия в имплантации (обзор литературы).// Проблемы репродукции.- 1999.- №2.- С.27-33.

28. Kunz Y., Biel D., Deiniger H., Einspanier A., Mall Y., Leyendecker Y. The uterine peristaltic pump. Normal and impeded sperm transport within the family genital tract. // Adv. Exp. Med. Biol. – 1997. - № 424. – P. 267-277.

29. Platz P., Stein G.S., Kleinsmith L. Changes in the phosphorylation of nonhistone chromatin proteins during the cell cycle of Hela S₃ cеlls. // J. Вiochem. Biophys. res. comm. – 1983. – V.51.-№ 3. – P.735-742.

Литература

1. Астауров Б.Л. Исследование наследственных нарушений билатеральной симметрии в связи с изменчивостью одинаковых структур в пределах организма. //Наследственность и развитие.- М., 1974. - С. 54- 55.

2. Баллонов Л.Я., Деглин В.Л., Кауфман Д.А., Николаенко Н.Н., Трауготт Н.Н. Функциональная специализация и особенности нервной организации доминантного и недоминантного полушарий. //Функциональная асимметрия и адаптация человека.- М., 1976.- С. 22.

3. Бианки В.Л. Асимметрия мозга животных.- Л.: Наука, 1985.- 295с.

4. Бианки В.Л. Индивидуальная и видовая межполушарная асимметрия у животных. //Журн. высш. нерв. деят., 1979, т.29, вып. 2.- С.295-304.

5. Брагин Е.О. Нейрохимические механизмы регуляции болевой чувствительности.- М.: изд-во МГУ, 1991.- 248 с.

6. Вартанян Г.А., Клементьев Б.И. Химическая симметрия и асимметрия мозга.- Л.: Наука, 1991.- 150 с.

7. Глумов Г.М. К механизму двигательной асимметрии. //Проблемы нейрокибернетики. Механизмы функциональной межполушарной асимметрии мозга.- Элиста: изд. Калм. ун-та, 1985.- С.79-89.

8. Гриндель О.М. Оптимальный уровень когерентности ЭЭГ и его значение в оценке функционального состояния мозга челове­ка. //Журн. высш. нерв. деят., 1980, т.30, вып.1.- С. 62-70.

9. Дильман В.М. Четыре модели медицины.- Л.: Медицина, 1987.- 311 с.

10. Захаров В.Ф. Флуктуирующая асимметрия билатеральных структур животных в природных популяциях. //Автореф. дисс. … канд. мед. наук. – М., 1979. – 19 с.

11. Книпст И.Н. Межполушарная асимметрия пространственно-временной организации потенциалов мозга кролика. //Журн. высш. нерв. деят., 1991, т.41, № 6.- С. 1204-1210.

12. Коган А.Б. Основы физиологии высшей нервной деятельнос­ти.- М.: Высшая школа, 1988.- 368 с .

13. Косицкий Г.И., Смирнов В.М. Нервная система и "стресс".- М.: Наука, 1970.- 205с.

14. Крушинский Л.В. Проблемы поведения животных: Изобр. труды. -М.: Наука, 1993.- 320 с.

15. Кураев Г.А. Орлов В.И. Клинико–нейрофизиологические аспекты межполушарной асимметрии мозга. – Ростов н/Д, 1989. – 57 с.

16. Кураев Г.А. Функциональная асимметрия коры мозга и обу­чение.- Ростов-на-Дону: изд-во РГУ, 1982.- 158 с.

17. Луценко В.К., Карганов М.Ю. Биохимическая асимметрия моз­га. //Нейрохимия, 1985, т.4.- С. 197-213.

18. Мосидзе В.М., Рижинашвили Р.С., СамадишвилиЗ.В., Турашвили P.И. Функциональная асимметрия мозга.- Тбилиси: Мецниере, 1977.- 118с.

19. Мошкин М.П., Герлинская Л.А., Евенков В.И. Стрессреактивность и ее адаптивное значение на разных фазах динамики численности млекопитающих. //Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса.- Новосибирск: Наука, 1990.- С. 171-180.

20. Науменко Е.В. Длительные нарушения моноаминовых систем головного мозга, вызванные действием вредных факторов внешней среды в раннем онтогенезе. //Нейрохимия, 1988, т. 7, № 2.- С. 288-302.

21. Павлыгина Р.А., Хори Я., Маликова А.К. Спектральнокорреляционный анализ электрической активности неокортекса кролика при создании доминантной позы в хронических услови­ях. //Журн. высш. нерв. деят., 1980, т. 30, вып. 1.- С. 113-122.

22. Панов А.Н. Проблема метаболической адаптации нейронов ряда структур головного мозга крыс к длительному лишению пара­доксальной фазы сна. //Теоретические вопросы строения и деятельности мозга.- И-т мозга ВНЦПЗ АМН СССР. (Сб. научн. трудов).- М., 1983, вып. 12.- С. 162-165.

23. Панов А.Н., Рубинская H.Л. Лишение пародоксальной фазы сна у крыс как стрессорный фактор. //Физиол. журн. СССР, 1975, т.61, № 12.- С.1793-1797.

24. Попай М., Гехт К., Хильзе М., Марейро-Акино А., Пише Л., Вахтель Е., Эме П. Значение асимметричного распределения норадреналина в мозге и надпочечниках для развития экспериментального невроза. //Исследование механизмов нервной деятельности.- М.: Наука, 1984.- С.280-283.

25. Порошенко А.Б. Нейрофизиологический анализ природы и свойств асимметрии женской репродукции. //Дисс..канд.биол.наук.- Ростов-на-Дону, 1985, 285 с.

26. Рахимов Р.Н., Рахимова Н.Н., Хакман П.Ю., Ряндур А.В. Асимметрия фонда свободных аминокислот в некоторых участках мозга крыс. //Бюл. экспер. биол. и мед., 1989, № 6.- С.676-678.

27. Ротенберг В.С., Ковальзон В.М., Цибульский В.Л. Пародоксальный сон - защита от стресса. //Наука в СССР, 1986, № 2.- С. 45-51.

28. Русинов В.С. Электрофизиологические исследования корковой доминанты. //Функциональное значение электрических процессов головного мозга.- М.:Наука, 1977.- С.363-372.

29. Русинова Е.В. Влияние "животного гипноза" на двигательную доминанту, созданную действием постоянного тока на кору левого полушария. //Журн. высш. нерв. деят., 1997, т.47, № 1.- С. 109-115.

30. Рябинская Е.А., Валуйская Т.С. Асимметрия направленного движения, как тактика пищевого поведения у крыс. //Журн. высш. нерв. деят., 1983, т.33, вып. 4.- С. 654-666.

31. Снарский С.И., Бианки В.Л. Половой диморфизм роли левого и правого полушарий крыс в контроле болевой чувствительности. //Физиол. журн. им И.М. Сеченова, 1992, т.78, № 1.- С. 12-19.

32. Спрингер С., Дейч Г. Левый мозг, правый мозг. Пер.с англ.- М.: Мир, 1983.- 256с.

33. Суворов Н.Ф. Структурно-функциональная организация базальных ганглиев. //Актуальные вопросы стереонейрохирургии эпилепсии.- М., 1993.- С.92-101.

34. Судаков К.В. Функциональные системы организма.- М.: Медицина, 1987.- 432с.

35. Фокин В.Ф., Федан В.А. Моторная асимметрия у кошек в норме и при действии унилатерального электрошока. //Функциональная асимметрия и адаптация человека.- М., 1976.- С. 288-291.

36. Фокин В.Ф., Федан В.А. Функциональная асимметрия полушарий головного мозга кошки при формировании условного рефлекса. //Журн. высш. нерв. деят., 1978, т. 28, вып. 1.- С. 77-84.

37. Цобкалло Г.И., Калинина М.К. Изменение функционального состояния головного мозга при сдвигах в обмене биогенных ами­нов под действием ипразида. //Цепные нейрогормональные реакции и симпатоадреналовая система.- Л.: Наука, 1968.- С. 166-171

38. Черноситов А.В., Ле-Тху-Льен. Электрофизиологические и медиаторные особенности реакции нейронов аркуатного ядра гипо­таламуса на раздражение различных кожнорецепторных зон. //Физиол. журн. СССР, 1987, т.22, № 9.- С. 1170-1175.

39. Черноситов А.В., Морозова Р.Ф. Влияние ингибитора моноаминоксидазы на уровень судорожной готовности и функциональную асимметрию мозга. //Журн. высш. нерв. деят., т. 30, вып. 1, 1980.- С.157-164.

40. Черноситов А.В., Чуприков А.П. Способ моделирования лате­рального двигательного поведения.: А. С. 1014007, СССР. //Бюлл.откр.и изобрет, 1983, № 15.- С. 223.

41. Чуприков А.П., Линев А.Н., Воронков А.П., Черноситов А.В. Способ лечения психозов. /А.С. 1303168, СССР. //Бюлл. откр. и изобр., 1987, №14.

42. Чуприков А.П., Линев А.Н., Воронков А.П., Черноситов А.В. Способ лечения шизофрении. /А.С. 1309987, СССР. //Бюлл. откр. и изобр., 1987, № 18.

43. Чуприков А.П., Линев А.Н., Марценковский И.А. Латеральная терапия.- Киiв: здоров"я, 1994.- 176с.

44. Шаляпина В.Г., Маркова M.П., Гарина И.А., Ракицкая В.В. Гипофизарно-адренокортикальная система у крыс со спонтанной и стероидной гипертонией. //Онтогенетические и генетико-эволюционные аспекты нейроэндокринной регуляции стресса.- Новосибирск: Наука, 1990.- С. 125-135.

45. Юматов Е.А., Белова Т.И., Ульянинский Л.С., Бадиков В.И. Эмоции в системной организации поведенческих актов. Систем­ные механизмы устойчивости к эмоциональному стрессу. //Функцио­нальные системы организма. М.:Медицина, 1987.- С.245-292.

46. Bradshaw J.L., Nettleton N. The nature of Hemisphere Specialization in man.- Behav. Brain Sci., 1981, vol. 4,.- P. 51-95.

47. Denenberg V.H. Lateralization of function in rats // Amer. J. Physiol. - 1983. - Vol. 245, №4. - P. 505- 511.

48. Gainotti G., Sorbl S., Micelli M., Ainaducei L. Neuroanatomical and neurochemical correlates of cerebral dominance: amini-review. //Res. commun.Phsychol., Psychiat. and Behav., 1982, v.7, №l.- P.7-19.

49. Glick S.D., P.A.Hinds and J.L.Baisd. Two kinds of nigrostriatal asimmtry: relationship to dopaminergic drug sensitivity and 6-hydroxydopamine lesion effects in Long-Evans rats. //Brain research, v.450, 1988.- P.334-341.

50. GlickS.D., Meibach R.C., Cox R.D., Maayani J.C. Multiple and interrelated functional asymmetries in the rat brain. //Life Scl., 1979, v.25, №4.- P.395-400.

51. Jamamoto, Bryan К., Lane Ross F., Freecl Curt R. Normal rats trained to circle show asymmetric caudate dofamine release. //Life Sci., 1982, v.30.- P.2155-2162.

52. Jouvet M. Biogenic amines and the states of sleep. //Physiol. Rev. 1967, v.47, N2.- P. 117-177.

53. Poppai M., Hecht K., Aizapetjanz M. et al. Stress und Nеuгоse: Charakterlsierung von Stadlen der chronischen Verlaufsfonn des Stresses im Entwicklungsprozess einer experimentellen Neurose. //Exp.Neuгose, Berlin. Humboldt.Univ., 1980, Bd. 3.- P. 14.

54. Schwarting R., Nagel J.A., Huston J.P. Asymmetries of brain dopamine metabolism related to conditioned paw usage in the rat. //Brain Res. 1987, 417, №1.- P. 75-84.

55. Selye H. The stress of life. –N.Y. -Toronto-London, 1956.

56. Starr M., Kilpatrick J.C. Bilateral asymmtry in brain GABA function. //Neurosci.Lett, 1981, 25, №2.- P.167-172.