Механизмы гемодинамического действия клофелина при боли
Несмотря на устоявшиеся представления о ведущей роли адренергической нейромедиации в регуляции сердечно-сосудистой системы, механизмы гемодинамического действия клофелина и его аналогов при боли практически не изучались. Это обусловлено тем, что только в последние годы были выявлены ключевые ней-рофизиологические механизмы формирования ноцицептивных реакций кровообращения, с воздействием на которые может быть связано предполагамое вегетонормализующее влияние клофелина. В то же время прежде всего необходимы доказательства самого факта такого эффекта клофелина, его особенностей при боли различной природы и у животных разных видов.
Поэтому у бодрствующих крыс регистрировали прессорные реакции АД при клипсировании хвоста или введении брадикинина в полость сердца. Клофелин в суб- и аналгетических дозах 0,1 и 0,5 мг/кг соответственно в одинаковой степени уменьшал гипер-тензивные сдвиги, обусловленные ноцицептивными стимулами механической и химической природы (табл. 5). В этих дозах кло-фелин не оказывал достоверного влияния на депрессорные изменения АД, вызванные брадикинином.
Электрическое раздражение хвоста у бодрствующих крыс сопровождалось прессорными сдвигами АД амплитудой 15-30 мм рт.ст., которые имели признаки, характерные для "ноцицептивных" реакций (крутой фронт нарастания, большую амплитуду) и возникали при интенсивности раздражения, вызывающей вокализацию. Клофелин оказывал достоверное депримирующее действие, которое не имело отчетливого дозозависимого характера и проявлялось во всем диапазоне изученных доз. Примечательно также, что эффект клофелина в отношении реакций АД формировался в полном объеме уже через 15 мин, тогда как максимальная аналгезия развивалась в диапазоне с 30 по 60 мин после его внут-рибрюшинного введения. Уже через 5 мин после внутривенного введения развивалось сходное с внутрибрюшинным введением выраженное депримирующее действие.
Таблица 5
Влияние клофелина и леводопа на артериальное давление и его сдвиги при механическом раздражении хвоста и введении брадикииина в полость сердца крысам
Препарат, доза(мг/кг) | Амплитуда прессорных реакций | Уровень артериального давления (мм рт.ст.) | |
при механическом воздействии | при введении брадикинина, | ||
Контроль | 25±2 | 16±2 | 118±10 |
Клофелин 0.1 | 13±3* | 4±1* | 122±11 |
Контроль | 19±3 | 15±3 | 115±6 |
Клофелин 0.5 | 11±3* | 2±1* | 136±11* |
Контроль | 22±3 | 116±9 | |
Леводопа100 | 26±2 | 104±10 | |
Контроль | 28±5 | 111±6 | |
Бонсеразид 50 | 18±1* | 117±8 | |
Леводопа 100 | 23±2 | 107±7 | |
Контроль | 21±4 | 114±5 | |
Кардопал: леводопа 125+карбидофа 12,5 | 13±2* | 112±7 |
Примечание: * —Р <0,05, по сравнению с контролем.
У бодрствующих кошек раздражали пульпу зуба с интенсивностью, вызывавшей прессорные сдвиги АД амплитудой 33±4 мм рт.ст. и укорочение МИ на 85±14 мс, которые развивались на фоне ноцицептивных эмоционально-аффективных проявлений. Клофелин дозозависимо достоверно тормозил как реакции АД, так и тахикардию, обусловленные ноцицептивным раздражением пульпы зуба. После введения препарата в дозах 0,01 и 0,05 мг/кг реакции составляли 27±б мм рт.ст. и 85±14 мс и 14±5 мм рт.ст. и 24 ± 10 мс соответственно.
Леводопа в дозе 100 мг/кг незначительно, но достоверно повышал амплитуду ноцицептивных сдвигов АД при электрическом раздражении хвоста крыс или его клипсировании. При сочетании леводопа с бенсеразидом на максимуме торможения эмоционально-аффективных проявлений боли через 60 мин после введения ноцицептивные реакции АД незначительно уменьшались. Примечательно, что сам бенсеразид отчетливо уменьшал сдвиги АД, обусловленные болью. Введение леводопа в сочетании с карбидофа (кардопал) сопровождалось достоверным торможением реакций АД.
У бодрствующих кошек прессорные реакции АД при стимуляции пульпы зуба достоверно уменьшались после введения леводо-па в дозе 50 мг/кг с21±4%до 10±2%от исходного уровня АД. В условиях сочетанного применения леводопа и бенсеразида (30 мг/кг) сдвиги АД достоверно не отличались от контрольных.
Гипотензивный эффект клофелина и тенденция к брадикардии наблюдались уже в диапазоне субаналгетических доз. Гипотензия прогрессировала под влиянием препарата в дозах, вызывавших пороговую аналгезию. При этом развивалось достоверная бради-кардия. Дальнейшее увеличение дозы клофелина и, соответственно, усиление аналгезии приводило к разнонаправленным сдвигам АД.
Клофелин в диапазоне'субаналгетических доз 0,01-0,05 мг/кг достоверно снижал системное АД на 5-11%. Однако уже в дозе 0,1 мг/кг, в которой в отдельных опытах клофелин вызывал пороговую аналгезию, как правило отмечалась гипертензия, которая приобретала закономерный характер и большую выраженность после введения клофелина в диапазоне аналгетических доз — 0,25 — 0,5 мг/кг. После внутрибрюшинного введения клофелина подъем АД сохранялся не менее 2 ч. После внутривенного введения препарата гипертензия развивалась быстрее, но была менее выражена и быстро ослабевала, а после энтерального введения подъема АД практически не наблюдалось. В отличие от клофелина, введение одного леводопа и его комбинаций с различными блокаторами ДОФА-декарбоксилазы не приводило к достоверным изменениям фонового АД.
Таким образом, клофелин угнетал прессорные реакции АД при болевых воздействиях различной природы, вызывающих в поведении экспериментальных животных вокализацию. Антигипертензивный эффект не имел дозозависимого характера во всем диапазоне аналгетических доз. Более того, клофелин равновыраженно угнетал прессорные реакции как в аналгетических, так и в субаналгетических дозах, причем независимо от изменений фоновых уровней АД.
Оптимальное аналгетическое действие клофелина развивалось в дозах, способствующих как правило повышению АД. Эти данные не противоречили общепринятым представлениям о клофелине как о препарате с гипотензивным эффектом. Дело в том, что его аналгетические дозы превышают дозы, в которых соединение достоверно снижает АД у экспериментальных животных. В то же время после введения клофелина в дозе 0,1 мг/кг и выше подъем АД на 50-70 мм рт.ст. у крыс становится обычной реакцией (Ozawa H. et al., 1977). Полагают, что при парентеральном введении по мере увеличения дозы клофелина (т.е. достижении "лимита" проницаемости через гематоэнцефалический барьер) периферический адреномиметический эффект начинает превалировать рад центральным гипотензивным влиянием препарата. Болеутоляющее действие клофелина, развивающееся в условиях разно-направленных сдвигов фоновых уровней АД, свидетельствует о Независимости аналгезии и гипотензии, характерной для активации центральных адренергических систем. Наше заключение подтверждается данными о том, что клофелин и его структурный аналог St-91 при субдуральном введении ослабляют болевые реакции крыс на фоне как гипотензивных, так и гипертензивных изменений фонового АД (Yasuoka S., Yaksh Т., 1983).
Влияние клофелина на ноцицептивные реакции АД ранее не изучалось. Известно, что у наркотизированных кошек клофелин (0,03 мг/кг) устраняет прессорные сдвиги АД при сокращении скелетных мышц в ответ на электрическое раздражение соматического нерва (Williams С., 1986). Аналогичные данные получены при введении препарата в желудочки или цистерну головного мозга, причем в этих случаях его эффект предупреждался налоксоном. У крыс и у здоровых испытуемых клофелин при системном введении существенно уменьшает "катехоламиновые пики" при иммобили-зационном стрессе или дозированной физической нагрузке (Quintin L. et al., 1984; Joffe В. et al., 1986). Более того, в исследованиях на бодрствующих кошках установлено, что клофелин уже в дозах 0,001-0,003 мг/кг уменьшает и эмоциональные реакции, и прессорные сдвиги АД, обусловленные конфронтацией с собакой. На наш взгляд, депримирующее действие клофелина все же специфично в отношении сдвигов АД ноцицептивного генеза, поскольку он не влияет на прессорные реакции, вызванные у тех же животных неболевыми стресс-стимулами. Ранее показано, что прессорные гемодинамические реакции при "фиктивной" и реальной физической нагрузке лишь незначительно уменьшаются кло-фелином в дозе 0,03 мг/кг (Медведев О.С. и др., 1981). Эти данные, полученные на ненаркотизированных животных, свидетельствуют, что механизмы, активируемые клофелином, не играют ведущей роли в процессах неболевого соматовегетативного сопря жения, а значит, могут выполнять функцию специфического контроля гемодинамики при боли.
Таблица 6
Влияние клофелина на симпатическую активность в почечном нерве, артериальное давление и их изменение при ноцицептивном раздражении малоберцового нерва у кошек
Регистрируемые показатели | Контроль | Клофелин, дозы (мг/кг) | |
0.05 | 0.1 | 0.25 | 0.5 |
Фоновые значения | |||
Амплитуда | |||
активности | 30.1±3.1 | 19.4±2.8* 20.3±6.6* 13.3±1.7* 14.5±3.1" | |
(мкВ) | |||
Частота ак | |||
тивности | 43.6±7.6 | 52.5±10.1 19.0±3.0* 15.3±1.1* 20.4±1.7' | |
(имп/с) | |||
Артериаль | |||
ное давле | 108±4 | 73±6* 85±3* 110±2 106±3 | |
ние | |||
(мм рт.ст.) | |||
Изменения при боли | |||
Амплитуда активности | 80.5±11.2 | 65.0±4.9 80.2±14.5 43.3±8.8* 50.6±10.2* | |
(мкВ) | |||
Частота ак | |||
тивности | 124.±13 | 122.1±9.5 117.0±8.6 48.3±14.5" 41.5±14.4* | |
(имп/с) | |||
Прирост ар | |||
териального | 73±5 | 77±4 50±8* 37±2* 43±3" | |
давления | |||
(мм рт.ст.) |
Примечание: * — Р < 0,05, по сравнению с контролем.
В отличие от клофелина, леводопа, а также леводопа в сочетании с бенсеразидом, вызывая отчетливую аналгезию, не уменьшают ноцицептивные гемодинамические реакции. Причем бенсера-зид, не вызывая аналгезии, достоверно тормозит реакции, а последующее введение леводопа восстанавливает ноцицептивные сдвиги АД практически до исходных величин. Литературные данные не позволяют объяснить полученные факты, хотя в целом их подтверждают. Judy W. и соавт. (1978) показали, что леводопа угнетает активность в почечном нерве у крыс, но повышает системное АД. На фоне карбидофа гипертензивное действие нивелируется, однако не наблюдается параллельного торможения симпатических биоэлектрических разрядов. Иными словами, ингибиция перифе-
Рис. 18.
Влияние клофелина на биоэлектрическую активность в почечном нерве, артериальное давление, межсистольные интервалы и их изменения при ноцицептивном раздражении малоберцового нерва у кошек. 1 — контроль, 2,3 — клофелин в дозах 0,05 и 0,1 мг/кг, соответственно. Сверху вниз: отметка воздействия, биоэлектрическая активность, межсистольные интервалы, артериальное давление. Калибровки: амплитуды биоэлектрической активности — 200 мкВ, артериального давления — 10 мм.рт.ст., межсистольных интервалов — 100 мс, времени — 20с.
рической ДОФА-декарбоксилазы может блокировать сердечно-сосудистые эффекты леводопа.
Для анализа нейрофизиологических механизмов действия клофелина на сдвиги гемодинамики при боли у ненаркотизированных кураризированных кошек регистрировали биоэлектрическую активность в почечном нерве, АД, МИ и их изменения при ноцицептивном раздражении малоберцового или чревного нервов. Клофелин в дозе 0,05 мг/кг достоверно снижал АД, удлинял МИ, уменьшал амплитуду фоновой биоэлектрической активности в по чечном нерве (табл. 6). При увеличении дозы клофелина до 0,1 мг/кг выраженность гипотензии уменьшалась, а после его введения в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг АД достоверно не отличалось от исходного. В то же время наблюдалось дозозависимое удлинение МИ и торможение симпатической активности вплоть до практически полного ее угнетения после введения клофелина в дозах 0,25 и 0,5 мг/кг. Влияние клофелина на ноцицептивные сдвиги системной гемодинамики и изменения биоэлектрической активности в почечном нерве имело отчетливый дозозависимый характер. Ноцицептивные реакции АД уменьшались после его введения в дозе 0,1 мг/кг. Тогда как ноцицептивные изменения биоэлектрической активности достоверно уменьшались только после введения клофелина в больших дозах (рис. 18). Налоксон (1 мг/кг) не изменял, а фентоламин (1 мг/кг) восстанавливал уменьшенные клофели-ном ноцицептивные сдвиги. Если в контроле при раздражении малоберцового нерва амплитуда симпатической активности составляла 80,5± 11,2 мкВ, то после фентоламина — 80,б± 15,9 мкВ.
Таблица? Влияние клофелина при интратекальном введнии на изменение симптоматической активности в почечном нерве и артериального давления ноцицептивном раздражении малоберцового нерва у кошек
Регистрируемые показатели | Контроль | Клофелин, дозы (мкг) | |
10 100 500 | |||
Амплитуда | |||
активнос | 72.2±6.4 | 71.5±15.2 74.0±16.8 71.0±19.5 | 48.6±8.1* |
ти (мкВ) | |||
Частота ак | |||
тивности | 121.1±10.4 | 90.1±14.1 110.0±14.1 115.3±24.0 | 88.4±11.4' |
(имп/с) | |||
Прирост | |||
артериаль | |||
ного дав | 58±6 | 58.3±3 75±9 70±9 | 49±4' |
ления | |||
(мм рт.ст.) |
Примечание: * — Р < 0,05, по сравнению с контролем
Клофелин после интратекального введения в дозах 10 и 100 мкг не оказывал достоверного влияния на фоновые показатели симпатической активности, не изменял МИ и достоверно снижал АД с 119±5до110±2и 103±5мм рт.ст. соответственно. В больших дозах (300 и 1000 мкг) клофелин усиливал гипотензию (до 97 ± 4мм рт.ст.) и удлинял МИ. В этих дозах клофелин достоверно тормозил изменения симпатической активности в почечном нерве и прессорные реакции АД, вызванные болью (табл. 7).
Таблица 8
Влияние клофелина на барорецепторные рефлексы и их изменения при ноцицептивном раздражении пульпы зуба у кошек
Условия | Клофелин.дозы | ||||||
экспери | Регистрирующие показатели | Контроль | (мг/кг), | ||||
ментов | 0.05 | 0.25 | |||||
Бодрствую | Коэффициент регрессии | ||||||
щие кош | (мс/мм рт.ст.) | ||||||
ки | Фоновые значения | 12.6±3.4 | 18.7±2.8* | 21.3±4.1* | |||
Изменения при болевом | |||||||
раздражении интенсив | |||||||
ностью: | |||||||
2 порога | 13.1±2.9 | 19.2±3.7* | 23.6±4.8* | ||||
8 порогов | 9.5±3.9 | 14.3±2.8 | 15.1±3.4* | ||||
Ненаркоти | Длительность, торможения | ||||||
зирован | симпатической активности | ||||||
ные кура- | в почечном нерве (с) | ||||||
ризиро- | Фоновые значения | 61±14 | 72±12 | 81±16 | |||
ванные | Изменения при болевом | ||||||
кошки | раздражении интенсивно | ||||||
стью: | |||||||
2 порога | 54±12 | 63±10 | 70±9 | ||||
8 порогов | 51±14 | 60±11 | 73±12 | ||||
Примечание: * — Р <0,05, по сравнению с контролем.
У бодрствующих животных оценивали величину барорефлексов при искусственном подъеме АД мезатоном по вычисляемому коэффициенту линейной регрессии. Клофелин в дозах, вызывавших снижение АД, достоверно увеличивал коэффициент линейной регрессии (табл. 8). Примечательно, что величина коэффициента регрессии прогрессивно увеличивается и после введения клофелина в больших дозах, в которых он разнонаправленно изменяет системное АД. При градуально усиливающемся раздражении пульпы зуба или кожного нерва задней конечности кошек наблюдается сопряженное с прессорными и тахикардитическими реакциями ослабление барорефлексов. В этих условиях клофелин незначительно уменьшает бародепримирующий эффект ноцицеп-тивного воздействия при сохранении общей тенденции к торможению барорефлексов пропорционально силе раздражения пульпы зуба. Клофелин не оказывает достоверного влияния на длительность периода торможения биоэлектрической симпатической активности при искусственном повышении АД и не изменяет этот показатель в условиях ноцицептивного раздражения соматического или висцерального афферентных нервов.
Влияние клофелина на гемодинамические сдвиги при активации аналгетических зон среднего мозга исследовали у бодрствующих кошек, у которых раздражение мозга с интенсивностью, приводившей к достоверному торможению эмоционально-аффективных реакций при раздражении пульпы зуба, сопровождалось отчетливой гипертензией и тахикардией. Клофелин в аналгетических дозах достоверно не изменяет сдвиги гемодинамики, обусловленные активацией среднего мозга. После интратекального введения клофелина в дозах 100 и 500 мкг ненаркотизированным кура-ризированным кошкам эти гемодинамические сдвиги, а также изменения биоэлектрической активности даже усиливаются (рис. 19). У бодрствующих крыс электрическое ноцицептивное раздражение хвоста вызывало прессорные сдвиги АД, которые на 5-10% увеличиваются на фоне одновременной стимуляции аналгетических систем среднего мозга. Клофелин в дозе 0,1 мг/кг не изменяет, а в дозе 0,5 мг/кг уменьшает всего на 20-30% амплитуду этих реакций АД.
Таким образом, регуляция гемодинамики при боли в определенной мере обусловлена прямым центральным симпатоингиби-рующим эффектом клофелина, о чем свидетельствует одновременное торможение ноцицептивных сдвигов АД и изменений биоэлектрической активности в почечном нерве после его введения. Примечательно, что в этих дозах клофелин не снижает системное АД, однако практически полностью устраняет фоновую симпатическую активность. Известно, что у крыс при увеличении дозы клофелина от 0,03 до 0,12 мг/кг снижение АД ослабевает, но дозо-зависимый характер центрального симпатоингибирующего влияния сохраняется. Следовательно, механизмы формирования гипо-тензивного эффекта клофелина и его депримирующего действия на сдвиги АД при боли различны. Действительно, несмотря на то что торможение изменений симпатической активности при раздражении афферентных нервов под влиянием интратекально введенного клофелина развивается параллельно с угнетением фоновой биоэлектрической активности, налоксон уменьшает его гипо-тензивное действие, но не угнетающий эффект клофелина на сдвиги АД.
Рис. 19.
Влияние клофелина при интратекальном введении на изменения биоэлектрической активности в почечном нерве, артериального давления и межсистольных интервалов при раздражении среднего мозга у кошек. 1 — контроль, 2,3 — клофелин в дозах 100 и 500 мкг соответственно. Сверху вниз: отметка воздействия, биоэлектрическая активность, меж-систольные интервалы, артериальное давление. Калибровки: амплитуды биоэлектрической активности — 200 мкВ, артериального давления — 10 мм рт.ст., межсистольных интервалов — 100 мс, времени — 20с.
В исследованиях Cabot J. и соавт. (1984), Giron L. и соавт. (1985) установлено, что максимум специфического связывания меченых тритием клофелина и его аналогов приходится на грудной отдел спинного мозга и коррелирует с локализацией здесь симпатических преганглионарных нейронов и наивысшей плотностью о-адренорецепторов. Ранее было показано, что клофелин тормозит преганглионарные нейроны при стимуляции задних корешков спинного мозга и раздражении трактов дорсолатерального канатика у спинальных кошек (Hare В., Franz D., 1983). Однако в наших опытах клофелин, введенный интратекально, тормозил ноцицептивные изменения симпатической активности только в больших дозах — не менее 1000 мкг. В то же время при внутривенном введении клофелина уже в дозах 10-50 мкг/кг наблюдалось достоверное уменьшение гипертензивных реакций и тахикардии при ноци-цептивном раздражении пульпы зуба. Проведенное сопоставление позволяет заключить, что депримирующий эффект клофелина на сдвиги системной гемодинамики при боли лишь в незначительной степени реализуется на сегментарном уровне вазомоторной регуляции.
Наши исследования показали, что барорецепторные рефлексы выполняют функцию гомеостатического механизма регуляции болевой чувствительности и сдвигов гемодинамики при боли. Известно также, что некоторые эффекты клофелина, в частности гипо-тензивный и брадикардитический, могут реализоваться через усиление тормозных модулирующих влияний барорефлексов (подробнее см.: Kobinger W., 1983, 1986). Вместе с тем гемодинамиче-ское действие клофелина при боли не связано с изменением баро-рефлекторной парасимпатической и симпатической регуляции кровообращения. Хотя клофелин достоверно увеличивал барореф-лексы, он не изменял тенденцию к торможению барорефлексов в условиях ноцицептивного воздействия.
По данным литературы, нейроанатомические субстраты регуляции кровообращения совпадают с областями головного мозга, с которыми связывают стимуляционную аналгезию и болеутоляющий эффект адренопозитивных средств (подробнее см.:
Gebhart G., 1982). По нашим данным, клофелин не уменьшает биоэлектрические ответы и ноцицептивные сдвиги гемодинамики при раздражении центрального серого вещества среднего мозга. Идентичность результатов при парентеральном и интратекальном путях введения клофелина позволяет считать, что он не влияет на нисходящие модулирующие влияния аналгетических систем и процессы их реализации на уровне спинного мозга. На наш взгляд, свойство клофелина не изменять гомеостатическую регуляцию кровообращения при боли свидетельствует о "физиологичности" его действия. Клофелин не нарушает ключевой нейрофизиологи-ческий механизм вегетомоторного сопряжения при боли, а влияет непосредственно на симпатические процессы, которые собственно и формируют гипердинамические ноцицептивные реакции.
Как видно на рис. 20, налоксон в дозах 0,1-1 мг/кг не изменял депримирующий эффект клофелина на сдвиги АД. Празозин в дозе 1 мг/кг, в которой он не влиял на болеутоляющее действие клофелина в тесте вокализации, достоверно на 12-16% снижал АД и уменьшал амплитуду ноцицептивных сдвигов АД. На этом фоне клофелин в еще большей степени угнетал прессорные реакции АД. Йохимбин в дозе 0,5 мг/кг, лишь частично ослаблявший болеутоляющее действие клофелина в разных тестах, также вызывал артериальную гипотензию и уменьшение ноцицептивных гемодина-мических реакций. На фоне йохимбина эффект клофелина на реакции АД не развивался. Однако при использовании селектив вых а-адренолитических средств очень трудно подобрать их дозы, действительно селективно блокирующие только а\- и аг-адреноре-цепторы. Поэтому полученные данные проверяли в контрольных опытах, в которых дозы празозина и йохимбина уменьшали и увеличивали в 10 раз. При этом были получены принципиально сходные с вышеприведенными данные.
![]() |
Рис. 20
Депримирующии эффект клофелина на ноцицептивные реакции артериального давления при внутри-брюшинном (А), интратекальном (В) и внутрижелудочковом (В) введении и его изменения под влиянием налоксона и адренергических средств.
По оси абсцисс: А-0-контроль, 1 — клофелин (0,5 мг/кг), 2 — налоксон (1 мг/кг), 3 — резерпин (5 мг/кг за сутки до опыта), 4 — празозин (1 мг/кг), 5 — Йохимбин (0,5 мг/кг), Б,В — те же препараты, каждый в дозе 10 мкг; по оси ординат — амплитуда прессорных реакций артериального давления при ноцицеп-тивном электрическом раздражении хвоста крыс (в % к исходным). Звездочка — Р<0,05 по сравнению с контролем.
012 031 041 051
После интратекального введения клофелина в пороговой анал-гетической дозе (10 мкг) одновременно с удлинением латентного периода отдергивания хвоста уменьшаются прессорные ноцицептивные сдвиги АД. Эти эффекты клофелина развиваются уже через 5 мин и не сопровождаются достоверными изменениями фоновых значений АД. Действие клофелина не имеет дозозависимого характера и не усиливается после увеличения его дозы до 50 мкг. Налоксон и Йохимбин не изменяют, а празозин — устраняет депримирующее влияние клофелина на ноцицептивные реакции АД.
После внутрижелудочкового введения клофелина наблюдается параллелизм в повышении порога вокализации и угнетении ноцицептивных сдвигов АД (рис. 20). Налоксон, введенный в боковые желудочки головного мозга, не изменяет гемодинамический эффект клофелина. Проведенные эксперименты не выявили преимущественного действия o:i- и «2-адренолитических средств. Пра-зозин и йохимбин сами значительно увеличивают амплитуду реакций АД, а последующее введение клофелина восстанавливает сдвиги АД до исходных величин.
Таким образом, полученные данные убедительно показали, что депримирующее влияние клофелина на ноцицептивные гемо-динамические реакции реализуются не через опиоидергические, а через адренергические механизмы супра- и сегментарного уровней головного мозга. С этих позиций принципиальное значение имеет вопрос о единстве или разобщенности механизмов аналге-зии и торможения гемодинамических проявлений боли, вызываемых клофелином. Нейрофармакологический анализ доказал идентичность рецепторной организации супра- и сегментарных адре-нергических механизмов болеутоляющего и гемодинамического эффектов клофелина, в основе которых лежит активация аг-адре-норецепторов головного мозга и «i-адренорецепторов спинного мозга.
В отличие от аналгетического эффекта и торможения ноцицептивных реакций АД, снижение фонового АД при активации центральных адренореактивных структур имеет, по-видимому, другую рецепторную основу. Это подтверждается развитием гипотензии после введения клофелина в дозах, меньше аналгетических. Именно в таких дозах для клофелина характерна высокая избирательность действия на пресинаптические адренорецепторы, что и определяет его влияние на тоническую регуляцию АД.
Приведенные исследования доказали, что клофелин как эталонный представитель лекарственных средств с центральным ад-ренопозитивным действием обладает выраженным болеутоляющим эффектом при боли различной природы. Болеутоляющее влияние клофелина сочетается с вегетонормализующи^ эффектом, что принципиально отличает клофелин от опиатных аналгетиков и является его несомненным примуществом. Указанные эффекты клофелина не связаны с запуском опиоидергических механизмов, ^Цо подтверждает существование независимых систем регуляции •Люя и возможность ее адекватной медикаментозной неопиатной цвгуляции. С практической точки зрения, данные с клофелином оказывают возможность отнесения клофелиноподобных соеди-Щений к новому классу болеутоляющих средств. Однако окончательно подобное заключение можно сделать только после анализа других ключевых для аналгетика фармакологических эффектов — толерантности к клофелиновой аналгезии, его наркогенной без-юасиости и влияния на дыхание, поскольку именно эти эффекты негативно характеризуют болеутоляющие свойства наркотиче-схих аналгетиков.