В.а. михайлович, в.и. страшнов

Ю.Д. ИГНАТОВ, А.А. ЗАЙЦЕВ

В.А. МИХАЙЛОВИЧ, В.И. СТРАШНОВ

АДРЕНЕРГИЧЕСКАЯ АНАЛГЕЗИЯ

Санкт-Петербург, 1994 г

ИК-70(03)

Ю.Д. Игнатов, А.А. Зайцев, В.А. Михайлович, В.И. Страшнов Адренергическая аналгезия. Экспериментально-клинические аспекты. — СПб. 1994.

В книге рассмотрены нейрофизиологические и нейрохимические механизмы формирования боли и ее гемодинамических проявлений. Сформулирована концеп­ция адренергической регуляции боли и ноцицептивных реакций кровообращения. Представлены экспериментальные и клинические данные о болеутоляющем, вегетонормализующем и других эффектах адренопозитивных соединений, как нового класса неопиатных аналгетиков. Даны рекомендации по применению клофелина в анестезиологии и для лечения ряда болевых синдромов

Для фармакологов, физиологов, терапевтов, анестезиологов.

Рецензенты:

В.А. Цырлин, д-р мед. наук, проф. ЗДН РФ — зам. директора НИИ кардиоло­гии МЗ РФ.

А.И. Евтюхин, д-р мед. наук, проф. — зав. отделом анестезиологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.

П.П. Денисенко, д-р мед. наук, проф. ЗДН РФ — ведущий научный сотрудник отдела фармакологии НИИ ЭМ РАМН

© СПМИ им. акад. И.П. Павлова, 1994

© Издательство "АНТ-М", 1994

In monographe under consideration are neurophysiological and neurochemical mechanisms of pain formation and hemodynamic manifestation. The concept of adrenergic pain regulation and nociceptive hemodynamic reactions is formulated. Experimental and clinical data on pain-relieving, vegeto-correcting and other effects of adrenopositive agents as a novel class of non-opiate analgesics, are presented. Recommendations for clopheline application in anaesthesiology and for treatment a number of pain syndromes are given.

For pharmacologists, physiologists, therapeutists, anaesthe-siologists.

ПРЕДИСЛОВИЕ

Одной из наиболее актуальных проблем современной медици­ны продолжает оставаться борьба с болью, включающая разработ­ку и совершенствование средств медикаментозного обезболива­ния, методов немедикаментозной и комбинированной аналгезии. Эта проблема занимает важное место в современной биологии и медицине и является предметом широкомасштабного мультидис-циплинарного изучения, характеризующегося чрезвычайно быст­рым появлением новых данных, концепций, теорий. Общепризнано, что боль — это не только симптом многих острых и хрониче­ских заболеваний, но и сложный психофизиологический феномен, вовлекающий механизмы формирования эмоций, моторные, гу­моральные и гемодинамические проявления. Сейчас уже можно довольно детально представить иерархию разноуровнего формирования боли, ее моторных и эмоциональных признаков и роль антиноцицептивных систем мозга, сегментарных систем восприя­тия и интеграции ноцицептивных сигналов. Центральные нейро-физиологические механизмы конвергенции, суммации, взаимо­действия ноцицептивных и антиноцицептивных сигналов, проис­ходящие на различных уровнях ЦНС, имеют самое непосредст­венное отношение к возникновению боли.

Среди болеутоляющих средств ведущее место как наиболее эффективные и специфически действующие препараты занимают наркотические аналгетики. Ставшее уже обычным исследование опиоидергической системы получило новый импульс благодаря теории опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов, созданию веществ с элементами селективного агонистического и антагони­стического действия, выяснению закономерностей лиганд-рецепторного взаимодействия. К сожалению, сформулированная в по­следние годы теория функциональной гетерогенности опиатных рецепторов весьма фрагментарна и в значительной мере ортодоксальна, а главное, лишь в малой степени реализована практически в плане создания наркотических аналгетиков, обладающих задан­ным спектром рецепторного действия и определённым набором эффектов. Синтезированные в последние годы новые опиоиды — агонисты-антагонисты опиатных рецепторов, по ряду показателей значительно превосходящие традиционные морфиноподобные аналгетики, сохранили большинство негативных эффектов, глав­ными из которых являются выраженный наркогенный потенциал и развитие наркомании. Не до конца изучено обнадеживающее положение о принципиальной возможности разделения обезболи­вающего и наркогенного компонентов действия нейротропных средств, не принесли качественного улучшения опиатной аналгезии и новые методы обезболивания — мониторинг с введением препарата "по требованию" больного, эпидуральное и субарахноидальное введение опиатов и опиоидов. Поэтому борьба с болью создает ряд до настоящего времени не разрешенных не только медицинских, но и социально-экономических проблем.

В последнее время пристальное внимание клиницистов и фар­макологов обращено на недостаточную защиту сердечно-сосуди­стой системы в условиях опиатной аналгезии, что приводит к тя­желым осложнениям непосредственно в период болевой агрессии и после ее прекращения. Актуальность этого вопроса подчеркнута на международных симпозиумах и конференциях анестезиологов и фармакологов (С.-Петербург, 1990, Москва, 1993, Париж, 1993), на которых указывалось, что одним из обязательных крите­риев адекватной болеутоляющей терапии является обеспечение стабильного состояния системы кровообращения при болевых син­дромах.

Известно, что гемодинамические сдвиги, нарушения дыхания, гормональные, вегетативные и другие реакции развиваются одно­временно с эмоционально-поведенческими проявлениями боли и, как правило, коррелируют с их выраженностью. Эта корреляция отражает значимость вегетативных функций в подготовке орга­низма к избеганию повреждающих стимулов, т.е. их адаптацион­ную роль. Иная ситуация имеет место в клинической практике, когда снижена или полностью отсутствует возможность моторной реализации сдвигов гемодинамики и нарушается фундаменталь­ный механизм жизнедеятельности — механизм вегетомоторного сопряжения. Развивающиеся изменения кровообращения при этом превышают нутритивные потребности организма, истощают возможности его адаптации и в конечном счете могут приобретать значение самостоятельных патогенетических факторов, усугубля­ющих течение основного патологического процесса. Именно гемо­динамические сдвиги при боли являются причиной фатальных осложнений непосредственно в период болевого воздействия и в значительной мере определяют его микроциркуляторные послед­ствия, в том числе — развитие шоковых реакций.

Неудовлетворительное состояние проблемы медикаментозной коррекции сдвигов гемодинамики при боли во многом обусловлено недостаточной разработкой фундаментальных исследований в этом направлении, на основе которых возможно совершенствова­ние опиатной аналгезии. Так, в настоящее время явно недостаточ­но исследований, посвященных анализу нейрофизиологических и нейрохимических аспектов регуляции кровообращения при боли. Малочисленны данные о механизмах гемодинамических эффек­тов опиатов и опиоидов с разным характером и спектром рецептор­ного действия. Все это обусловливает парадоксальность современ­ной анестезиологии, которая, располагая значительным набором лекарственных препаратов, воздействующих на внешние (эмоци­ональные, моторные) проявления боли, практически безоружна перед ноцицептивными сдвигами в сердечно-сосудистой системе.

Следовательно, оптимизация опиатной аналгезии остается од­ной из основных задач современной медицины. С другой стороны, несмотря на общепринятое представление о полинейрохимизме боли, до сих пор нет фундаментальных обоснований ее регуляции через неопиатные системы мозга. Исследования в этом направле­нии дали убедительные доказательства важной роли серотонинергических механизмов в реализации болеутоляющего эффекта опи­атов и опиоидов, показали возможность торможения эмоциональ­ных проявлений боли при фармакологической активации опреде­ленных типов и подтипов рецепторов серотонина. Установлено, что ГАМК-позитивные средства изменяют эмоциональную окра­ску болевых синдромов, являются потенцирующим компонентом комбинированного медикаментозного и немедикаментозного обезболивания. В то же время данные с серотонин- и ГАМКергическими лекарственными средствами фрагментарны и противоре­чивы, они не подкреплены достаточно глубокими представления­ми о морфофункциональной организации соответствующих нейромедиаторных систем.

В качестве альтернативных опиатным механизмов наиболь­ший интерес представляют адренергические механизмы, которые определяют деятельность сердечно-сосудистой системы в норме и при различных патологических состояниях. Только в последние годы стал проявляться интерес к изучению роли адренергических систем в регуляции боли, их функциональным особенностям и нейрофизиологической и нейрохимической организации. Однако до сих пор остаются неисследованными такие принципиальные положения, как их рецепторная организация на супра- и сегментарном уровнях ЦНС, их взаимосвязь с опиоидергическими механизмами, обусловливающими нарушения дыхания, толерант­ность, пристрастие и другие недостатки, присущие опиатам и опиоидам. Совершенно не изучена адренергическая регуляция гемодинамики при боли, сопряженность в формировании болевых ре­акций и гемодинамических проявлений боли. Решение этих воп­росов необходимо не только для обоснования направлений разви­тия неопиатной аналгезии, но и имеет большое практическое зна­чение, поскольку современная клиника располагает адренопозитивными лекарственными препаратами центрального действия.

Комплексный анализ боли и аналгезии является наиболее пра­вильным методологическим подходом и критерием адекватности существующих теорий и положений, определяющих стратегию и тактику борьбы с болью в клинике. Единство многообразных ме­ханизмов формирования боли и вместе с тем все более очевидная разобщенность таких кардинальных процессов, как регуляция мо­торных и гемодинамических ноцицептивных реакций, несмотря на кажущуюся парадоксальность такой регуляции, имеют глубо­кий биологический смысл и закреплены филогенетически дифференцированностью нейрохимических систем вплоть до рецепторного уровня. Именно это принципиально отличное от ранее суще­ствовавших положение легло в основу настоящей книги. Оно оп­ределяет современные направления медикаментозного воздейст­вия на отдельные звенья в рамках целостной системы регуляции боли, позволяющие обеспечивать истинно адекватную аналгезию, т.е. коррекцию всех без исключения разномодальных проявлений защитной реакции организма на боль.

В связи с большой актуальностью проблемы и недостаточным освещением в отечественной литературе вопросов, связанных с центральными механизмами адренергической аналгезии, в насто­ящей монографии суммируются их основные аспекты. В ней дается критический анализ литературных и собственных данных, пол­ученных в результате совместной многолетней работы кафедры фармакологии, кафедры анестезиологии и реаниматологии Санкт-Петербургского медицинского института им. акад. И.П. Павлова и кафедры скорой помощи Санкт-Петербургской медицинской Академии постдипломного образования, о морфо-функциональных свойствах адренорецепторов, о роли и значении отдельных структур и нейрохимических систем мозга в реализации адренергического обезболивания. С принципиально новых позиций освещаются механизмы адренергической регуляции гемодинамики при боли.

Есть основания считать, что данные экспериментов и клиниче­ских наблюдений, позволившие сформулировать концепцию нео­пиатной адренергической регуляции боли и ее гемодинамических проявлений, обосновать схемы применения адренопозитивных ле­карственных средств при анестезиологическом пособии и при раз­ных вариантах болевых синдромов, послужат основанием для дальнейшей разработки проблемы неопиатной аналгезии и поиска эффективных и безопасных болеутоляющих средств.

Авторы надеются, что настоящая книга будет полезна для ши­рокого круга специалистов, занимающихся проблемой боли и аналгезии, и с благодарностью примут все критические замечания и пожелания.

ГЛАВА I.

Рис. 4. Схема структуры предшественников опиоидных пептидов (по М. Millan, 1986).

АСТН — адренокортикотропин, CLIP — кортикотропиноподобный промежуточный пептид, DYN — динорфин, END — эндорфин, HP — гептапептид, LPH — липотропин, MSH — мелоностймулирующий гор­мон, NE — неоэндорфин, ОР — октапептид.

Высокая концентрация эндорфинов обнаруживается в гипофи­зе, где они локализуются в секреторных гранулах и высвобожда­ются вместе с кортикотропином. Прекурсором эндорфинов явля­ется проопиомеланокортин, точнее его фрагмент бета-липотропин, не обладающий опиатоподобной активностью. В результате гидроли­за бета-липотропина, содержащего 91 аминокислоту, образуется бета-эндорфин (бета-липотропин 61-91), а также а-эндорфин (61-76) и гамма-эндорфин (61-77). Помимо гипофиза, эндорфины обнаружива­ются в некоторых отделах гипоталамуса, таламуса, среднего мозга и моста, где им придается значение нейромедиаторов или нейро-модуляторов ноцицепции. В целом эндорфины более ограничено распространены в ЦНС, чем энкефалины, и их распределение по отделам головного мозга также неодинаково. Незначительная эндорфиноподобная иммунореактивность отмечается в некоторых периферических органах — надпочечниках, плаценте, вегетатив­ных ганглиях.

Основными представителями динорфинов являются гептадекапептид динорфин А, тридекапептид динорфин В, а также выде­ленный из гипоталамуса декапептид а-неодинорфин и их более короткие фрагменты (динорфин 1-13, динорфин 1-8 и др.) и ана­логи (бета-неодинорфин). Все динорфины тесно взаимосвязаны в ги­поталамусе и являются продуктами протеолитических преобразо­ваний одного прекурсора — продинорфина.

В последние годы (подробнее см.: Сох В., 1982; Neubert K. et al., 1986) обнаружен еще целый ряд эндогенных опиатоподобных пептидов. Бета-казоморфины выделены из гидрилизата бычьего казе­ина, а затем из молока различных животных и человека. Группа бета-казоморфинов включает в себя ряд соединений с различным содержанием аминокислот, а также альфа-казеин. В синаптосомах головного мозга быков и крыс обнаружен дипептид, получивший название киоторфин. Он прямо не влияет на опиатные рецепторы, но оказывает опиатоподобное действие за счет стимуляции выделения энкефалинов. В последние годы получены данные о существовании в мозге и спинномозговой жидкости человека и некоторых животных таких новых опиоидных пептидов, обладающих боле­утоляющей активностью, как дерморфин, лейморфин, риморфин (Conneras P. et al., 1987).

Поскольку все эндогенные опиаты являются пептидами, в тка­нях организма они подвергаются интенсивному гидролизу, что определяет непродолжительность их эффекта (подробнее см.: Schwartz J., 1983; Rocfues В., Fourme-Zaliski M., 1985; McKelvy J., 1986). Выделено несколько групп пептидаз, имеющих разную спе­цифичность и направленность действия на структуру опиатов. В настоящее время ведется активный поиск ингибиторов этих фер­ментов, рассматриваемых в качестве потенциальных лекарствен­ных препаратов для пролонгации эффекта энкефалинов и эндор­финов. Гидролиз энкефалинов на уровне Tyr¹-Gly² неспецифиче­ски осуществляется аминопептидазами, представителями металлоферментов. Кроме металлопептидаз, обнаружены дипептидиламинопептидазы, воздействующие на связь аминокислот Gly²-Gly³. На уровне Gly³-Phe⁴ гидролиз энкефалинов осуществляется ангиотензинконвертирующим ферментом (пептидилпептидгидролазой), который является важным звеном метаболизма в ренин-ангиотензинной системе. Наибольшая специфичность гидролизующего эффекта присуща так называемым энкефалиназам, точка приложения которых аналогична ангиотензинконвертирующему ферменту. В отличие от последнего, энкефалиназы мало чувстви­тельны к депримирующему эффекту каптоприла, однако их эф­фективность отчетливо тормозится бестатином, тиорфаном, пуромицином. Менее исследован катаболизм эндорфинов, по крайней мере этот процесс имеет существенные особенности. Предполага­ют, что эндорфины инактивируются эндопептидазами, в том числе энкефалиндеградирующейаминопептидазой.

В настоящее время не вызывает сомнений, что энкефалины, эндорфины и динорфины являются звеньями общей эндогенной антиболевой системы головного мозга и вместе с тем в ее рамках имеют присущие каждому из них особенности механизмов регуля­ции болевой чувствительности. Эти особенности в значительной мере обусловлены различиями в нейрофизиологических, в частно­сти, синаптических эффектах разных эндогенных опиатных пеп­тидов. Энкефалины за счет деполяризации мембран нейронов моз­га способствуют мобилизации Са из внутриклеточных депо и уси­ливают активируемый ионами кальция транспорт ионов калия, причем функциональная организация механизмов, запускаемых при активации афферентных волокон различного диаметра, неод­нозначна. При стимуляции А-волокон тонически малоактивный тормозный энкефалинергический нейрон активируется, вследствие чего уменьшается ощущение боли. При ноцицептивной стиму­ляции С-волокон энкефалинергический нейрон через тормозный вставочный нейрон тормозится и облегчается передача болевых импульсов к мотонейронам спинного мозга и к супрасегментарным структурам, участвующим в формировании ответных реакций ор­ганизма на боль. Эндорфины вызывают гиперполяризацию нейро­нов ЦНС. Они вместе с динорфинами представлены преимущест­венно в длинноволоконных системах, тормозящих распростанение болевых импульсов на разных уровнях головного мозга. Кроме того, эндорфины выделяются в кровь, где выполняют функцию нейрогормонов и опосредуют эндокринные сдвиги при боли.

Однако ключевое значение в биологическом действии эндоген­ных опиатов имеет их аффинитет к различным типам опиатных рецепторов. Так, установлено, что мет- и лей-энкефалины имеют наибольшее средство к дельта-опиатным рецепторам, причем удаление одной аминокислоты из их структуры полностью устраняет боле­утоляющее действие. Динорфины высокоселективны к капа-опиатным рецепторам, и эта селективность существенно возрастает при укорочении их структуры. Эндорфины, напротив, слабо взаимо­действуют с капа-рецепторами, но обладают большим аффинитетом к мю- и дельта-опиатным рецепторам. Даже при значительном укорочении эндорфинов, например, у бета-эндорфина 1-31 до бета-эндорфина 1-16, опиатная активность сохраняется.

В последние годы созданы и изучены стабильные аналоги эндо­генных пептидов и других химических соединений; отличающиеся селективностью к определенному типу опиатных рецепторов (табл. 1) (Clark J. et aL, 1986). Болеутоляющий эффект опиатов при воздействиях любой природы реализуется через мю-опиатные рецепторы, при боли термической природы важную роль играет также их влияние на бета-рецепторы, а при боли висцерального генеза — на капа-рецепторы. Основное значение в вызываемом опиатами угнетении дыхания придается их влиянию на мю₂-субпопуляцию опиатных рецепторов и дельта-опиатные рецепторы, тогда как седативный, гипотермический, каталептогенный эффекты и толерант­ность к опиатам формируются через мю₁-рецепторы. С активацией метэнкефалинергических и капа-опиоидергических механизмов свя­зывают симпатоактивирующий эффект. Роль дельта-опиатных рецеп­торов в опиатной аналгезии дискутируется, однако им придается важное значение в психотропном, в частности, дисфорическом действии опиатов. Следует особо подчеркнуть, что данные о селек­тивности болеутоляющего действия различных агонистов получе­ны исключительно на моделях, позволяющих оценить изменение лишь простых ноцицептивных реакций, которые отражают не только аналгетическое действие веществ, а могут возникать вслед­ствие нарушения моторной сферы.

Таблица 1.

ГЛАВА II.

БОЛЕУТОЛЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ АДРЕНОПОЗИВНЫХ СРЕДСТВ

2.1. Модуляция болевой чувствительности веществами, изменяющими адренергическую нейромедиацию

Еще в 1904 г. в исследованиях Н. Weber было показано, что аппликация адреналина на поверхность спинного мозга угнетала обусловленную термическими стимулами реакцию избегания у кошек. Позднее было подтверждено, что фенамин и другие симпа-томиметические вещества при системном введении животным и людям оказывают болеутоляющее действие (Burrill D. et al., 1944; Paalzow L., 1974), а в экспериментах установлено аналгетическое действие адреналина при микроинъекциях под оболочки спинного мозга (Priddle Н„ Andros G., 1950).

Выявление аналгетического эффекта у клофелина ознамено­вало собой новый этап в развитии проблемы неопиатной лекарст­венной аналгезии. С конца 70-х годов и до настоящего времени проводится интенсивное изучение болеутоляющей активности и механизмов действия клофелина и клофелиноподобных соедине­ний, получивших широкое признание в клинике в качестве анти-гипертензивных средств. Обезболивающее влияние клофелина при различных, в том числе системных способах введения, выяв­ление у мышей (LipmanJ., Spencer P., 1979; SkingleM. et al, 1982), крыс (Хван А.А., 1987; Fielding S. et al., 1981; Hylden J. et al., 1991), кошек (Богданов Е.Г., 1987; Ossipov M. et al., 1982; Yasuoka S., Yaksh T„ 1983), собак (Skingle M. et al., 1982), овец (NolanA. et al., 1987; Eisenach J. et al, 1989) и приматов (Yaksh Т., Reddy S., 1981) в тестах боли термической, механической, хими­ческой и иной природы.

Высокодостоверная аналгезия в тестах боли разного генеза от. мечена при использовании ксилазина, гуанфацина, медетомидина и многих центральных адренопозитивных соединений (Nolan A. et al., 1987; Bloor В. et al., 1988; Scheinin M., MacDonald E., 1989; Fisher В. et al., 1991). Получены первые положительные результа. ты клинического испытания клофелина и его аналога тизанидина в качестве болеутоляющих средств (Berry H., Hutchinson D., 1988;

Михайлович В.А., Игнатов Ю.Д., 1990), ксилазин и соединения группы детомидина успешно применяются с анестезиологически­ми целями в ветеринарии (Feldman S., Doi R., 1991).

Как с теоретических, так и с прикладных позиций принципи­ально важным представляется вопрос о роли адренергических ме­ханизмов в функционировании болеутоляющих систем организ­ма, возможности и целесообразности регуляции болевой чувстви­тельности с помощью адренопозитивных лекарственных средств. С этой целью используется комплекс методических приемов, по­зволяющих оценивать болевые реакции и анализировать их меха­низмы в условиях активации и торможения адренергической ме­диации в ЦНС (табл. 3). Считается, что структуры головного моз­га, традиционно рассматриваемые как "центры" антиноцицептив-ных зон (ядра шва, околоводопроводное серое вещество и другие), содержат моноаминергический перикарий, а их оксоны достигают в составе нисходящих систем задних рогов спинного мозга. Анал­гезия, развивающаяся при активации ядер ствола, ослабляется интратекальными микроинъекциями адренолитических средств. Кроме того, активирующие воздействия на уровне ствола головно­го мозга значительно увеличивают высвобождение и метаболизм катехоламинов в спинном мозге (Hammond D., 1985; Yaksh Т., 1985).

Если допустить, что нисходящие волокна супрасегментарных нейронов выделяют норадреналин, воздействующий на соответст­вующие сегментарные рецепторы, то прямая аппликация адрено­позитивных соединений на спинной мозг может воспроизвести эффект воздействий на уровне головного мозга. Действительно, с использованием техники микроионофореза и интратекальных микроинъекций обнаружено, что локальная активация адреноре-цепторов спинного мозга вызывает выраженную аналгезию у жи­вотных разных видов. Аналогичным образом установлено тормоз­ное действие норадреналина на ответы нейронов заднего рога спинного мозга и тройничного комплекса при периферическом ноцицептивном раздражении (Yasuoka S., Yaksh Т., 1983; Milne В. et al., 1984).

Т а б Л я 4 ii a 3.

Методические приемы, используемые с целью • ической нейоомедиации в ЦНС

язмеяении <wi^"~r- - - ""Усиление адренергической Ослабление адренергической нейромедиации | нейромедиации
~~ введение адеренергических средств: "системное", микроинъекции в боковой желудочек, в ядра головного мозга, под оболочки спинного мозга, микроионофорез
Агонисты в-рецепторов неселективные—норадреналин ai—мезатон, циразолин	Антагонисты а—рецепторов неселективные-фентоламин, феноксибензамин
дг—клофелин. гуанфацин,	ai—празозин «2—йохимбин, раувольсцин
медетомидин
Усиление синтеза норадреналина Л-ДОФА + карбидофа (бенсеразид) Торможение обратного захвата	Истощение запасов норадреналина резерпин, а-метил-пара-тирозин Дегенерация норадренергических
норадреналина	нейронов
низоксетин	6-гидроксидофамин, гемисекция
Усиление выброса норадреналина	Разрушение норадренергических
Электрическое раздражение струк­	терминалей
тур мозга и афферентных нервов	Нейротоксин DSP 4

Примечательно, что в ряде исследований подчеркивается от­сутствие аналгезии после локального введения норадреналина в некоторые структуры головного мозга или внутрицистернально. С этим созвучны данные о большей болеутоляющей активности кло­фелина при интратекальном, нежели системном введении, и о том, что выраженность эффекта введенных системно агонистов адре­нергических рецепторов в отличие от морфина не снижается после перерезки спинного мозга (Zemlan F. et al., 1980; Zorn S., Ennd S., 1985). Вероятно, что, несмотря на широкое распространение адре­нергических структур в головном мозге, не все они непосредствен­но участвуют в контроле болевой чувствительности. Так, если разрушение каиновой кислотой гигантоклеточного ядра у крыс ослабляет аналгетическое действие клофелина (Lai Y., Chan S., 1982), то вентролатеральная зона околоводопроводного серого ве­щества реализует антиноцицептивный эффект без участия адре­нергической нейромедиации (Ossipov M., Gebhart G., 1983). Счи­тают, что усиление нисходящего торможения нейронов заднего рога спинного мозга во многом обусловлено норадренергическими нейронами голубого пятна. Однако в экспериментах с интратекальным введением б-гидроксидофамина или системном введет резерпина установлено, что вызываемое стимуляцией голубог пятна торможение ответов сегментарных нейронов оиосредуетс не катехоламинергическими механизмами. Не исключено, что эти результаты объясняются сложными структурными взаимоотношениями норадреналинсодержащих ядер головного мозга, в частщ сти, реализацией болеутоляющего эффекта клофелина через нс радренергические проекции голубого пятна к дорсальному ядр шва и черной субстанции. Поэтому вероятно, что аналгезия пр активации центральных адренергических структур реализуете на уровне спинного мозга, а ее запуск на супрасегментарном ypot не может осуществляться другими нейромедиаторными механизмами.

Поскольку норадреналин и адреномиметические средства обладают выраженным сосудосуживающим действием, теоретиче ски возможно, что аналгезия при их подведении к спинному мозг обусловлена спазмом сосудов и его локальной аноксией. Имеющи еся факты не подтверждают такой возможности. Установлено, чт адреналин и мезатон, введенные интратекально, не нарушают ар териальный кровоток в спинном мозге (Rosayro A. et al., 1985;

Ежедневное на протяжении 14 дней интратекальное или эпид^ ральное введение клофелина (25 мкг) собакам не сопровождаете неврологическими нарушениями и морфологическими признака ми повреждения вещества спинного мозга и его корешко (Gordh Т. et al., 1984). Убедительные доказательства независимо сти болеутоляющего эффекта адреномиметиков от состояния сег ментарной гемодинамики получены S. Reddy и соавт. (1980), en метившими, что действие интратекально введенного норадрена лина на болевые реакции не изменяется ни мощным вазоконстрик тором ангиотензином-П, ни веществами, способствующими рас ширению пиальных артерий (папаверин, брадикинин). Примеча тельно, что серотонин — более сильный, чем норадреналин конст риктор мозговых сосудов — вызывает равновыраженную с норад реналином аналгезию при интратекальном введении. Следова тельно, сегментарное влияние адреномиметиков при боли реал и зуется непосредственно через системы передачи ноцицептивны' сигналов. Значение адренергической нейромедиации в сегментар ных механизмах регуляции боли подтверждается также значи тельным повышением концентрации норадреналина в задних ро гах спинного мозга при ноцицептивном раздражении седалищной нерва, тогда как при его неболевой стимуляции содержание норадреналина не изменяется (Yaksh Т., Тусе G., 1981).

Рассматривая действие адренопозитивных соединений на сег-ментарные нейроны и ноцицептивные рефлексы, следует подчер­кнуть, что болеутоляющий эффект при их непосредственном под­ведении к спинному мозгу не блокируется налоксоном (Davies J, QuinlanJ, 1985; Yaksh Т., 1985; ХванА.А., 1987). Он не изменяет­ся также ГАМКергическими средствами — метисергидом, циме-тидином, пикротоксином и стрихнином (Yaksh Т., 1985; KendigJ. et al., 1991). Такие результаты были получены при анализе нейро­химических механизмов действия не только клофелина, но и гу-анфацина, ксилазина, ВНТ-920 и многих других адренопозитив­ных веществ. В то же время болеутоляющее действие катехолами-нов и адреномиметиков устраняется адренолитическими средства­ми, прежде всего блокаторами сх.г- рецепторов — йохимбином, раувольсцином, идазоксаном, атипамизолом (Fielding S. et al., 1981; Davies J., Quinlan J., 1985; Nolan A. et al, 1987; Pertovaara A. et aL, 1990). На этом основании аналгетический эффект клофелинопо-добных средств связывают с воздействием прежде всего на ос-адре-норецепторы мозга, причем эффективность активации сегментар-ных адренергической и опиоидергической систем вполне сопоста­вима: в тесте "отдергивания хвоста"- эквианалгетические дозы морфина и клофелина, введенных интратекально, составляют 8 мкг и 25 мкг соответственно (Lubenow Т. et al., 1989). Более того, после интратекального введения клофелина отчетливо угнетаются не только сегментарные ноцицептивные рефлексы типа "отдерги­вания хвоста", но и реакции, интегрируемые на супрасегментар-ном уровне мозга, например, в тесте shock titration у приматов или в тестах "горячих пластин" и вокализации у крыс. Важно также, что в аналгетических дозах клофелин не вызывает существенных изменений моторных функций и неноцицептивных рефлексов. Все это позволило апробировать его интратекально в клинике он­кологии, где был получен хороший обезболивающий эффект даже на фоне толерантности к морфину (Coombs D. et al., 1986).

Для анализа рецепторных основ адренергической аналгезии используется целая серия доказательств, основанных, в частно­сти, на определении зависимости "структура-активность" агони-стов и антагонистов адренергических рецепторов. Отчетливое бо­леутоляющее действие, имеющее дозозависимый характер, уста­новлено для адреналина, норадреналина, клофелина и его менее липофильных аналогов St-91 и рксиметазолина, мезатона, гуан фацина, ксилазина, соединений группы детомидина и многих дру, гих агонистов. В то же время, /3-адреномиметик изадрин был неэф фективен даже в высоких дозах (Reddy S. et al., 1980;

Danzebrink R., Gebhart G., 1990). Суммируя имеющиеся данные Т. Yaksh (1985) следующим образом распределил разные агонистя по болеутоляющей активности в тестах "отдергивания хвоста" "горячих пластин" и "корчей" у крыс: клофелин > St-91 ^ норад реналина > метоксамина > изадрина=0. Принципиально сходная зависимость активности соединений от их сродства к различным типам адренорецепторов установлена у приматов в тесте shod titration. Видно, что депримирующим эффектом в отношении но-цицептивных реакций разной природы и с различными уровнями интеграции в ЦНС обладают агонисты и 0:2-, «i-рецепторов, однако последние в своих оптимальных для аналгезии дозах могут вызы вать кожную гиперрефлексию и хроническую флексию задних конечностей. Этого не наблюдается на фоне аналгезии, индуциро ванной ai,2 (норадреналин)- и аг (клофелин)-агонистами (Loomis С. et al., 1985; Scherman S. et al., 1987).

Другая система анализа базируется на данных с адренолитиче скими средствами. Фентоламин угнетает, а /^-адренолитик про-пранолол не изменяет депримирующее действие норадреналина на болевые реакции. Использование селективных блокаторов а\- я ад-рецепторов показало, что доза йохимбина, в которой он устра­няет болеутоляющий эффект St-91 в различных тестах у крыс, соотносится с такой же дозой празозина как 1:10. Обратное соот­ношение доз этих а-блокаторов обнаружено для аналгетическогс эффекта метоксамина (Howe J. et al., 1983). Сходные закономер­ности выявлены и у других селективных а-адренолитиков — сте-реоизомеров йохимбина, раувольсцина (0:2-) и коринантина (ai-), что позволило Т. Yakch (1985) распределить вещества по выра­женности их антагонизма к аналгетическому эффекту адреноми-метиков таким образом: йохимбин > раувольсцина > празозина > фентоламина > коринантина > пропранолола = 0. Следует под­черкнуть, что хотя «i-адреномиметики, такие, как метоксамин и циразолин обладали болеутоляющим действием, их эффект был выражен слабее, чем эффект «2-адреномиметиков. Тем не менее, учитывая, что их действие в наибольшей степени угнеталось пра-зозином, нельзя предполагать возможность их влияния и на а^-усцепторы. Вероятность сопряженного функционирования болеуто­ляющих механизмов через оба типа а-адренорецепторов подчер­кивается данными о более выраженном антагонистическом эф­фекте празозина, по сравнению с йохимбином, на аналгезию, вы­званную норадреналином. По-видимому, правомочно утвержде­ние о том, что адренергическая аналгезия может реализоваться через разные а-рецепторы, но наиболее специфична она при акти­вации ^-адренорецепторов (HayesA. et al., 1984; Yakch Т., 1985). Адренергические механизмы болеутоляющего эффекта адреноми-метиков подтверждаются данными об ее ощутимом усилении при совместном применении норадреналина с ингибиторами МАО и блокаторами его обратного захвата на фоне предварительного вве­дения нейротоксина DSP 4, а также характерной для катехолами-нов тахифилаксией, развивающейся уже после 7-8 микроинъек­ций норадреналина интратекально с интервалом в 30 мин. (Reddy S. et al., 1980; Minoz В. et al., 1989).

Таким образом, а-адреномиметические соединения значи­тельно повышают болевые пороги в разных тестах и тормозят ответы нейронов заднего рога спинного мозга на ноцицептивные стимулы. Возникает вопрос, реализуется ли действие экзогенных адренергических агонистов через те же рецепторы, на которые действует эндогенный, выделяющийся из нервных окончаний при боли норадреналин. Показано, что после интратекального введе­ния тирамина, способствующего высвобождению норадреналина в спинном мозге, развивается аналгезия в тестах "отдергивания хво­ста" и "горячих пластин". Она блокируется фентоламином и пред­варительным интратекальным введением б-гидроксидофамина, истощающего запасы норадреналина в спинном мозге (Reddy S. et al., 1980; HoweJ. et al., 1983). Аналгезия, вызванная ингибиторами обратного захвата норадреналина, также высокочувствительна к а-адренолитикам (Taiwo Y. et al., 1985). Эти данные свидетельст­вуют в пользу общей рецепторной точки действия эндо- и экзоген­ного норадреналина и адреномиметиков в спинном мозге. Не иск­лючено, что на супрасегментарном уровне норадреналин, выделя­ющийся из нервных терминалей, модулирует болевые реакции через рецепторы, отличные от рецепторов, активируемых экзо-генно введенными катехоламинами и адреномиметиками. По крайней мере для гипоталамуса крыс установлено радиолиганд-ным методом связывание с а-рецепторами только экзогенного норадреналина. Об этом же свидетельствуют данные, что йохимбин и празозин примерно в равной мере угнетают аналгезию при мик­роинъекциях морфина в околоводопроводное серое вещество (YakchT.,1985).

В настоящее время доказано наличие <я\-, аг- иуб-адренергиче-ских мест связывания соответствующих лигандов в спинном мозге (Astrachan D. et al., 1983; Rawlow A., Gorka Z., 1986). Оба типа а-рецепторов обнаруживаются в желатинозной субстанции, при­чем «г-адренорецепторы преобладают в поверхностных участках заднего рога спинного мозга.