Характеристика лечебных форм ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием большой медико-социальной значимости в связи с высоким уровнем нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения (Е.И.Чазов, 198й, W.B.Kannel е1 а1. 1980) и по данным международного проекта "Моника", осуществленно­го под эгидой ВОЗ, по уровню смертности от ИБС и мозговогоин­сульта наша страна занимает одно на первые мест в мире (WHO, MONIKA projekt, 1987). К сожалению, причина этого кроется в не­достаточно эффективной, нерациональной терапии данного контингента больных. Каковы же основные ошибки, допускаемые практическими врачами?

-до сегодняшнего дня неоправданно применяются препараты с крайне низкой эффективностью - интенкордин, эринит. У большинства больных эффект этих препаратов приравнен к аспекту плацебо, что доказано научными исследованиями. Не рекомендован к применению больных со стенокардией препарат курантил в связи с возможностью проявления синдрома "обкрадывания коронарных артерий" при наличиистенозирующего атеросклероза,

- активнее антиангиналъные препараты назначают в неэффективных дозах по шаблону - по 1 таблетке 3 раза в день. Так, финоптин в разовой дозе 40 мг не имеет достаточного антиангинальногоэф­фекта, необходимо применение разовой дозы 80 мг.

-не проводится индивидуального подборадоз препаратовиколичественного контроляза эффективностью лечения -в результатетерапия сводится к профонации.

-не соблюдаетсясовременная стратегия ввыборе антиангинальных препаратов.

В современнойкардиологии наибольшее значение в антиангинальной терапии имеют3 группы:

1. нитраты

2. b-адреноблокаторы

3. антагонисты кальция

Ниже мы рассмотрим характеристику основных групп антиангинальных препаратов, сведений об эффективных дозах, современной стратегии в выборе антиангинальных препаратов, методах индивиду­ального подбора доз и препаратов, контроля за эффективностью ле­чения.

НИТРАТЫ

История применения нитратов насчитывает более 100 лет. Впервые нитроглицерин был синтезирован а 1646 г. Sobrеrо. В 1967 .г. Brunton описал его применение в виде ингаляций при стенокардии. Фармакологические свойства нитроглицерина в 1879 г. на основе клинических наблюдений описал Murrell в журнале Lancet.

В последние годы существенно пополнились представления о ме­ханизме действия нитратов на клеточном уровне. Если раньше счита­лось, что не существуют нитратные рецепторы, то по современным данным роль нитратных рецепторов играют SH-группы, донаторами ко­торых в организме являются синтезируемые в печени глутатион и цистеин. Без участия SН-групп нитраты циркулируют в кровеносном русле, но не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Соединяясь с SН-группами, нитраты проникают через мембрану гладкомышечных клеток с образованием нестойкого соединения - S-нитрозотиола. Путем восстанови­тельного гидролиза оно дислоцирует с образованием NO (окиси азо­та). NO является наиболее активным в фармакологическом отношении веществом, и фактически идентично эндотелий расслабляющему факто­ру (ЭНРФ) - эндогенному веществу, вырабатываемому в эндотелии со­судов с мощной вазодилататорной активностью. Под действием NО происходит активация гуанилат циклазы с накоплением в клетках гуанозин-3-5-монофосфата (цГМФ). цГМФ вызывает активацию протеинкинаэы-цГМФ, ведущей к:

Рис. 1. Механизмы блокирования нитратами рецептор-зависимого входа Са²⁺ в клетки и дефосфорилирования легких цепей миозина (ЛЦМ), приводящие к реализации вазодилатирующих эффектов нитратов.

1. дефосфорилированию легких цепей миозина (ЛЦМ) с эффектом расслабления гладкомышечных клеток и вазодилатацией сосу­дов

2. блокированию входа кальция в клетку через рецептор-зави­симые кальциевые каналы; поскольку известна роль кальция в сокращении гладкомышечной клетки, эта блокада также приводит в итоге к вазодилатации.

В основе высокой индивидуальной вариабельности аффекта ни­тратов у разных больных могут лежать особенности реализации внут­риклеточного механизма их действия:

1. у больных с высокой эффек­тивностью нитратов, а значит с высокой индивидуальной чувстви­тельностью к их действию - реализуются оба пути внутриклеточного механизма;

2. у больных с низкой эффективностью нитратов, а сле­довательно с низкой индивидуальной чувствительностью к ним - за­действован только 1-й путь внутриклеточного механизма.

Кинетика

Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах. Пример внутрисосудистого метаболизма с участием глутатион-S-трансферазы мы уже рассмотрели. Метаболиты малоактивны, быстро элиминируются. Период полувыведения (Т1/2) при внутривен­ном и сублингвальном применений - несколько минут.

Изосорбида динитрат - более медленная биотрансформация в пе­чени. Образуются активные метаболиты: изосорбида-2-монониграт, изосорбида-5-мононитрат. На основе последнего создан новый препа­рат,

Фармакоднамика:

Нитраты относятся к группе периферических вазодилататоров, и прежде всего, - венодилататоров.

I. Периферическая венодилатация приводит к депонированию крови на периферии и снижению венозного возврата крови к правым отделам сердца. В результате этого происходит снижение давления наполнения (КДД) правого, а затем и левого желудочка. Как итог - уменьшение напряжения стенки миокарда

1. со снижением потребности миокарда в кислороде,

2. увеличение коронарного кровоточа за счет снижения сопротивления в коллатералях. Условие для улучшения кровотока в коронарных артериях - сжижение КДД левого желудочка в большей степени, чем снижение диастолоческого давления в аорте (закон Лапласа).

Эта последовательная цепочка гемодинамических эффектов носит название - снижение преднагрузки на миокард.

II. Периферическая артериолодилатация - менее выражена, чем венодилатация. Расширение резистивных сосудов - артериол - приво­дит к снижению общего периферического сопротивления (ОПСС) со снижением артериального давления (САД). В результате происходит снижение постнагрузки на миокард. Препараты изосорбида динитрата вызывают более выраженный гипотензивный эффект, чем препараты нитроглицерина.

III. Нитраты обладают прямым коронародилатирующим эффектом на крупные коронарное артерии. Спектр действий широк:

1. Расширяет нормальные коронарные артерии.

2. Дилатирует венечные артерии, пораженные атеросклерозом с сужением просвета сосуда до 60%; и практически эффект отсутствует при субтотальных (> 60%) и тоталь­ных стенозах.

3. Мощное антивазоспастическое действие.

4. Усиление коллатерального кровотока - снятие спазма коронарных со­судов приводит к увеличению функционирующих коллатералей.

Внутрикоронарное введение нитроглицерина не применяется из-за развития синдрома обкрадывания.

Фармакодинамические действия дополнительного значения:

IV. Нитраты ингибируют агрегацию тромбоцитов (тормозят образование тромбоцитарного тромбоксана А2), что приводит к улучше­нию микроциркуляции, в том числе миокарда.

V. Расширяют церебральные вены.

VI. Венодилатация в системе легочной артерии со снижением на 30-35% сосудистого сопротивления в легких. Таким образом, положительный эффект при легочной гипертензии.

VII. Нитроглицерин при сублингвальном приеме оказывает бронходилатирующий эффект.

VШ. Неспецифические действия: расслабление желчных путей, снижение тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки.

Таким образом, в реализации антиангинального эффекта, нитратов задействованы следующие фармакодинамические действия: сниже­ние преднагрузки и постнагрузки на миокард со снижением потреб­ности миокарда в кислороде; увеличение коронарного кровотока; улучшение микроциркуляции миокарда.

Показания к назначению:

1. Спонтанная стенокардия (в основе лежит вазоспазм коронарных сосудов).

2. Классическая стенокардия (в основе лежит атеросклероз).

3. Прогрессирующая стенокардия - в/венное капельное введение.

4. Острый инфаркт миокарда - для ограничения зоны инфаркта миокарда.

Побочные действия:

1. Головная боль - самое частое побочное действие нитратов, механизм его - дилатация церебральных вен приводит к нарушению оттока и повышению внутричерепного давления.

2. Ортостатические коллапсы, которые более выражены у больных с выраженным атеросклерозом аорты и в результате - со сниж­енной чувствительностью барорецепторов дуги аорты, а также при патологии вен нижних конечностей.

3. Тахикардия рефлекторного генеза за счет рефлекторной ак­тивации симпатической нервной системы в ответ на падение АД.

4. Метгемоглобинемия (при длительном приеме нитратов).

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Повышение внутричерепного давления.

3. Инсульт.

4. Склонность к ортостатическим коллапсам.

5. Тяжелые анемии.

6. Стеноз аорты.

7. Идиопатический гипертрофический субаорталъный стеноз (ИГСС).

8. Митральный стеноз.

9. Перикардиты.

Причиной для противопоказаний по последним пунктам (6-9) является резкое нарушение гемодинамики на фоне приема нитратов: снижение сердечного выброса вплоть до развития обморочных состояний в результате снижения давления наполнения желудочков под действием препарата.

Классификация нитратов:

I. Лечебные формы нитроглицерина:

1. Короткого действия: нитроглицерин для сублингвального приема, капли Вотчала.

2. Умеренно-пролонгированного действия: сустак, нитронг, сутанит, нитромазь, нитрогранулонг.

3. Пролонгированные препараты: нитродерм, нитродиски.

II. Лечебные формы изосорбида динитрата.

1. Короткого действия: изокет-спрей.

2. Обычного действия: изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), изосорбида-5-мононитрат (мономак, монизид, изомонат).

3. Умеренно-пролонгированного действия: изокет-ретард, изомонат-ретард, динитросорбилонг, изомак-ретард, одикард-ретард,

Характеристика лечебных форм нитроглицерина:

1. Короткого действия:

- нитроглицерин - табл. по 0,5 мг

- масляный раствор нитроглицерина в капс.

- капли Вотчала: 1% раствор нитроглицерина 1 : 9

- 3% спиртовой раствор ментола

- аэрозоль нитроглицерина 0,2 мг - 1 доза

Показание:

1. Купирование приступов стенокардии.

2. Первая помощь (доврачебная) при отеке легких.

Действие нитроглицерина при сублингвальном приеме начинается через 1-3 мин., максимум действия развивается через 6 мин., про­должительность действия 15-30 мин. (в среднем по группе - 23 мин., В.И.Метелица, 1988). По анкете Роуза на выявление стенокар­дии берется более жесткий критерий - 15 мин. Следовательно, боль­ному следует рекомендовать при затяжном приступе повторный прием нитроглицерина не ранее, чем через 5-6 мин. после приема первой таблетки.

Поскольку наиболее частым побочным действием нитроглицерина является развитие головной боли, существуют поэтапные рекомендации поборьбе с этим побочным эффектом:

1. При слабой головной боли – продолжать прием, в результате адаптации сосудов действию нитроглицерина головная боль может пройти.

2. Если головная больне прошла, или изначально была сильной, нетерпимой – рекомендуют принимать нитроглицерин в сочетании с валидолом. Валидол содержит ментол, который повышает тонус церебральныхвен.

3. При отсутствии эффекта - капли Вотчала, которые содержат 3% спиртовый раствор ментола.

Менее эффектен, но возможен прием под язык таблетки молсидомина (корватона).

3. Умеренно-пролонгированногодействия:

1. Нитронг мите -2,5мг; форте -6,5мг (США) 2. Трийнитролонг пл. 1-2-3 кг (Россия) 3. Сусадрин пл. 1-2-3-5 мг (США)	Примечание: В таблице препараты представлены блоками и в порядке убывания антиангинальной эффективности. Наименее эффективен из препаратов нитроглицерина - сустанит; эффект нитрогранулонга в дозе 5,2 мг равен эффекту плацебо и сейчас ставится вопрос о вы­пуске повой формы в дозе не менее 10 мг.
4. Сустак мите- 2,6 мг форте - 6,4 иг (Словения) 5. Нитромак мите - 2,5 мг; форте - 5,4 мг (ФРГ)
6. Нитромазь 2% - 12,5 мм – 7,5 мг (США) 25 мм - 15 мг 50 мм - 30 мг   7. Сустанит мите - 2,6 мг (Польша) форте – 6,5 мг
8. нитрогранулонг - 5,2 мг (Россия)

Показание: профилактика приступов стенокардии,

Большинство препаратов получено методом микрокапсулирования в 60-е годы. Максимум действия нитратов этой группы, выпускаемых в таблетирован- ной форме, через 1 час, продолжительность действия - 4 часа. Нельзя начинать терапию с доз мите, поскольку доказано, что их эффект приравнен к эффекту плацебо у большинства больных. Первая лечебная разовая доза - 1 таблетка форте (или 2 табл. ми­те). Максимальная разовая доза - 3 таблетки форте.

Принимать препараты следует за 20 мин до еды.

Особые рекомендации касаются так называемых трансбукальных форм (тринитролонг, сусадрин, сустабукал), которые выпускаются в виде полимерных пластинок, наклеиваемых на десну над клыками пос­ле еды. Максимум действия препаратов развивается уже через 10 мин, продолжительность действия варьирует у разных больных от 1.5 час до 3 часов и зависит от быстроты рассасывания пластинки (индивидуальные свойства слюны). Эти препараты назначают по прин­ципу "по надобности", то есть перед предстоящей физической или предполагаемой эмоциональной нагрузкой (а не по шаблону - по 1 пл. 3 раза в день). Если на фоне нагрузки все-таки возникает приступ стенокардии, несмотря на приклеенную полимерную пластинку, то рекомендуется слизнуть часть препарата языком, что приво­дит к быстрому купирующему эффекту нитроглицерина.

3. Пролонгированного действия:

Нитродерм- пластыри по 50 мг к 100 мг

Созданы в США в 1982 г. В рекламе было заявлено о продолжительности действия в течение 24 часов. Препарат подучил большую популярность и считался идеальным средством для лечения стенокардии - приклеивается на кожу и не надо глотать внутрь и, самое главное, - обеспечивает протективное действие на миокард в течение суток. Фирма, производящая нитродерм, получила баснословные прибыли от его продажи во всем мире. Однако в последующем после­довала серия разочарований. Сначала в европейских, а затем и в американских лабораториях было показано - продолжительность дейс­твия нитродерма соответствует 10-12часам. Вторая волна разочарова­ний была связана со вскрытием проблемы толерантности (привыкания) к нитратам - при приеме пролонгированных форм более быстро раз­вивается толерантность. Максимум действия препарата – через 2 ча­са.

Артериальные гипертензии

Механизм: В-адреноблокаторы - нейротропные средства центрального и периферического (смешанного) действия:

1. блокада В₂-рецепторов ЦНС - АД, седативное действие

2. блокада В₁-рецепторов сердца - СВ - ¯АД

3. снижение активности ренина

4. увеличение синтеза ПГЕ (простациклина - вазодилататора) через 6-8 недель.

Гипотензивный эффект у большинства больных проявляется через 2 недели, так как этому препятствует высвобождение катехоламинов из надпочечников, ОПСС в ответ на снижение СВ за счет отрицатель­ного инотропного эффекта, задержка Na и воды. В результатеэтих эффектов у 11% больных может проявиться ранний прессорный эффект. Через 2 недели АД снижается, поскольку под действие В-адреноблокаторов повышается чувствительность барорецепторов, сниженная у больных с гипертонической болезнью. Отдаленный гипотензивный эф­фект наблюдается через 6-8 недель терапии за счет увеличенного высвобождения ПГЕ (простациклина), что сопровождается снижением ОПСС, уменьшением реабсорбции Na и воды; в этот период происходит также системное снижение активности симпатической нервной системы.

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием большой медико-социальной значимости в связи с высоким уровнем нетрудоспособности, инвалидности и смертности населения (Е.И.Чазов, 198й, W.B.Kannel е1 а1. 1980) и по данным международного проекта "Моника", осуществленно­го под эгидой ВОЗ, по уровню смертности от ИБС и мозговогоин­сульта наша страна занимает одно на первые мест в мире (WHO, MONIKA projekt, 1987). К сожалению, причина этого кроется в не­достаточно эффективной, нерациональной терапии данного контингента больных. Каковы же основные ошибки, допускаемые практическими врачами?

-до сегодняшнего дня неоправданно применяются препараты с крайне низкой эффективностью - интенкордин, эринит. У большинства больных эффект этих препаратов приравнен к аспекту плацебо, что доказано научными исследованиями. Не рекомендован к применению больных со стенокардией препарат курантил в связи с возможностью проявления синдрома "обкрадывания коронарных артерий" при наличиистенозирующего атеросклероза,

- активнее антиангиналъные препараты назначают в неэффективных дозах по шаблону - по 1 таблетке 3 раза в день. Так, финоптин в разовой дозе 40 мг не имеет достаточного антиангинальногоэф­фекта, необходимо применение разовой дозы 80 мг.

-не проводится индивидуального подборадоз препаратовиколичественного контроляза эффективностью лечения -в результатетерапия сводится к профонации.

-не соблюдаетсясовременная стратегия ввыборе антиангинальных препаратов.

В современнойкардиологии наибольшее значение в антиангинальной терапии имеют3 группы:

1. нитраты

2. b-адреноблокаторы

3. антагонисты кальция

Ниже мы рассмотрим характеристику основных групп антиангинальных препаратов, сведений об эффективных дозах, современной стратегии в выборе антиангинальных препаратов, методах индивиду­ального подбора доз и препаратов, контроля за эффективностью ле­чения.

НИТРАТЫ

История применения нитратов насчитывает более 100 лет. Впервые нитроглицерин был синтезирован а 1646 г. Sobrеrо. В 1967 .г. Brunton описал его применение в виде ингаляций при стенокардии. Фармакологические свойства нитроглицерина в 1879 г. на основе клинических наблюдений описал Murrell в журнале Lancet.

В последние годы существенно пополнились представления о ме­ханизме действия нитратов на клеточном уровне. Если раньше счита­лось, что не существуют нитратные рецепторы, то по современным данным роль нитратных рецепторов играют SH-группы, донаторами ко­торых в организме являются синтезируемые в печени глутатион и цистеин. Без участия SН-групп нитраты циркулируют в кровеносном русле, но не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Соединяясь с SН-группами, нитраты проникают через мембрану гладкомышечных клеток с образованием нестойкого соединения - S-нитрозотиола. Путем восстанови­тельного гидролиза оно дислоцирует с образованием NO (окиси азо­та). NO является наиболее активным в фармакологическом отношении веществом, и фактически идентично эндотелий расслабляющему факто­ру (ЭНРФ) - эндогенному веществу, вырабатываемому в эндотелии со­судов с мощной вазодилататорной активностью. Под действием NО происходит активация гуанилат циклазы с накоплением в клетках гуанозин-3-5-монофосфата (цГМФ). цГМФ вызывает активацию протеинкинаэы-цГМФ, ведущей к:

Рис. 1. Механизмы блокирования нитратами рецептор-зависимого входа Са²⁺ в клетки и дефосфорилирования легких цепей миозина (ЛЦМ), приводящие к реализации вазодилатирующих эффектов нитратов.

1. дефосфорилированию легких цепей миозина (ЛЦМ) с эффектом расслабления гладкомышечных клеток и вазодилатацией сосу­дов

2. блокированию входа кальция в клетку через рецептор-зави­симые кальциевые каналы; поскольку известна роль кальция в сокращении гладкомышечной клетки, эта блокада также приводит в итоге к вазодилатации.

В основе высокой индивидуальной вариабельности аффекта ни­тратов у разных больных могут лежать особенности реализации внут­риклеточного механизма их действия:

1. у больных с высокой эффек­тивностью нитратов, а значит с высокой индивидуальной чувстви­тельностью к их действию - реализуются оба пути внутриклеточного механизма;

2. у больных с низкой эффективностью нитратов, а сле­довательно с низкой индивидуальной чувствительностью к ним - за­действован только 1-й путь внутриклеточного механизма.

Кинетика

Нитроглицерин быстро метаболизируется не только в печени, но и в сосудах. Пример внутрисосудистого метаболизма с участием глутатион-S-трансферазы мы уже рассмотрели. Метаболиты малоактивны, быстро элиминируются. Период полувыведения (Т1/2) при внутривен­ном и сублингвальном применений - несколько минут.

Изосорбида динитрат - более медленная биотрансформация в пе­чени. Образуются активные метаболиты: изосорбида-2-монониграт, изосорбида-5-мононитрат. На основе последнего создан новый препа­рат,

Фармакоднамика:

Нитраты относятся к группе периферических вазодилататоров, и прежде всего, - венодилататоров.

I. Периферическая венодилатация приводит к депонированию крови на периферии и снижению венозного возврата крови к правым отделам сердца. В результате этого происходит снижение давления наполнения (КДД) правого, а затем и левого желудочка. Как итог - уменьшение напряжения стенки миокарда

1. со снижением потребности миокарда в кислороде,

2. увеличение коронарного кровоточа за счет снижения сопротивления в коллатералях. Условие для улучшения кровотока в коронарных артериях - сжижение КДД левого желудочка в большей степени, чем снижение диастолоческого давления в аорте (закон Лапласа).

Эта последовательная цепочка гемодинамических эффектов носит название - снижение преднагрузки на миокард.

II. Периферическая артериолодилатация - менее выражена, чем венодилатация. Расширение резистивных сосудов - артериол - приво­дит к снижению общего периферического сопротивления (ОПСС) со снижением артериального давления (САД). В результате происходит снижение постнагрузки на миокард. Препараты изосорбида динитрата вызывают более выраженный гипотензивный эффект, чем препараты нитроглицерина.

III. Нитраты обладают прямым коронародилатирующим эффектом на крупные коронарное артерии. Спектр действий широк:

1. Расширяет нормальные коронарные артерии.

2. Дилатирует венечные артерии, пораженные атеросклерозом с сужением просвета сосуда до 60%; и практически эффект отсутствует при субтотальных (> 60%) и тоталь­ных стенозах.

3. Мощное антивазоспастическое действие.

4. Усиление коллатерального кровотока - снятие спазма коронарных со­судов приводит к увеличению функционирующих коллатералей.

Внутрикоронарное введение нитроглицерина не применяется из-за развития синдрома обкрадывания.

Фармакодинамические действия дополнительного значения:

IV. Нитраты ингибируют агрегацию тромбоцитов (тормозят образование тромбоцитарного тромбоксана А2), что приводит к улучше­нию микроциркуляции, в том числе миокарда.

V. Расширяют церебральные вены.

VI. Венодилатация в системе легочной артерии со снижением на 30-35% сосудистого сопротивления в легких. Таким образом, положительный эффект при легочной гипертензии.

VII. Нитроглицерин при сублингвальном приеме оказывает бронходилатирующий эффект.

VШ. Неспецифические действия: расслабление желчных путей, снижение тонуса желудочно-кишечного тракта, мочеточников, матки.

Таким образом, в реализации антиангинального эффекта, нитратов задействованы следующие фармакодинамические действия: сниже­ние преднагрузки и постнагрузки на миокард со снижением потреб­ности миокарда в кислороде; увеличение коронарного кровотока; улучшение микроциркуляции миокарда.

Показания к назначению:

1. Спонтанная стенокардия (в основе лежит вазоспазм коронарных сосудов).

2. Классическая стенокардия (в основе лежит атеросклероз).

3. Прогрессирующая стенокардия - в/венное капельное введение.

4. Острый инфаркт миокарда - для ограничения зоны инфаркта миокарда.

Побочные действия:

1. Головная боль - самое частое побочное действие нитратов, механизм его - дилатация церебральных вен приводит к нарушению оттока и повышению внутричерепного давления.

2. Ортостатические коллапсы, которые более выражены у больных с выраженным атеросклерозом аорты и в результате - со сниж­енной чувствительностью барорецепторов дуги аорты, а также при патологии вен нижних конечностей.

3. Тахикардия рефлекторного генеза за счет рефлекторной ак­тивации симпатической нервной системы в ответ на падение АД.

4. Метгемоглобинемия (при длительном приеме нитратов).

Противопоказания:

1. Глаукома.

2. Повышение внутричерепного давления.

3. Инсульт.

4. Склонность к ортостатическим коллапсам.

5. Тяжелые анемии.

6. Стеноз аорты.

7. Идиопатический гипертрофический субаорталъный стеноз (ИГСС).

8. Митральный стеноз.

9. Перикардиты.

Причиной для противопоказаний по последним пунктам (6-9) является резкое нарушение гемодинамики на фоне приема нитратов: снижение сердечного выброса вплоть до развития обморочных состояний в результате снижения давления наполнения желудочков под действием препарата.

Классификация нитратов:

I. Лечебные формы нитроглицерина:

1. Короткого действия: нитроглицерин для сублингвального приема, капли Вотчала.

2. Умеренно-пролонгированного действия: сустак, нитронг, сутанит, нитромазь, нитрогранулонг.

3. Пролонгированные препараты: нитродерм, нитродиски.

II. Лечебные формы изосорбида динитрата.

1. Короткого действия: изокет-спрей.

2. Обычного действия: изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет), изосорбида-5-мононитрат (мономак, монизид, изомонат).

3. Умеренно-пролонгированного действия: изокет-ретард, изомонат-ретард, динитросорбилонг, изомак-ретард, одикард-ретард,

Характеристика лечебных форм нитроглицерина:

1. Короткого действия:

- нитроглицерин - табл. по 0,5 мг

- масляный раствор нитроглицерина в капс.

- капли Вотчала: 1% раствор нитроглицерина 1 : 9

- 3% спиртовой раствор ментола

- аэрозоль нитроглицерина 0,2 мг - 1 доза

Показание:

1. Купирование приступов стенокардии.

2. Первая помощь (доврачебная) при отеке легких.

Действие нитроглицерина при сублингвальном приеме начинается через 1-3 мин., максимум действия развивается через 6 мин., про­должительность действия 15-30 мин. (в среднем по группе - 23 мин., В.И.Метелица, 1988). По анкете Роуза на выявление стенокар­дии берется более жесткий критерий - 15 мин. Следовательно, боль­ному следует рекомендовать при затяжном приступе повторный прием нитроглицерина не ранее, чем через 5-6 мин. после приема первой таблетки.

Поскольку наиболее частым побочным действием нитроглицерина является развитие головной боли, существуют поэтапные рекомендации поборьбе с этим побочным эффектом:

1. При слабой головной боли – продолжать прием, в результате адаптации сосудов действию нитроглицерина головная боль может пройти.

2. Если головная больне прошла, или изначально была сильной, нетерпимой – рекомендуют принимать нитроглицерин в сочетании с валидолом. Валидол содержит ментол, который повышает тонус церебральныхвен.

3. При отсутствии эффекта - капли Вотчала, которые содержат 3% спиртовый раствор ментола.

Менее эффектен, но возможен прием под язык таблетки молсидомина (корватона).

3. Умеренно-пролонгированногодействия:

1. Нитронг мите -2,5мг; форте -6,5мг (США) 2. Трийнитролонг пл. 1-2-3 кг (Россия) 3. Сусадрин пл. 1-2-3-5 мг (США)	Примечание: В таблице препараты представлены блоками и в порядке убывания антиангинальной эффективности. Наименее эффективен из препаратов нитроглицерина - сустанит; эффект нитрогранулонга в дозе 5,2 мг равен эффекту плацебо и сейчас ставится вопрос о вы­пуске повой формы в дозе не менее 10 мг.
4. Сустак мите- 2,6 мг форте - 6,4 иг (Словения) 5. Нитромак мите - 2,5 мг; форте - 5,4 мг (ФРГ)
6. Нитромазь 2% - 12,5 мм – 7,5 мг (США) 25 мм - 15 мг 50 мм - 30 мг   7. Сустанит мите - 2,6 мг (Польша) форте – 6,5 мг
8. нитрогранулонг - 5,2 мг (Россия)

Показание: профилактика приступов стенокардии,

Большинство препаратов получено методом микрокапсулирования в 60-е годы. Максимум действия нитратов этой группы, выпускаемых в таблетирован- ной форме, через 1 час, продолжительность действия - 4 часа. Нельзя начинать терапию с доз мите, поскольку доказано, что их эффект приравнен к эффекту плацебо у большинства больных. Первая лечебная разовая доза - 1 таблетка форте (или 2 табл. ми­те). Максимальная разовая доза - 3 таблетки форте.

Принимать препараты следует за 20 мин до еды.

Особые рекомендации касаются так называемых трансбукальных форм (тринитролонг, сусадрин, сустабукал), которые выпускаются в виде полимерных пластинок, наклеиваемых на десну над клыками пос­ле еды. Максимум действия препаратов развивается уже через 10 мин, продолжительность действия варьирует у разных больных от 1.5 час до 3 часов и зависит от быстроты рассасывания пластинки (индивидуальные свойства слюны). Эти препараты назначают по прин­ципу "по надобности", то есть перед предстоящей физической или предполагаемой эмоциональной нагрузкой (а не по шаблону - по 1 пл. 3 раза в день). Если на фоне нагрузки все-таки возникает приступ стенокардии, несмотря на приклеенную полимерную пластинку, то рекомендуется слизнуть часть препарата языком, что приво­дит к быстрому купирующему эффекту нитроглицерина.

3. Пролонгированного действия:

Нитродерм- пластыри по 50 мг к 100 мг

Созданы в США в 1982 г. В рекламе было заявлено о продолжительности действия в течение 24 часов. Препарат подучил большую популярность и считался идеальным средством для лечения стенокардии - приклеивается на кожу и не надо глотать внутрь и, самое главное, - обеспечивает протективное действие на миокард в течение суток. Фирма, производящая нитродерм, получила баснословные прибыли от его продажи во всем мире. Однако в последующем после­довала серия разочарований. Сначала в европейских, а затем и в американских лабораториях было показано - продолжительность дейс­твия нитродерма соответствует 10-12часам. Вторая волна разочарова­ний была связана со вскрытием проблемы толерантности (привыкания) к нитратам - при приеме пролонгированных форм более быстро раз­вивается толерантность. Максимум действия препарата – через 2 ча­са.

Характеристика лечебных форм ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТА

1. Изокет-спрей - для купирования приступов стенокардии
2. Обычной продолжительности действия (4 часа): изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, кардикет) табл. по 10 - 20 - 30 мг изосорбида-5-мононитрат табл. по10-20-40-50 мг мономак (ФРГ) табл. по 20 - 40 мг монозид (ФРТ) табл. по 20 - 40 мг изомонат (ФРТ) табл. по 20 мг
3.Умеренно-пролонгированные препараты: изокет-ретард (ФРТ) капс. по 60 мг изомонат-ретард (ФРГ) капс. по 60 мг динитросорбилонг (Россия) полим. пл. по 20 - 40 мг	мах - через 1 час до 8-10 часов продолжительность действия
Изомак-ретард (ФРГ) капс. по 40 мг изосорб-ретард калс. по 20 мг (Словения) оликард-ретард (ФРГ) капс. по 40-60 мг (пролонгированная форма изосорбида-5-мононитрата)	мах - через 2 ч продолжительность действия -4-6 ч продолжительостъ действия у разных больных варьирует с 6 ч до 24 час.

Препараты изосорбида динитрата вызывают аналогичные пре­паратам нитроглицерина фармакодинамические действия, имеют те же показания и противопоказания. Рассмотрим только их особенности:

1. Лечебные формы изосорбида динитрата являютсяэталонными препаратами в группе нитратов - это наиболее эффективные формы нитратов. Именно им отдается предпочтение в лечении больных ИВС, когда назначаются нитраты. И в научных исследованиях с изосорбидом динитрата сравнивают все остальные нитраты насколько они ус­тупают их антиангинальному, антиишемическому эффекту.

2. Периферическая артериолодилатация более выражена, и, следовательно, они обладают более выраженным гипотензивным эффектом. Поэтому более осторожно следует назначать при гипотонии.

3. Обладают более выраженным положительным инотропным эффек­том в связи с большим влиянием на постнагрузку в сравнении с пре­паратами нитроглицерина. В связи с этим применяются для лечения сердечной недостаточности в качестве альтернативной группы сердечным гликозидам и ингибиторам АПФ, чаще в виде дополнительной терапии к препаратам 1-ой линии (ингибиторы АПФ, диуретики, сер­дечные гликозиды).

4. Изосорбид-5-мононитрат является уже активным метаболитом изосорбида динитрата, поэтому при приеме препарат не метаболизируется в печени и в чистом виде выводится почками - осторожно при почечной недостаточности.

Возникает вопрос - обладают ли нитраты синдромом отмены? Следует дать утвердительный ответ на этот вопрос. Но это особое частное проявление синдрома отмены - синдром "отрицательного пос­ледействия". Для него характерно развитие отрицательного эффекта после первоначального периода положительного действия одной дозы препарата (В.И.Метелица, 1986, 1996). Если по завершении продолжительности действия нитратов (через 4 часа) больной продолжает интенсивную физическую нагрузку, у него резко повышена возмож­ность ишемии миокарда с развитием депрессии сегмента SТ на ЭКГ. В связи с этим необходимо за 2 часа до окончания их действия назна­чить препараты другой группы (b-адреноблокаторы, антагонисты кальция) для защиты миокарда на этот опасный период для больного.

Стабильность эффекта при курсовом приеме нитратов

В многочисленных научных исследованиях доказано развитие то­лерантности к действию нитратов (привыкание, ускользание эффек­та). Это касается и антиангинального эффекта и эффективности при лечении сердечной недостаточности. Толерантность развивается: че­рез 1 месяц - у 27% больных, через 2 месяца - у 36%, и через 3 месяца - у 58% больных.

Описаны случаи:

1. Тахифилаксии - быстрое развитие толерант­ности после приема больным нескольких доз препарата. Например, 100 мг мономака могут вызвать развитие толерантности через 20-24 часа у некоторых больных по данным литературы.

2. Перекрестной толерантности к сублингвальному нитроглицерину.

Причины толерантности не связаны с кинетикой препарата. В исследованиях показано - на фоне снижения толерантности к физической нагрузке (ТФН) концентрация препарата сохранялась высокой. Но чем дольше поддерживается постоянно высокая концентрация в крови, тем быстрее развивается толерантность. Именно поэтому на пролонгированные формы нитратов привыкание возникает намного быстрее. Основной причиной считают истощение запасов сульфгидрильных (SН) групп, играющих роль нитратных рецепторов, Н в отсутствии которых нитраты не могут проникнуть внутрь гладкомышечных клеток и оказать свое фармакологическое действие. Дополнительное значение имеет активация симпато-адреналовой системы и ренин-ангиотензивной системы в ответ на снижение постнагрузки (АД) в результате периферической артериолодилатации, а также некоторое снижение функции почек под действием нитратов. Истощение запасов SН групп требует перерыва в лечении для восполнения этих запасов.