Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.

Циклические АМФ и ГМФ как вторичные посредники.

Гормоны, связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАТ, Са²⁺, NO.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А

Активация протеинкиназы С

• Повышение концентрации Са²⁺ в цитозоле клетки увеличивает скорость взаимодействия Са²⁺ с неактивным цитозольным ферментом протеинкиназой С (ПКС) и белком кальмо-дулином, таким образом сигнал, принятый рецептором клетки, раздваивается.
• Связывание протеинкиназы С с ионами кальция позволяет ферменту вступать в кальций-опосредованное взаимодействие с молекулами "кислого" фосфолипида мембраны, фосфатидилсерина (ФС). Диацилглицерол, занимая специфические центры в протеинкиназе С, ещё более увеличивает её сродство к ионам кальция.
• На внутренней стороне мембраны образуется ферментативный комплекс - [ПКС][Са²⁺] [ДАГ][ФС] - активная протеинкиназа С, фосфорилирующая специфические ферменты по серину и треонину.

Ион кальция служит посредником множества клеточных реакций, в том числе секреторных процессов и пролиферации .

Концентрация ионов кальция в межклеточной жидкости примерно 10^{-3 М, а в цитоплазме клеток около 10-7}М. Это обусловлено быстрым выводом кальция из клеток и поглощением его во внутриклеточных кальциевых депо. Обобщенную для разных типов клеток схему кальциевого обмена см на рис схема кальциевого обмена .

Выявлено два типа передачи сигнала при посредстве ионов кальция.

Первый из них осуществляется в электро-возбудимых, приимущественно нервных клетках. В них деполяризация плазматической мембраны вызывает поглощение нервным окончанием кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы что приводит к секреции нейромедиатора

Второй способ передачи сигнала при посредстве ионов кальция осуществляется практически во всех типах эукариотических клеток. При этом сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, что приводит к синтезу вторичных посредников , высвобождению ионов кальция из внутриклеточных депо , активации эффекторных ферментов и запуску кальций-опосредованных внутриклеточных реакций.

Кальмодулин- это широко распространенный белок, встречающийся в немышечных и гладкомышечных клетках, где он функционирует в качестве первичного внутриклеточного рецептора Ca ²⁺. Кальмодулин - очень консервативный белок, относящийся к суперсемейству Ca-связывающих белков , использующих один и тот же Ca-связывающий структурный домен . К этому семейству относятся также тропонин C , регуляторные легкие цепи миозина . В отличие от других членов семейства кальмодулин в ответ на кальциевый сигнал может связываться с множеством различных белков- мишеней и регулировать их активность. ).

Кальмодулин это консервативный одиночный полипептид, имеющий четыре высокоаффинных Са2+-связывающих центра. Кислый белок состоит из спиральной полипептидной цепи с -я Са2+-связывающими EF-hand. Сродство отдельных Са2+-связывающих участков 10-⁶-10-⁵М. Са2+ связывается кооперативно, так, что связывание первого Са2+ увеличивает сродство соседнего участка. Это делает белок чувствительным к малым изменениям Са2+. Аллостерическая активация кальмодулина кальцием аналогична активации А-киназы циклическим АМР. Отличие состоит в том, что комплекс Са2+-КМ сам по себе не обладает ферментативной активностью и действует, связываясь с другими белками. В некоторых случаях КМ служит постоянной регуляторной субъединицей ферментного комплекса (например, киназа фосфорилазы), но чаще всего связывание Са2+ ведет к присоединению КМ к различным белкам-мишеням, приводя к изменению их активности. Взаимодействуя с КМ, Ca2+ может изменять активность около 100 ферментов. К числу мишеней, регулируемых Са2+-КМ комплексом , относятся Са2+/КМ-зависимые протеинкиназы . В отсутствии связанного Ca2+ центральная спираль экранирована концевыми спиралями. Связывание Са2+ вызывает конформационные изменения, так, что происходит экспонирование гидрофобных участков терминальных и центральной спиралей. КМ связавший Са2+ связывается с высоким сродством с белком-мишенью (Kд ~10^-9 мол/л). Для образования комплекса центральные остатки соединительного района разматываются из альфа спирали чтобы образовать петлю (шарнир), который позволяет молекуле обернуться вокруг белка-мишени. N и C терминальные области сближаются друг с другом и их гидрофобные поверхности связываются с ним подобно двум рукам, удерживающим канат. Это способствует тому, что альфа спиральная последовательность мишени попадает в центр гидрофобного туннеля. Следствием этого является сильное изменение конформации белка-мишени. Как только концентрация Са2+ падает, комплекс диссоциирует, инактивируя белок.

Альдостерон - наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола. Минералокортикоиды вызывают усиление канальцевой реабсорбции катионов натрия, анионов хлора и усиливают канальцевую экскрецию катионов калия и способствуют переходу жидкости и натрия из сосудистого русла в ткани.

вазопрессин - гормон гипоталамуса, который накапливается в задней доле гипофиза и оттуда секретируется в кровь. Секреция увеличивается при повышенииосмолярностиплазмы крови и при уменьшении объёма внеклеточной жидкости. Вазопрессин увеличиваетреабсорбциюводы почкой, повышая концентрацию мочи и уменьшая её объём.

ренин, протеолитический фермент, катализирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I; превращается в ангиотензин II; стимулирует синтез и секрецию альдостерона; ангйотензин II вызывает сужение сосудов периферических артерий; альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+

Основным механизмом возникновения гипертонической болезни является нервный механизм. Длительные и сильные напряжения нервной системы вызывают застойные очаги возбуждения в клетках коры головного мозга. Сначала это приводит к временным, затем к постоянным спазмам мелких сосудов и к повышению диастолического давления. Увеличивается нагрузка на левый желудочек сердца, и следовательно, повышается систолическое давление. В результате длительных спазмов артериол в сосудах развиваются склеротические изменения, что способствует сохранению и дальнейшему развитию гипертонии.

Предсердный натрийуретический пептид— пептидный гормон, секретируемый кардиомиоцитами и являющийся мощным вазодилятатором. Предсердный натрийуретический пептид принимает участие в регуляции водно-электролитного обмена и метаболизма жировой ткани, синтезируется в мышечных клетках предсердий в ответ на повышение кровяного давления. Предсердный натрийуретический пептид снижает объем воды и концентрацию натрия в сосудистом русле

Предсердный натрийуретический пептид связывается со специфическим набором рецепторов (рецепторы ПНП). Присоединение агониста к данным рецепторам вызывает снижение объема циркулирующей крови и системного артериального давления. При этом наблюдается активация липолиза и снижение реабсорбции натрия в почечных канальцах. Эффект предсердного натрийуретического пептида противоположен действию на организм ренин-ангиотензиновой системы.

Инсулин. Функции поджелудочной железы: Экзокринная функция заключается в синтезе и секреции пищеварительных ферментов.
Эндокринную функцию выполняют клетки островковой части
- В-клетки. - синтезируется - инсулин.
- А-клетки - глюкагона.
- D-клетках- соматостатин.
- F-клетки секретируют панкреатический полипептид.
Инсулин –Состоит из двух полипептидных цепе. предшественником инсулина является препроинсулин, который в результате гидролиза превращается в проинсулин.. Превращение неактивного проинсулина в активный инсулин происходит путем частичного протеолиза. В результате действия специфических протеаз образуется инсулин и С-пептид.
Клетками – мишенями для инсулина являются клетки печени, жировой и мышечной тканей.
Основным регулятором синтеза инсулина является глюкоза. Она стимулирует экспрессию гена инсулина.активирует секрецию инсулина, вызывая быстрое освобождение инсулина из секреторных гранул.
Процесс секреции инсулина кальций – зависимый и при дефиците ионов кальция секреция инсулина снижается

^ Метаболические эффекты инсулина
- Инсулин увеличивает транспорт глюкозы в клетках
- Индукция синтеза глюкокиназы в клетках печени.
- Усиление гликолиза
- Стимуляция превращения глюкозы в жиры.
- Стимулирует синтез жиров;
- Тормозит липолиз.
- Увеличение транспорта аминокислот в клетки;
- Активация синтеза белка.
Глюкагон - одноцепочечный полипептид. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерханса, в нейроэндокринных клетках кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов. стимулирует мобилизацию основных энергоносителей - углеводов и жиров

Инсулинзависимый сахарный диабет - заболевание, вызываемое разрушением р-клеток островков Лангерханса поджелудочной железы.развивающихся в результате относительного дефицита инсулина, возникающего вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина, а также повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клетки-мишени

Изменения метаболизма при сазарном диабетеПри сахарном диабете соотношение инсулин/глюкагон снижено. При этом ослабевает стимуляция процессов депонирования гликогена и жиров, и усиливается мобилизация запасов энергоносителей. Печень, мышцы и жировая ткань даже после приёма пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.

Для всех форм диабета характерно повышение концентрации глюкозы в крови.После приёма пищи концентрация глюкозы может достигать 300-500 мг/дл и сохраняется на высоком уровне в постабсорбтивном периоде. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови обусловлено снижением скорости использования глюкозы тканями вследствие недостатка инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях-мишенях.

К характерным признакам сахарного диабета относят повышение концентрации в крови кетоновых тел - кетонемия. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную ёмкость крови и вызывает ацидоз. Ещё один характерный признак СД- повышенный уровень в крови ли-попротеинов.

При сахарном диабете дефицит инсулина приводит к снижению скорости синтеза белков в организме и усилению распада белков. Это вызывает повышение концентрации аминокислот в крови. Аминокислоты поступают в печень и дезаминируются. Высокие концентрации глюкозы, кетоновых тел, мочевины требуют усиленной экскреции их из организма. Поскольку концентрационная способность почек ограничена, резко увеличивается выделение большого количества воды, в результате чего может наступить обезвоживание организма.

Нарушения обмена углеводов, жиров и белков при сахарном диабете могут приводить к развитию коматозных состояний (острые осложнения). Диабетическая кома проявляется в резком нарушении всех функций организма с потерей сознания. Основные предшественники диабетической комы - ацидоз и дегидратация тканей

Гормоны щитовидной железы. В щитовидной железе синтезируются гормоны - йодтиронины. К ним относят 3,5,3'-трийодтиронин и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин. Йодтиронины участвуют в регуляции многих процессов метаболизма, развития, клеточной дифференцировки, в регуляции экспрессии генов.

Йодтиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина в фолликулах щитовидной железы. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее поступает в аппарат Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и где происходит йодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов происходит в несколько этапов: транспорт йода в клетки щитовидной железы; окисление йода; йодирование остатков тирозина; образование йодтиронинов; транспорт йодтиронинов в кровь.

Скорость синтеза и секреции йодтиронинов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной связи. Стимулом для повышения секреции тиреолиберина и тиреотропина служит снижение концентрации йодтиронинов в крови.

Клетки-мишени йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов к этим гормонам – 1. находятся в ядре участвуя в регуляции экспрессии генов. Другие рецепторы расположены в плазматической мембране клеток, обеспечивают связывание гормонов для удержания их у клетки.

При физиологической концентрации йодтиронинов их действие проявляется в ускорении белкового синтеза, стимуляции процессов роста и клеточной дифференцировки. В печени йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных кислот. В печени и жировой ткани Т₃ повышает чувствительность клеток к действию адреналина. В физиологических концентрациях Т₃ увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и увеличение мышечной массы.

Гипотиреоз у новорождённыхприводит к развитию кретинизма, задержкой умственного развития. Обычно гипотиреоз связан с недостаточностью функции щитовидной железы, но может возникать и при заболеваниях гипофиза и гипоталамуса. Наиболее тяжёлые формы гипотиреоза, сопровождающиеся слизистым отёком кожи и подкожной клетчатки- "микседема". снижение частоты сердечных сокращений, вялость, сонливость, непереносимость холода, сухость кожи. Эти симптомы развиваются вследствие снижения основного обмена, скорости гликолиза, мобилизации гликогена и жиров, потребления глюкозы мышцами, уменьшения мышечной массы и снижения теплопродукции.

Увзрослых людей частой причиной гипотиреоза является хронический аутоиммунный тиреоидит, приводящий к нарушению синтеза йодтиронинов (зоб Хашимото).

Гипотиреоз может быть результатом недостаточного поступления йода в организм - эндемический зоб.Эндемический зоб часто встречается у людей, в районах, где содержание йода в воде и почве недостаточно. Если поступление йода в организм снижается (ниже 100 мкг/сут), то уменьшается продукция йодтиронинов, что приводит к усилению секреции ТТГ, под влиянием которого происходит компенсаторная гиперплазия щитовидной железы, но продукция йодтиронинов при этом не увеличивается.

Гипертиреоз возникает вследствие повышенной продукции йодтиронинов. Диффузный токсический зоб(базедова болезнь) - наиболее распространённое заболевание щж. увеличение размеров щитовидной железы, повышение концентрации йодтиронинов в 2-5 раз и развитие тиреотоксикоза. увеличение основного обмена, учащение сердцебиений, мышечная слабость, снижение массы тела, потливость, повышение температуры тела, тремор и пучеглазие.

Гормоны коры надпочечников

Надпочечники – железы внутренней секреции, в которых выделяют корковое и мозговое вещество. В корковом слое синтезируется гормоны стероидной природы, в мозговом веществе вырабатываются гормоны, производные аминокислот.
Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды):
1. Глюкокортикоиды
Основной глюкокортикоид человека – кортизол
Мишенями для глюкокортикоидов являются клетки печени, почек, лимфоидной, соединительной, мышечной, жировой тканей.
- стимуляция глюконеогенеза
- стимуляция липолиза в конечностях;
- стимулируют синтез белков в печени;
- повышают реабсорбцию натрия в почечных канальцах;

2. Минералокортикоиды
Наиболее активный минералокортикоид – альдостерон
Клетками – мишенями а являются клетки дистальных извитых почечных канальцев и клетки собирательных трубочек.
1. Повышение реабсорбции ионов натрия в клетки почечных канальцев;
2. Увеличение секреции ионов калия в первичную мочу.

Нарушение секреции гормонов коры надпочечников.
1.
Аддисонова болезнь («бронзовая болезнь»)– эндокинная болезнь обусловленная разрушением надпочечников или снижением их функции с возникающим в результате дефицитом гормонов надпочечников.
Признаки:-снижается устойчивость к стрессовым ситуациям;-отмечается гипогликемия;нарушение водно – солевого обмена (потеря Na+, накопление К+ );мышечная слабость;пигментация;
2. Гиперсекреция:
Болезнь Иценко-Кушинга - заболевание, при котором в гипофизе вырабатывается избыточное количество АКТГ), регулирующего работу надпочечников. Они увеличиваются в размере и усиленно вырабатывают свои гормоны .Признаки:- гипергликемия;-повышение АД;-повышение ионов Na+ в крови;- понижение ионов К+ в крови

Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; производные пирокатехина. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин (допамин). Катехоламины прямо или косвенно повышают активность эндокринных желез, стимулируют гипоталамус и гипофиз. При любой напряженной работе, особенно физической, содержание в крови катехоламинов увеличивается. Это приспособительная реакция организма к нагрузке любого рода. И чем более выражена реакция, тем лучше организм приспосабливается, тем быстрее достигается состояние тренированности. При интенсивной физической работе повышение температуры тела, учащение сердцебиения и др. вызвано выделением в кровь большого количества катехоламинов. Адреналин, его называют «гормоном страха» из-за того, что при испуге, сердце начинает биться чаще. Выброс адреналина происходит при любом сильном волнении или большой физической нагрузке. Адреналин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, усиливает распад углеводов (гликогена) и жиров, вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек; в меньшей степени сужает сосуды скелетной мускулатуры. Артериальное давление под действием адреналина повышается. Если человек испуган или взволнован, то его выносливость резко повышается. Норадреналин называют «гормоном ярости», т.к. в результате выброса в кровь норадреналина всегда возникает реакция агрессии, значительно увеличивается мышечная сила. Его секреция и выброс в кровь усиливаются при стрессе, кровотечениях, тяжелой физической работе и других ситуациях, требующих быстрой перестройки организма. Так как норадреналин оказывает сильное сосудосуживающее действие, его выброс в кровь играет ключевую роль в регуляции скорости и объема кровотока. Если от адреналина лицо человека бледнеет, то от норадреналина — краснеет. Дофамин вызывает повышение сердечного выброса, оказывает вазоконстрикторное действие, улучшает кровоток и пр., стимулирует распад гликогена и подавляет утилизацию глюкозы тканями. Дофамин вызывает повышение концентрации глюкозы в крови. Он участвует в регуляции образования гормона роста, в торможении секреции пролактина.

Мозговой слой надпочечников вырабатывает гормоны, относящиеся к катехоламинам. Основной гормон – адреналин, вторым по значимости является предшественник адреналина – норадреналин.

Адреналин поступает в кровь постоянно, при кровопотере, стрессе, мышечной деятельности происходит увеличение его образования и выделения в кровь.

Возбуждение симпатической нервной системы приводит к повышению поступления в кровь адреналина и норадреналина. Адреналин влияет на углеродный обмен, ускоряет расщепление гликогена в печени и мышцах, расслабляет бронхиальные мышцы, угнетает моторику жкт, повышает возбудимость и сократимость сердечной мышцы. Он повышает тонус кровеносных сосудов, действует сосудорасширяюще. усиливает работоспособность скелетных мышц.

Биосинтез катехоламинов происходит в цитоплазме и гранулах клеток мозгового слоя надпочечников. В одних гранулах содержится адреналин, в других норадреналин, а в некоторых - оба гормона. При стимуляции содержимое гранул высвобождается во внеклеточную жидкость.

Адреналин взаимодействует как с α-, так и с β-рецепторами; норадреналин в физиологических концентрациях взаимодействует с α-рецепторами.

Гормоны паращитовидных желез. Химическая природа. Биологическая роль. Изменения метаболизма при гипо- и гиперпаратиреозе.

Паратгормон синтезируется в паращитовидных железах и состоит из 84 аминокислотных остатков. Гормон хранится в секреторных гранулах. Секреция ПТГ регулируется уровнем кальция в крови: при снижении концентрации кальция происходит выделение гормона.
Рецепторы для ПТГ расположены на поверхности клеток почек и костной ткани
Эффекты гормона напралены на повышение концентрации ионов кальция и снижение концентрации фосфатов в крови.
В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах, что ведет к уменьшению потерь кальция. Реабсорбция фосфатов наоборот уменьшается.
ПТГ стимулирует образование кальцитриола из витамина Д3. Кальцитриол усиливает всасывание кальция в кишечнике.
При связывании ПТГ с рецепторами клеток костной ткани их активность увеличивается: ускоряется образование щелочной фосфатазы, коллагеназы, которые вызывают распад костного матрикса. При этом происходит выход кальция и фосфатов из кости.

Избыточная секреция ПТГ приводит к усилению реабсорбции кальция и выведения фосфатов, уровень кальция в крови увеличивается. Это проявляется мышечной слабостью, быстрой утомляемостью. Повышается риск возникновения переломов костей, образования камней в почках.
Недостаточность паращитовидных желез проявляется гипокальциемией, повышением нервно-мышечной проводимости, судорожным синдромом.

Кальцитонин – полипептид, состоящий из 32 аминокислот. Образуется в С-клетках паращитовидных желез и К-клетках щитовидной железы.
По своему действию является антагонистом паратгормона. Клетками-мишенями для данного гормона являются клетки почек, костной ткани.
Калицитонин снижает канальцевую реабсорцию кальция в почках. Активность остеокластов под действием кальцитонина снижается, что ведет к уменьшению распада костного матрикса.
Скорость секреции кальцитонина зависит от уровня эстрогенов. При недостатке эстрогенов секреция кальцитонина снижается, что может привести к развитию остеопороза

Клетки-мишени и клеточные рецепторы гормонов.

Начальный этап в действии гормона на клетку-мишень - взаимодействие гормона с рецептором клетки. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.