Механизм действия местных анестетиков.
Фармакокинетика. Всасывание местных анестетиков в месте введения зависит от нескольких факторов, включающих дозу, место введения, присутствие сосудосуживающих агентов, таких, как адреналин, наконец, физико-химическими и фармакологическими свойствами препарата. Например, более быстрое всасывание анестетика происходит при введении в область с высокой сосудистой плотностью, например, слизистая трахеи. Сосудосуживающие средства замедляют всасывание местных анестетиковза счет снижения регионального кровотока.
Метаболизм и выведение: превращаются в печени или плазме в водорастворимые метаболиты и выводятся с мочой.
Большинство известных местных анестетиков сравнительно мало растворимы в воде и поэтому для целей клинического применения они готовятся ввиде растворимой гидрохлоридной соли (так называемая "ионизированная форма"). Вследствие присутствия азота в амидной группе все вещества являются основаниями. В тканях со щелочной средой (рН=7,4) освобождается свободное ионизированное основание, хорошо растворимое в липидах, которое легко проникает через мембраны и оказывает анестезирующее действие. Пропорции ионизированной (кислотной, водорастворимой) и неионизированной (основание) форм во многом зависит от рН среды: чем выше рН, тем больше доля неионизированных составляющих и тем более выражен эффект местных анестетиков. В кислой среде местные анестетики малоэффективны, т.к. не переходят в основания и плохо проникают через мембраны клеток. В очаге воспаления - среда кислая, поэтому нельзя вводить местные анестетики в очаг воспаления, а необходимо его обкалыватьпо здоровой ткани.
Фармакодинамика(механизм действия) местных анестетиков.
Основной механизм заключается в блокаде генерации и проведения нервного импульса. Легковозбудимая мембрана аксона нерва поддерживает трансмембранный потенциал, равный от 90 до 60 мВт. В процессе возбуждения, натриевые каналы открываются и быстрый вход натрия в клетку приводит к деполяризации мембраны (40 мВт). Как результат деполяризации, натриевые каналы закрываются, а калиевые открываются. Выход калия из клетки реполяризует мембрану до потенциала 95 мВт; реполяризация возвращает натриевые каналы в исходный уровень. Ионные градиенты поддерживаются работой натрий-калиевого насоса. Местные анестетики проникают внутрь мембраны и связываются со специфическими рецепторами рядом с внутриклеточным окончанием ионного канала, при этом "+" -заряженная N+ катионная головка молекулы местного анестетика взаимодействует с анионным центром ("-" -заряд) и блокируют их,что нарушает транспорт натрия через мембрану. Оставшаяся часть молекулы анестетика ионизирует мембрану, нарушая проницаемость для ионов натрия и калия, в результате снижается проведение возбуждения. Действие местных анестетиков обратимое, т.е. после определенного времени возбудимость нервных окончаний восстанавливается. При действии местного анестетика в первую очередь отключаются:
· тонкие не миелинезированные волокна типа С, проводящее болевую чувствительность.
· тактильные ощущения исчезают позднее при блокаде миелинезированных волокон типа А.
· в последнюю очередь происходит блокада двигательных волокон.
Таким образом, исчезновение чувствительности происходит в следующей последовательности; болевая, вкусовая, температурная, тактильная.
Механизм блокирующего действия определяется анестезиоформной или фармакоформной группой. Эта группа, которая определяет фармакологическую активность соединений. Химическая структура имеет три основных фрагмента:
1. Ароматическое кольцо.
2. Промежуточную цепь.
3. Аминогруппу.
Ароматическая группа обладает липофильностыо и отвечает за:
1) силу и избирательность местно-анетсезирующегно действия;
2) липоидотропность;
3) взаимодействие с мембранами.
Ароматическую группу называют анестезийоформной группой, поскольку именно она проникает через клеточную мембрану нервного волокна и определяет наличие местноанестезирующего эффекта веществ.
Промежуточная группа отвечает за:
1) стойкость; 2) продолжительность действия местного анестетика (чем меньше радикалов, тем длительнее действие местного анестетика).
Эфирные связи крайне нестабильны и все эфирные анестетики легко гидролизуются и в растворе, и во время инъекции, и в плазме. Так как этот процесс протекает достаточно быстро, эфирные анестетики отличаются низкой токсичностью, но и слабым кратковременным эффектом. В отличие от амидных анестетиков, которые гораздоболее стабильны.
Аминогруппа отвечает за гидрофильность (растворимость в воде) местного анестетика:
А - эфирная связь; В - амидная связь
Вазоконстрикторы: адреналин, мезатон, норадреналин, левонорнефрин, вазопрессин, фелипресин.
Положительные свойства вазоконстрикторов: снижают токсичность действия анестетика, способствуют его депонированию, пролонгируют действие анестетика, меньшее кол-во препарата применяется, минимальное кровотечение в месте анестезии, снижает аллергизацию.
Отрицательные свойства вазоконстрикторов: уменьшение питания тканей, возможность вторичного кровотечения, повышение артериального давления, тахикардия, аритмии, вызывают бронхоспазм, могут вызвать аллергическую реакцию.