На этапах постановки диагноза, обследования перед стартом противовирусной

Ключевые слова

Список сокращений

АлАТ – аланинаминотрансфераза

АРВТ – антиретровирусная терапия

АсАТ – аспартатаминотрансфераза

ВГВ – вирус гепатита В

ВГН – верхняя граница нормы

ВГС – вирус гепатита С

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ГА – гепатит А

ГВ – гепатит В

ГГТП – гаммаглютамилтранспептидаза

ГС – гепатит С

ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома

Д.м.н. – доктор медицинских наук

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

К.м.н. – кандидат медицинских наук

КТ – компьютерная томография

МЗ РФ – Министерство здравоохранения Российской Федерации

МРТ – магнитно-резонансная томография

НГН – нижняя граница нормы

НИОТ – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

ННИОТ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

НСVAb – антитела к вирусу гепатита С

П/к – подкожное введение

ПБП – пункционная биопсия печени

ПВТ – противовирусная терапия

ПТИ – протромбиновый индекс

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование

РНК – рибонуклеиновая кислота

РФ – Российская Федерация

СОЭ – скорость оседания эритроцитов

УЗИ – ультразвуковое исследование

ФГДС – фиброгастродуоденоскопия

ХВГВ – хронический вирусный гепатит В

ХВГС – хронический вирусный гепатит С

ЩФ – щелочная фосфатаза

HBcAb – антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

IgG – иммуноглобулин G

IgМ – иммуноглобулин М

IL28B – интерлейкин 28В

PiMZ – ингибитор протеаз гетерозиготный по аллели Z

Термины и определения

Быстрый вирусологический ответ –отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 4-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения.

Вирусологический прорыв –повторное появление РНК ВГС в крови после достижения вирусологического ответа в любое время в процессе противовирусной терапии.

Качество медицинской помощи –совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.

Клинические рекомендации –документ, основанный на доказанном клиническом опыте, описывающий действия врача по диагностике, лечению, реабилитации и профилактике заболеваний, помогающий ему принимать правильные клинические решения.

Медленный вирусологический ответ –снижение уровня РНК ВГС в крови на 2 log10 (в 100 раз) ниже исходного уровня после 12-й недели терапии, но отрицательный тест на РНК ВГС через 24 недели лечения, что сохраняется до окончания терапии.

Отсутствие ответа на лечение –после 12-й недели терапии уровень РНК ВГС снизился менее, чем на 2 log10 МЕ/мл (менее, чем в 100 раз) от исходного уровня.

Ранний вирусологический ответ –отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 12-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения.

Рецидив заболевания –появление РНК ВГС в крови после окончания успешного курса терапии (достижение неопределяемого уровня РНК ВГС на момент окончания лечения).

Уровень достоверности доказательств – отражает степень уверенности в том, что найденный эффект от применения медицинского вмешательства является истинным.

Уровень убедительности рекомендаций – отражает не только степень уверенности в достоверности эффекта вмешательства, но и степень уверенности в том, что следование рекомендациям принесет больше пользы, чем вреда в конкретной ситуации.

Устойчивый вирусологический ответ –неопределяемый уровень РНК ВГС в крови через 12 или 24 недели после окончания терапии (в зависимости от режима терапии).

Частичный ответ –уровень РНК ВГС снизился более чем на 2 log10 МЕ/мл от исходного уровня после 12-й недели терапии, но РНК ВГС определяется и на 12-й, и на 24-й неделе терапии.

Краткая информация

Определение

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) –хроническое заболевание печени, продолжающаяся более 6 месяцев, в основе которого лежит инфицирование и поражение печени вирусом гепатита С и манифестирующее морфологически некротическими, воспалительными и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести.

Этиология и патогенез

Геном вируса гепатита С (ВГС) был идентифицирован методом клонирования ДНК-копии вируса в 1988г. группой американских исследователей под руководством М. Houghtonа и Choo Q [1]. Это первый случай в истории вирусологии, когда открытие нового вируса было сделано на основании расшифровки последовательности нуклеотидов задолго до его электронно-микроскопической визуализации.

Таксономически ВГС отнесен к семейству Flaviviridae и выделен в отдельный род Hepacivirus.

ВГС является РНК-содержащим вирусом, обладает высокой генетической вариабельностью, соответствующей особенно быстрой замещаемости нуклеотидов. В результате образуется большое число разных генотипов и субтипов, которые отличаются друг от друга иной последовательностью нуклеотидов. Известно семь генотипов ВГС, нумеруемые от 1-го до 7-го, и большое количество подтипов [2, 3, 4]. Генотипы и подтипы (обозначаются строчными буквами), различаются в последовательностях приблизительно на 30% и 20%, соответственно. Вариабельность генома вируса обусловливает изменения в строении антигенных детерминант, которые определяют выработку специфических антител, что препятствует элиминации вируса из организма и созданию эффективной вакцины против ВГС.

Мониторинг за циркулирующими генотипами необходим для углубленной эпидемиологической оценки территории. В Российской Федерации (РФ) распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3, 2. Среди подтипов чаще встречается 1в, чем 1а, что аналогично европейской популяции, а также – За. Генотипы 4 – 6 практически не встречаются в популяции РФ. Для клинической практики достаточно разграничивать 5 субтипов ВГС: 1а, 1в, 2в, 2а, 3а, что имеет большое значение для прогноза эффективности терапии [3, 5, 6, 7].

ВГС обладает сравнительно невысокой устойчивостью к воздействию факторов окружающей среды. Известно, что ВГС устойчив к нагреванию до 50°С, полная инактивация вируса наступает через 30 минут при температуре 60°С и через 2 минуты при температуре 100°С. Вирус чувствителен к ультрафиолетовому облучению и воздействию растворителей липидов [8].

Ведущим патогенетическим механизмом при ХВГС служит нарушение взаимодействия иммунных клеток с содержащими вирус гепатоцитами. При этом отмечается дефицит Т-системы, депрессия макрофагов, ослабление системы интерфероногенеза, отсутствие специфического антителогенеза в отношении антигенов вирусов, что в конечном итоге нарушает адекватное распознавание и элиминацию иммунной системой антигенов вирусов на поверхности гепатоцитов. Излечение не приводит к формированию защитного иммунитета, возможна реинфекция [9, 10, 11, 12, 13, 14, 15].

Важнейшим механизмом персистирования ВГС-инфекции является его мультивариантная, непрерывно продолжающаяся изменчивость, которая позволяет вирусу избегать гуморального и клеточного иммунного ответа. Мутации эпитопов ВГС, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведут к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов. Наиболее выраженная изменчивость с особенно высокой скоростью мутации свойственна ВГС 1 генотипа, что может объяснить рефрактерность к интерферонотерапии [12].

Переходу процесса в хронический способствуют аутоиммунные реакции, ведущие к появлению так называемые печень-почки-микросомальных антител I типа, рассматриваемых как маркеры аутоиммунного гепатита II типа [14].

Еще один механизм персистенции ВГС связан с возможностью его внепеченочной репликации, в частности, в циркулирующих макрофагах – моноцитах. Сохранение ВГС в моноцитах является основной причиной реинфекции после трансплантации печени у больных тяжелыми формами гепатита С [16].

Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии ВГС-инфекции (гетерозиготность по гену гемохроматоза и по фенотипу PiMZ дефицита альфаl-антитрипсина коррелирует со степенью фиброза). Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение ВГС-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др. [17, 18, 19].

Развитие цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) также происходит чаще и быстрее при коинфекции с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [17, 18].

Эпидемиология

Источником инфекции являются лица, инфицированные ВГС, в том числе находящиеся в инкубационном периоде. Основное эпидемиологическое значение имеют невыявленные лица с бессимптомным течением острого или хронического гепатита.

Механизм заражения – парентеральный, пути передачи: искусственные и естественные. Основным фактором передачи возбудителя является кровь или ее компоненты, в меньшей степени – другие биологические жидкости человека (сперма, вагинальный секрет, слезная жидкость, слюна и др.).

Ведущее эпидемиологическое значение при ХВГС имеют искусственные пути передачи возбудителя, которые реализуются при проведении немедицинских и медицинских манипуляций, сопровождающихся повреждением кожи или слизистых оболочек, а также манипуляций, связанных с риском их повреждения. Инфицирование ВГС при немедицинских манипуляциях, сопровождающихся повреждением кожи или слизистых оболочек, происходит при инъекционном введении наркотических средств (наибольший риск), нанесении татуировок, пирсинге, ритуальных обрядах, проведении косметических, маникюрных, педикюрных и других процедур с использованием контаминированных ВГС инструментов. При медицинских манипуляциях инфицирование ВГС возможно при переливании крови или ее компонентов, пересадке органов или тканей и процедуре гемодиализа (высокий риск), через медицинский инструментарий для парентеральных вмешательств, лабораторный инструментарий и другие изделия медицинского назначения, контаминированные ВГС. Инфицирование ВГС возможно в ходе эндоскопических исследований и других диагностических и лечебных процедур, которые могут привести к повреждению кожи или слизистых оболочек [8, 20, 21].

Инфицирование ВГС может осуществляться при контакте слизистой оболочки или раневой поверхности с кровью (ее компонентами) и другими биологическими жидкостями, содержащими ВГС, половым путем, а также при передаче вируса от инфицированной матери новорожденному ребенку. Вероятность передачи инфекции от женщины, инфицированной ВГС к новорожденному ребенку низкая, и зависит от уровня вирусной нагрузки – вероятность инфицирования новорожденного значительно возрастает при высоких концентрациях ВГС в сыворотке крови матери. Передача ВГС от инфицированной матери ребенку возможна во время беременности и родов (риск 1 – 5%). Случаев передачи ВГС от матери ребенку при грудном вскармливании не описано. Половой путь передачи реализуется при гетеро- и гомосексуальных половых контактах. Риск заражения ВГС среди постоянных гетеросексуальных партнеров, один из которых болен ХВГС, низкий (при отсутствии других факторов риска). В случае передачи ВГС половым путем существует социальная закономерность. Гомосексуалисты-мужчины заражаются приблизительно в 95 – 99% случаев, гетеросексуальные пары – менее, чем в 10% [20, 21, 22, 23].

Регистрируемая заболеваемость ХВГС имеет выраженную тенденцию к росту: в 1999 г. – показатель 12,9 на 100 тыс. населения, в 2012 г. – 39,1 на 100 тыс. населения, в 2013г. – 32,3 на 100 тыс. населения, в 2014г – 39,9 на 100 тыс. населения, в 2015г. – 38,0 на 100 тыс. населения. Однако, несмотря на то, за 17 лет наблюдения уровень регистрации увеличился почти в 3 раза, с 2008г. заболеваемость ХВГС находится в пределах 39 – 40 случаев на 100 тыс. населения, что вероятно указывает на то, что достигнут максимум в частоте выявления новых случаев хронической инфекции. В 2015г. наиболее неблагополучными территориями по заболеваемости ХВГС были г. Санкт-Петербург (94,4 на 100 тыс. населения), Сахалинская область (91,0 на 100 тыс. населения) и г. Москва (78,9 на 100 тыс. населения), где показатели превышали среднероссийский уровень более чем в 2 раза. Самая низкая заболеваемость ХВГС в 2015г. зарегистрирована в Чеченской республике (0,97 на 100 тыс. населения) и г. Севастополе (3,86 на 100 тыс. населения) [24, 25].

Кодирование по МКБ-10

B18.2 –Хронический вирусный гепатит С

Классификация

1.5.1 По фазам инфекционного процесса:

• репликативная;
• не репликативная.

1.5.2 По стадиям:

0 – без фиброза;

1 – слабовыраженный фиброз;

2 – умеренный фиброз;

3 – выраженный фиброз;

4 – цирроз печени.

1.5.3 По активности цитолитического синдрома:

• без цитолитической активности;
• низкая цитолитическая активность;
• умеренная цитолитическая активность;
• высокая цитолитическая активность.

1.5.4 По наличию осложнений:

• без осложнений;
• с наличием осложнений.

Диагностика

Скрининговое обследование на ВГС рекомендовано следующим группам населения [8, 20, 21, 22, 23, 26]:

• Беременные женщины (в I и III триместрах беременности);
• Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на инфицирование ВГС и в течение 6 месяцев после переливания компонентов крови);
• Персонал медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно – по показаниям);
• Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечнососудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям);
• Пациенты перед поступлением на плановые хирургические вмешательства, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала терапии);
• Больные с хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно – по показаниям);
• Пациенты наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно – по показаниям);
• Опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно – по показаниям);
• Контактные лица в очагах острого и хронического гепатита С (не реже 1 раза в год; через 6 месяцев после разобщения или выздоровления (смерти) больного ХВГС);
• Лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГС (потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры; лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры; мужчины, практикующие секс с мужчинами; лица с большим количеством случайных половых партнеров);
• Лица, находящиеся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно – по показаниям);
• Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом взятии донорского материала);
• Дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от инфицированных ВГС матерей (в возрасте 2, 6 (при отсутствии РНК ВГС в возрасте 2 месяца) и 12 месяцев);
• Больные с иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты на гемодиализе, пациенты на лечении иммунодепрессантами и др.);
• Больные, имеющие заболевание печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств – 1а)

Жалобы и анамнез

• Рекомендовано обратить внимание на случаи заболевания вирусными гепатитами в семье [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B(уровень достоверности доказательств – 2b)

• Рекомендовано обратить внимание на факт перенесенной ВГС-инфекции у пациента или у ближайших родственников [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B(уровень достоверности доказательств – 2b)

• Рекомендовано обратить внимание на периодическое появление желтухи и/или потемнения мочи, увеличение живота в размерах, появление отеков, периодических спонтанных кровотечений и/или кровоизлияний [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций B(уровень достоверности доказательств – 2b)

Физикальное обследование

Лабораторная диагностика

На этапе постановки диагноза:

• Рекомендовано проведение клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы; общего анализа мочи; биохимического анализа крови: общий билирубин и его фракции, аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глютамилтранспептидаза (ГГТП), холестерин, мочевина, креатинин; выполнить протеинограмму; определить протромбиновый индекс (ПТИ) [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии:Выполняется для определения увеличения активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, что позволяет оценить наличие и активность синдромов цитолиза и холестаза. ,Для выявления снижения синтетической функции печени выполняют протеинограмму и ПТИ.

• Рекомендовано определение антител к антигенам ВГС: ВГС IgG (при положительном результате – определение антител к индивидуальным белкам ВГС: core, NS3, NS4, NS5) [8, 26, 27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств – 1а)

• Рекомендовано проведение молекулярно-биологического и молекулярно-генетического исследований ВГС: РНК ВГС (качественный тест), РНК ВГС (количественный тест – при положительном результате качественного теста и планируемой ПВТ), генотип ВГС (при планируемой ПВТ) [3, 6, 8, 27, 28, 29].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств –1а)

• Рекомендовано определить уровень альфа-фетопротеина пациентам с выраженным фиброзом печени.

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств –1b)

Комментарий:Риск развития ГЦК на стадии цирроза составляет приблизительно 1–5% в год. Вероятность смертельного исхода в течение первого года после постановка диагноза у пациентов с ГЦК составляет 33 % [30, 31, 32, 33].

На этапе обследования перед стартом противовирусной терапии:

• Рекомендовано дополнительно определить антитела к пероксидазе, гладким мышцам, микросомальным антигенам печени и почек, а также антинуклеарные антитела

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий:Проводится при планировании ПВТ с использованием препаратов интерферона для выявления противопоказаний к ее проведению [8, 26, 34, 35].При наличии показана консультация иммунолога.

• Рекомендовано дополнительно определить полиморфизм гена IL28B

Уровень убедительности рекомендаций B(уровень достоверности доказательств – 2а)

Комментарий:Проводится при планировании ПВТ с использованием препаратов интерферона для прогнозирования эффективности противовирусной терапии [36, 37, 38, 39].

• Рекомендовано дополнительно определять показатели функции щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин).

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарий:Проводится при планировании ПВТ с использованием препаратов интерферона для выявления противопоказаний к ее проведению [8, 26, 36]. При наличии отклонений показателей от нормальных значений рекомендована консультация эндокринолога и решение вопроса о необходимости медикаментозной коррекции.

На этапе обследования во время проведения ПВТ:

• После двух недель ПВТ рекомендовано выполнить клинический анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы; биохимический анализ крови: общий билирубин, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, альбумин, ПТИ.

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

• Через четыре недели ПВТ и в дальнейшем каждые четыре недели лечения рекомендовано выполнять клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы; общий анализ мочи; биохимический анализ крови: общий билирубин и его фракции, АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, мочевина, креатинин; выполнить протеинограмму (при наличии цирроза печени); определить ПТИ; при развитии нежелательных явлений – по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендовано определять антинуклеарные антитела, контролировать функцию щитовидной железы (тиреотропный гормон, свободный тироксин) при проведении ПВТ с использованием интерферонов каждые двенадцать недель ПВТ; при развитии нежелательных явлений – по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий:Выполняется при проведении ПВТ с использованием препаратов интерферона для выявления нежелательных явлений.

• Рекомендовано регулярное выполнение молекулярно-биологического исследования ВГС с целью контроля эффективности терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарий:При проведении ПВТ с использованием препаратов интерферона РНК ВГС необходимо исследовать через 4 недели от начала лечения (быстрый вирусологический ответ); через 12 недель от начала лечения (ранний вирусологический ответ), через 24 недели от начала лечения (медленный вирусологический ответ); на момент окончания терапии (непосредственный вирусологический ответ). При проведении ПВТ в безинтерфероном режиме РНК ВГС необходимо исследовать на момент ее окончания.

Иная диагностика

На этапе обследования перед проведением противовирусной терапии:

• Рекомендуются консультации смежных специалистов – эндокринолога, офтальмолога, психиатра, иммунолога при наличии показаний при планировании ПВТ с использованием интерферонов.

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

Лечение

На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы [8, 50, 51]:

• клиническая форма болезни;
• тяжесть заболевания;
• степень выраженности фиброза печени;
• молекулярно-генетическая и молекулярно-биологическая характеристика ВГС;
• возраст больного;
• наличие и характер осложнений;
• доступность и возможность выполнения лечения в соответствии с необходимым видом оказания медицинской помощи.

Информация, касающаяся доз, показаний к применению и способов применения лекарственных средств, содержащаяся в данных рекомендациях, может отличаться от информации, указанной в инструкции по их медицинскому применению. Для получения полной информации о применении того или иного препарата следует внимательно ознакомиться с вложенной в упаковку аннотацией, составленной производителем.

Персональная ответственность за интерпретацию и использование настоящих рекомендаций лежит на лечащем враче.

Консервативное лечение

Патогенетическая терапия

• Всем пациентам не зависимо от тяжести течения заболевания рекомендуется обязательное проведение базисной терапии [8, 26].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств –3).

Комментарии: Базисная терапия включает в себя щадящий режим и диету. Из рациона исключают жареные, копченые, маринованные блюда, тугоплавкие жиры (свинина, баранина). Категорически запрещается алкоголь в любых видах.

• Рекомендуется проведение дезинтоксикационной, метаболической, антихолестатической, антибактериальной, диуретической терапии [8, 74, 75, 76].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств –2а)

Комментарии:Дезинтоксикационная терапия направлена на купирование синдрома интоксикации, ее объем зависит от степени тяжести пациента.

Метаболическая терапия влияет на обмен веществ в печени.

• Рекомендованная схема назначения адеметионина**: первые две недели в/в струйно в дозе 800–1600 мг ежедневно с последующим переходом на таблетированную форму по 2–4 таблетки в день.
• Рекомендованная схема назначения глицирризиновой кислоты+фосфолипидов**: по 2500 мг, предварительно растворив в 10 мл воды для инъекций в/в струйно медленно 2 раза в день в течение 10 дней затем переходят на пероральный прием по 1 – 2 капсулы 3 раза в сутки внутрь во время еды.
• При развитии печеночной энцефалопатии рекомендовано назначение орнитина до 8 ампул в сутки, предварительно растворив в 1000 мл инфузионного раствора; максимальная скорость внутривенного введения – 5 гр./час.
• При продолжительной гипербилирубинемии, симптомах холестаза рекомендовано назначение препаратов урсодезоксихолевой кислоты** по 500 мг/сутки (на ночь) внутрь.
• Пациентам с циррозом печени при развитии бактериальных осложнений рекомендовано назначение антибактериальных препаратов с учетом чувствительности выделенных микроорганизмов.
• При проведении длительной диуретической терапии пациентам с циррозом печени препаратом выбора является калийсберегающий диуретик спиронолактон**, который назначается по 100 – 400мг/сутки (доза подбирается индивидуально). В случае недостаточности эффекта антагонистов альдостерона показано дополнительное введение петлевых диуретиков – фуросемид** в начальной дозе 20 – 40 мг/сутки.

Симптоматическая терапия

• При развитии гриппоподобного синдрома при введении интерферона рекомендовано назначение жаропонижающих средств, которые не влияют на эффективность терапии.

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

• В случае развития гемолитической анемии на фоне приема рибавирина рекомендовано снижение дозы препарата и/или введение препаратов эритропоэтина, назначение которых врачом выполняется на основании индивидуальных особенностей каждого пациента [77, 78, 79, 80, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств –3)

Комментарии:По инструкции доза рибавирина уменьшается до 600 мг в сутки при снижении уровня гемоглобина до 100 г/л. Согласно правилам приказа МЗ РФ «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» возможно уменьшение дозы рибавирина на 200 мг при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л. Прекратить прием рибавирина следует при снижении уровня гемоглобина до 85 г/л и менее.

В качестве альтернативы снижению дозы или отмене рибавирина можно рассматривать назначение эритропоэтина (эпоэтин альфа**, эпоэтин бета**, метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета**). Стандартная доза эритропоэтина составляет 50 – 100 МЕ/кг, он вводится 3 раза в неделю в виде подкожных инъекций. С целью уменьшения выраженности анемии может также применяться введение препарата один раз в неделю в дозе 40 000 МЕ.

• При развитии интерферон-индуцированной лейкопении рекомендовано снижение дозы интерферона и/или назначение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов, назначение которых врачом выполняется на основании индивидуальных особенностей каждого пациента [80, 81, 82, 83].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств –3)

Комментарии:Дозу пэгинтерферона рекомендуется снижать ступенчато: для пэгинтерферона альфа-2а: 180 мкг/неделю – 135 мкг/неделю – 90 мкг/неделю; для пэгинтерферона альфа-2b: 1,5 мг/кг/неделю – 1,0 мг/кг/неделю – 0,5 мг/кг/неделю. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы назначают при уровне нейтрофилов менее 0,500 х 10⁹ клеток/л, чтобы попытаться сохранить высокую дозу интерферона. Доза гранулоцитарных колониестимулирующих факторов должна подбираться индивидуально. Поскольку в большинстве случаев первичные нарушения гемопоэза отсутствуют, для получения эффекта чаще всего достаточно низкой дозы (филграстим** 30 мг (30 млн МЕ) l раз/неделю, молграмостим 350 мкг 1раз/неделю).

• При развитии интерферон-индуцированной тромбоцитопении рекомендовано снижение дозы интерферона.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств –4)

Хирургическое лечение

• При наличии стойких признаков декомпенсации функции печени рекомендуется проведение трансплантации печени [84, 85, 86, 87].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарий:Дообследование проводится в соответствии с протоколом ведения пациентов из листа ожидания в трансплантологическом центре.

• При наличии варикозного расширение вен пищевода рекомендовано рассмотреть возможность выполнения их эндоскопического лигирования. [47, 88, 89, 90].

Уровень убедительности рекомендаций B(уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарий:Лигирование варикозно расширенных вен пищевода выполняется как с целью профилактики кровотечения, так и с целью его купирования.

Реабилитация

Реабилитация

• Рекомендуется включить в план реабилитационных мероприятий на всем протяжении специального лечения оказание социально-психологическую поддержку.

Уровень убедительности рекомендаций С(уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется комплексный характер восстановительных мероприятий с участием различных специалистов и с применением разнообразных методов воздействия.

Уровень убедительности рекомендаций C(уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется соблюдать последовательность и преемственность проводимых мероприятий, обеспечивающих непрерывность на различных этапах реабилитации и диспансеризации

Уровень убедительности рекомендаций C(уровень достоверности доказательств – 4)

• Рекомендуется адекватность реабилитационных и восстановительных мероприятий и воздействий адаптационным и резервным возможностям пациента.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4)

Комментарии: Важны постепенность возрастания дозированных физических и умственных нагрузок, а также дифференцированное применение различных методов воздействия

Диспансерное ведение

• Пациентам с ХВГС рекомендовано обязательное диспансерное наблюдение у врача-инфекциониста в медицинской организации по месту жительства или в территориальном специализированном центре [91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

• Рекомендовано диспансерное наблюдение не реже одного раза в 6 месяцев с проведением комплексного клинико-лабораторного обследования с обязательным исследованием сыворотки (плазмы) крови на наличие РНК ВГС [91].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарий:Лица с наличием ВГС IgG, у которых отсутствует РНК ВГС при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев, считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения.

Профилактика

Профилактика

• Специфическая профилактика вирусного гепатита С в настоящее время не разработана [8].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Рекомендуется проведение вакцинации против вирусов гепатита А и В. Эти вакцины безопасны и эффективны у пациентов с ХВГС.

• Рекомендуется активное выявление источников инфекции (обследование лиц, подверженных повышенному риску инфицирования и/или имеющие особую эпидемиологическую значимость) [8, 26, 91].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендована профилактика искусственного механизма передачи (переливание крови только по жизненным показаниям, обоснованность инвазивных методов обследования, использовании одноразового инструментария, строгое соблюдение режимов обработки медицинского инструментария и оборудования, использование защитных средств медработниками) [8, 26, 91].

Уровень убедительности рекомендаций А(уровень достоверности доказательств – 1)

• Рекомендуется лечение больных острыми и хроническими формами вирусного гепатита С, направленное на полную эрадикацию возбудителя [8, 91, 92, 93].

Уровень убедительности рекомендаций В(уровень достоверности доказательств – 3)

Список литературы

1. Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A. J. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244: P. 359 – 362.
2. Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. Структурно-функциональная организация генопа вируса гепатита С. Вопросы вирусологии. 2006; 51 (2): С. 10-14.
3. Мукомолов С.Л., Калинина О.В., Ликий И.В. и др. Молекулярно-биологическая характеристика возбудителей вирусных гепатитов В и С. Профилактическая и клиническая медицина. 2008; 3: С. 27-30.
4. Rantala M, van de Laar M. Surveillance and epidemiology of hepatitis B and C in Europe – a review. Eur Surveill. 2008;13(21):Р.1 – 8.
5. Мукомолов С.Л., Tallo T., Синайская Е.В. и др. Молекулярная эпидемиология гепатита С в центрах гемодиализа в Санкт-Петербурге. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014; 6: С. 27 – 34.
6. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и соавт. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012; 3:С. 4 – 9.
7. Zein, N.N., Persing, D.H. Hepatitis С genotypes: current trends and future implications. Mayo Clin. Proc. 1996; 71: Р.458 – 462.
8. Жданов К.В., Лобзин Ю. В., Гусев Д.А., Козлов К.В.. Вирусные гепатиты. СПб.: Фолиант, 2011. – 304 с.
9. Сысоев К.А., Морозова Е.Б., Чухловин А.Б. и др. Экспрессия мРНК хемокинов у пациентов в различными генотипами вируса гепатита С. Медицинская иммунология. 2004;6 (3-5): С. 339.
10. Bertoletti A., D"Elios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles of intraphepatic T cells in chronic hepatitis B and hepatitis C virus infections. Gastroenterology.1997; 112 (1): P193 –199.
11. Tsai S.L., Liaw Y.F., Chen M.H. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis C virus infection: implications for hepatitis C virus chronicity. Hepatology. 1997; 25(2): P. 449 – 458.
12. Kanto T., Hayashi N. Immunopathogenesis of C Virus Infection: Multifaceted strategies subverting innate and adaptive immunity. Intern. Med. 2006;45(4): P. 183 – 191.
13. Семенов А.В., Арсентьева Н.А., Елезов Д.С. и др. Особенности популяционного состава CXCRS-положительных лимфоцитов периферической крови больных хроническим гепатитом С. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2013; 6: С. 69-76.
14. Lohr H.F., Elste C., Dienes H.P. et. al. The quantitative humoral immune response to the hepatitis C virus is correlated with disease activity and response to interferon-alfa. J. Hepatol.1996; 25(3):P.292 – 301.
15. Елезов Д.С., Кудрявцев И.В., Арсентьев Н.А. и др. Анализ популяций Т-хелперных клеток памяти, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR3 И CCR6, в периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015;160 (8): С. 204-208.
16. Lohr H.F., Coergen B., Buschenfelde K.H.M. et al. HCV replication in mononuclear cells simulates anti-HCV-secreting B cells and reflects nonresponsiveness to interferon-alfa. J. Med. Virol.1995;46(4): P.314 – 321.
17. Дудина К.Р., Царук К.А., Шутько С.А. и др. Факторы прогрессирующего течения хронического гепатита С. Ж. Лечащий врач. 2013;10: С.36.
18. Maasoumy B., Wedemeyer H. Natural history of acute and chronic hepatitis C. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology. 2012; 26: P. 401 – 412.
19. Сухорук А.А., Герасимова О.А., Эсауленко Е.В. Цирро