Комбинация Навельбина с производными платины при НМРЛ III-IV ст.

Depierre с соавторами (85) в 1994 г. опубликовал результаты рандомизированного исследования по сравнительной оценке эффективности и токсичности комбинации Навельбин + цисплатин (NP) и Навельбина в монорежиме. Показано очевидное преимущество комбинированного режима NP по сравнению с Навельбином (ОЭ 48% и 17% соответственно). При этом отмечена вполне удовлетворительная переносимость комбинации NP, хотя токсичность ее была заметно выше, чем при монохимиотерапии Навельбином: тошнота и рвота наблюдалась у 23% против 5%, нейтропения у 89% против 64%, нейротоксичность 2-3 степени отмечена у 18% и 7% больных, соответственно.

Wozniac с соавторами (86) в 1998 г. в материалах ASCO привел данные по сравнению эффективности комбинации NP и монохимиотерапии цисплатином (Р). Результаты исследования показали достоверное увеличение как непосредственного эффекта, так и улучшение отдаленных результатов. Однолетняя выживаемость в группе NP была 36% против 20% в группе Р (86).

Данные нескольких исследований по II фазе клинического изучения комбинации Навельбин + цисплатин (NP) представлены в таблице 12.

Таблица 12.
II фаза изучения комбинации Навельбин + цисплатин у ранее нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.

Исследование Режим лечения (мг/м2) Кол-во больных Эффективность Медиана выживаемости
ПР ОЭ
Gebbia 1994 (87) Навельбин 25 в 1, 8 дни Цисплатин 80 в 1й день, цикл 21 день 42 нед
Cuevas 1996 (88) Навельбин 25 в 1, 8, 15 дни Цисплатин 75 в 1 и день, цикл 21 день н. д.
Terrasa 1996 (89) Навельбин 25 в 1, 8 дни Цисплатин 100 в 1й день, цикл 21 день 4,9 41,5 8,4 мес
Adam 1995 (90) Навельбин 30 в 1, 8 дни Цисплатин 80 в 1 и день, цикл 28 дней н. д.
Piazza 1994 (91) Навельбин 25 1 раз в неделю Цисплатин 80 1 раз в 3 недели 7 мес


Н. д. - Нет данных

В нашей клинике комбинацию Навельбин + цисплатин в рамках различных научных программ получили 44 больных НМРЛ III-IV ст., ранее не получавшие химиотерапии. Навельбин вводился в дозе 25 мг/м2 в 1, 8, 15, 22-й дни и цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день. Цикл лечения -28 дней. Общий эффект лечения отмечен у 43,2% больных, из них - у 2,3% - полная регрессия опухоли. Кроме того, у 22,7% отмечена стабилизация процесса. Медиана выживаемости составила 46 недель, и однолетняя выживаемость - 38,6%. Основным видом токсичности являлась нейтропения (3-4 степень - 77,2%), анемия (3-4 ст. - у 22,7%), нейротоксичность (1-2 ст. - у 4,5% больных).

Использование Навельбина с карбоплатином вместо цисплатина позволяет снизить негематологическую токсичность (нейро- и нефротоксичность) не уменьшая при этом общую эффективность.

Данные по II фазе изучения комбинации Навельбина и карбоплатина представлены в таблице 13.

Таблица 13.
II фаза клинического изучения комбинации Навельбина и карбоплатина при НМРЛ III-IV ст.

Исследование Режим лечения (мг/м2) Кол-во больных ОЭ (%)
Santomaggio 1994 (92) Навельбин 25 в 1, 8 дни Карбоплатин 350 в 1 й день, цикл 28 дней
Masotti 1995 (93) Навельбин 25 в 1, 8 дни Карбоплатин 350 в 1 и 5 дни, цикл 28 дней

Комбинация Гемзар + цисплатин при НМРЛ III-IV ст.

Sandler с соавторами (94) в 1999 г. опубликовали результаты рандомизированного исследования по сравнению цисплатина (Р) в монорежиме и комбинации Гемзар + цисплатин (GP) у 522 пациентов с III - IV ст. НМРЛ. Эффективность лечения и отдаленные результаты представлены в таблице 14.

Таблица 14
Сравнение эффективности комбинации Гемзар + цисплатин и цисплатина в монорежиме у нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.

Режим лечения (мг/м2) Число больных ОЭ (%) Медиана длительности эффекта (мес) Медиана выживаемости (мес)
Цисплатин 100 в 1 й день, цикл - 28 дней 11,1 3,7 7,6
Цисплатин 100 в 1 и день Гемзар 1000 в 1, 8 дни, цикл - 28 дней 30,4 5,6 9,1

Комбинация GP оказалась почти в 3 раза эффективней, чем монотерапия Р (30,4% и 11,1% соответственно). Медиана длительности эффекта и медиана выживаемости также статистически достоверно были больше в группе, получающей GP.

Сравнение комбинации GP с Гемзаром в монорежиме у больных НМРЛ IV ст. (95) также показало преимущество комбинированной химиотерапии по непосредственному эффекту, однако, без достоверного улучшения отдаленных результатов (Таблица 15).

Таблица 15.
Рандомизированное исследование комбинации Гемзар + цисплатин по сравнению с одним гемцитабином у больных НМРЛ IV ст.

Режим лечения (мг/м2) Количество больных Общий эффект (%) Медиана времени до прогрессирования
Гемзар 1000 в 1, 8, 15 дни, цикл 28 дней 3,5
Гемзар 1000 в 1, 8, 15 дни Цисплатин 80 в 15й день, цикл 28 дней 6,7

Данные нескольких исследований с использованием различных режимов по II фазе клинического изучения комбинации Гемзар + цисплатин (GP) представлены в таблице 16.

Таблица 16.
II фаза изучения комбинации Гемзар + цисплатин у ранее нелеченных больных НМРЛ III-IV ст.

Исследование Режим лечения (мг/м2) Кол-во больных (n) Эффект (%) Медиана выжив. (мес) Токсичность 3-4 ст (%)
ПР ЧР
Abratt 1997 (96) Гемзар 1000 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 15й день, цикл 28 дней Анемия-13 Нейтропения-57 Тромбоцитопения-21 Тошнота/рвота-63 Инфекция-2
Crino 1997 (97) Гемзар 1000 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 2й день, цикл 28 дней 14,2 Анемия-25 Нейтропения-30 Тромбоцитопения-52 Тошнота/рвота-27 Парестезии-6
Einhorn 1997 (98) Гемзар 1000 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 15й день, цикл 28 дней 8,4 н. д.
Shepherd 1997 (99) Гемзар 1500 1, 8, 15 дни Цисплатин 30 1, 8, 15 дни, цикл 28 дней - Анемия-28 Нейтропения-56 Тромбоцитопения-53 Тошнота/рвота-12
Cardenal 1997 (100) Гемзар 1200 1, 8, 15 дни Цисплатин 100 15й день, цикл 28 дней 47,5 10,4 Анемия-21 Нейтропения-56 Тромбоцитопения-16 Анемия - 12 Нейтропения-38
Palmisano 2001 (101) Гемзар 1250 1, 8 дни Цисплатин 80 8й день, цикл 21 день 9,8 Анемия - 12 Нейтропения-38
Marinis 2001 (102) Гемзар 2000 1, 15 дни Цисплатин 80 2й день, цикл 28 дней - Нейтропения-7,1


Н. д. - Нет данных

Как видно из таблицы 16, разовая доза Гемзара варьировала от 1000 до 1500 мг/м2 при еженедельном режиме с продолжительностью цикла 28 дней. Цисплатин в дозе 80-100 мг/м2 вводился 1 раз в месяц. Объективное улучшение было отмечено у 29-54% больных, причем в 2-х исследованиях были зарегистрированы полные регрессии опухоли. Наиболее клинически значимыми токсическими эффектами в этих исследованиях были гематологические анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Однако, как правило, они были обратимыми и показатели успевали восстановиться к очередному введению цисплатина. Наиболее частой причиной пропуска дозы Гемзара были нейтропения и анемия (96, 99). Отмена лечения из-за побочных эффектов, которая приведена в 2-х исследованиях, составила 3,7 и 7,5%. Частота случаев снижения или пропуска дозы Гемзара возрастала с количеством проведенных циклов лечения и на 6-м цикле достигала почти 50%.

Было выполнено шесть исследований по II фазе, посвященных определению влияния режима введения Гемзара и цисплатина на эффективность комбинированной химиотерапии у больных с распространенным НМРЛ. Во всех исследованиях Гемзар вводили в дозе 1000-1500 мг/м2 в 1, 8, 15 дни каждые 4 недели. Цисплатин применяли однократно в дозе 100 мг/м2 в 1, 2 или 15 дни, либо еженедельно в дозе 30 мг/м2 в 1, 8, 15 дни. Характеристика больных, эффективность и отдаленные результаты представлены в таблице 17.

Таблица 17.
Влияние режима введения Гемзара и цисплатина на эффективность и выживаемость при проведении комбинированной химиотерапии у больных с распространенным НМРЛ (103).

Цисплатин, день введения 1, 8, 15 1, 8, 15
Кол-во больных
PS 90-100% 43% 67% 66% 90% 87% 44%
Стадия III/IV (%) 17/83 46/54 62/38 68/32 15/85 15/85
ОЭ (%)
Медиана выжив. (мес) 9,9 15,4 10,2 9,1 8,4
1-летняя выжив (%)

Полученные данные были проанализированы с учетом влияния прогностических факторов. В результате было показано, что введение цисплатина во 2-й или 15-й дни цикла сочетается с наибольшей эффективностью и лучшей выживаемостью.

В последующем в рамках III фазы клинических испытаний, были проведены рандомизированные исследования по сравнительной оценке режима GP со стандартным режимом лечения ЕР (104) (Таблица 18).

Таблица 18.
Сравнение эффективности комбинации Гемзар + цисплатин с комбинацией ЕР при НМРЛ III-IV ст.

Исследование Режим лечения Число больных ОЭ (%) Медиана выжив. (мес.)
Cardenal 1999 (104) Гемзар 1250 мг/м2 в 1, 8 дни Цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день, цикл 21 день 40,6 8,7
Вепезид 100 мг/м2 в 1, 2, 3 дни Цисплатин 100 мг/м2 в 1-й день, цикл 21 день 21,9 7,2

Комбинация GP превосходила по эффективности комбинацию ЕР (40,6% и 21,9% соответственно, р=0,02). Большая эффективность сочеталась с достоверным увеличением времени до прогрессирования заболевания (6,9 мес. и 4,3 мес. соответственно, р=0,01). Причем, ухудшения качества жизни не наблюдалось. Статистически достоверной разницы в выживаемости в 2-х группах отмечено не было (8,7 мес. и 7,2 мес. соответственно, р=0,18).

Наш опыт применения комбинации Гемзар + цисплатин базируется на лечении 20 больных НМРЛ IIIB-IV ст., ранее не получавших химиотерапии. Гемзар назначался в дозе 1250 мг/м2 в 1, 8-й дни и цисплатин - в дозе 75 мг/м2 в 1-й день. Общая эффективность лечения составила 33,3%, при этом полных регрессий опухоли отмечено не было. Контроль роста опухоли составил 86,6%. Нейтропения (3-4 степени) отмечена у 20% больных, анемия - у 13,4% и Тромбоцитопения - у 13,4% больных.

Наши рекомендации